近期，NASH治療領域再起波瀾，原本在該領域一向低調的索馬魯肽連續(xù)獲得利好。先是諾和諾德在上月宣布索馬魯肽已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定，用于治療NASH。昨日，吉利德與諾和諾德宣布針對NASH的三聯(lián)療法概念驗證性試驗達到主要終點。索馬魯肽與吉利德的cilofexor和firsocostat聯(lián)用，在NASH以及輕度至中度纖維化的患者中，所有方案均耐受良好。借此，我們梳理一下NASH領域的在研藥物格局。

全球范圍普通成年人非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的患病率為15%-30%，其中15%-25%進展為NASH，10年后肝硬化的發(fā)病率達15%-20%，而脂肪性肝硬化患者發(fā)生原發(fā)性肝細胞癌、肝衰竭以及移植肝復發(fā)的概率為30%-40%。

非酒精性肝病類演化圖譜

美國NAFLD與NASH患者總數(shù)達8000萬人，其中約1500萬人為NASH患者。中國NAFLD發(fā)病率為20%，大概有2-3億NAFLD患者，全國預計有3000多萬NASH患者。肥胖、Ⅱ型糖尿病、高血脂高血壓是NAFLD的三大危險因素，肥胖人群中NAFLD的發(fā)病率高達70%，隨著肥胖和三高人群的增加，NAFLD患病率呈上升趨勢。

NAFLD的主要特征是脂肪在肝臟中過度堆積，在堆積的脂肪和其他因素的影響下，肝臟承受較大代謝和氧化壓力，引起持續(xù)的慢性炎癥反應，炎癥反應標志著NAFLD進入NASH階段。NASH屬于NAFLD的一個子集或者惡性進展階段，主要特征是慢性炎癥和伴隨而來的肝細胞凋亡。如果在此階段得不到控制，受損傷的肝細胞死亡后，肝臟會啟動自身的損傷修復機制，以補充死亡的肝細胞，纖維化則是伴隨肝臟損傷修復過程的生理反應。由于慢性炎癥和過度負荷導致的肝臟代謝毒性會持續(xù)造成肝細胞死亡，肝纖維化過程就一直存在且累積，而累積的肝纖維化最終引起肝硬化。目前對于NASH的發(fā)病機制仍不十分明確，遺傳易感性與多元代謝相互作用被認為是主要發(fā)病因素。潛在用于治療NASH的在研藥物針對的靶點眾多，一個原因是致病機理不明確，另一個原因是很多靶點從其他適應癥擴展而來。根據(jù)NASH病因的復雜程度和在研藥物的臨床結果，未來聯(lián)合用藥將是重要趨勢。

NASH藥物作用靶點

針對NASH開發(fā)的藥物主要從代謝、炎癥、纖維化三個方向出發(fā)，其中代謝類靶點又可分為膽酸相關靶點、脂代謝相關靶點和糖代謝相關靶點。脂代謝相關靶點包括PPARα/δ激動劑、TRβ受體激動劑、ACC抑制劑、ANGPTL3抑制劑、FGF-21類似物等；葡萄糖代謝相關靶點包括PPARα/δ激動劑、GLP-1、果糖酶抑制劑、SGLT-2抑制劑、mTOR增敏劑等；膽酸類相關靶點包括FXR抑制劑、FGF-19類似物。炎癥靶點包括氧化壓力、炎癥和免疫系統(tǒng)等方面靶點，包括ASK-1、TLR-4、CCR2/5、Caspase抑制劑、AOC3抑制劑、NKT細胞抑制劑等。抗纖維化靶點包括CCR2/5、ASK1、Caspase、5-LO等。

NASH常見靶點及代表性在研藥物