【原】老牌「旗艦」首推NASH新療法，基于多靶點調(diào)節(jié)代謝過程，或可實現(xiàn)「1+1>2」的效果？

生輝 2022-03-21

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非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是目前最常見慢性肝臟疾病，屬于代謝紊亂在肝臟中的一種體現(xiàn)，表現(xiàn)為肝臟中脂肪的異常堆積，與肥胖、糖尿病前期、糖尿病密切相關(guān)。有研究數(shù)據(jù)顯示，NAFLD 影響著全球約 25% 的人口，且發(fā)病率呈快速增長趨勢。

NASH（非酒精性脂肪性肝炎）為 NAFLD 的其中一種形式，除肝臟內(nèi)的脂肪異常堆積外，NASH 患者的肝臟還將出現(xiàn)炎癥和損傷，進而導(dǎo)致肝臟形成纖維化 / 瘢痕、肝硬化、肝癌等危及生命的情況，被認為是最嚴重的脂肪肝類型。需要強調(diào)的是，預(yù)計有 1/3 的 NAFLD 會進展為 NASH，而 NASH 前期癥狀并不明顯，導(dǎo)致患者發(fā)現(xiàn)患有 NASH 時多已進入晚期。針對 NASH 晚期的治療，目前尚無藥物獲批上市，肝移植可能是患者的唯一選擇。因此，NASH 也成為臨床中進行肝移植的最常見原因之一。

并且，在肥胖和 2 型糖尿病流行發(fā)展的大趨勢下，未來 NASH 的發(fā)病率仍將持續(xù)升高。據(jù)全球肝臟研究所（Global Liver Institute）數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計到 2030 年，全球?qū)⒂?3.57 億人的生活受到 NASH 的影響。

其實，自 19 世紀開始 NASH 已作為一種來源不明的模糊疾病被少數(shù)病理學家關(guān)注，發(fā)展至今，臨床上對于該疾病的研究已有 200 多年的歷史。但直到 1980 年，NASH 才開始作為一個醫(yī)學詞匯出現(xiàn)。也就是說，在那之前 NASH 是被大多數(shù)臨床醫(yī)生所忽略的。在近 40 年中，NASH 愈加引起科學界以及產(chǎn)業(yè)界的關(guān)注和重視。

2022 年 2 月，一家開發(fā)內(nèi)源性代謝調(diào)節(jié)劑（Endogenous Metabolic Modulators，EMM）以治療復(fù)雜疾病的臨床階段生物技術(shù)公司 Axcella Therapeutics（NASDAQ: AXLA，以下簡稱 “Axcella”）宣布，FDA 已授予其新型多靶向口服 EMM 候選藥物 LIVRQNac（亦稱為 AXA1125）快速通道認定（Fast Track Designation, FTD），用于治療伴有纖維化的 NASH。這意味著，LIVRQNac 將有望成為 NASH 患者治療的新選擇。

多靶點調(diào)節(jié)代謝，或可實現(xiàn) “1+1>2” 的效果

EMM 涵蓋廣泛的分子家族，包括氨基酸以及相關(guān)的代謝物和前體，具有不同的生物功能，通常作為人體全身代謝途徑的主要調(diào)節(jié)劑，幾十年來一直被用來探索治療復(fù)雜因素導(dǎo)致疾病的潛在治療方法。Axcella 認為，利用 EMM 多目標的干預(yù)措施可能對治療 NASH 等具有異質(zhì)性、由多因素發(fā)病機制引發(fā)的復(fù)雜代謝疾病更為有效。

對于由代謝紊亂引起的 NASH，對代謝過程進行調(diào)節(jié)是最為直接的治療思路，也是目前研究人員開發(fā) NASH 治療藥物的主要途徑。

據(jù) Axcella 介紹，其開發(fā)的 LIVRQNac 由亮氨酸（Leu）、異亮氨酸（L-isoleucine）、纈氨酸（Valine）、精氨酸（Arginine）、谷氨酰胺（Glutamine ）5 種氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸可統(tǒng)稱為 “支鏈氨基酸”）以及一種氨基酸衍生物 N - 乙酰 - L - 半胱氨酸 (Nac) 組成，且通過實驗發(fā)現(xiàn)，LIVRQNac 可影響 NASH 的代謝失調(diào)、炎癥、纖維化這三個病理生物學相關(guān)途徑并發(fā)揮互補的作用。

圖｜LIVRQNac 工作機制（來源：Axcella）

具體而言，NASH 患者的代謝紊亂、肝臟炎癥以及纖維化問題表現(xiàn)分別為：無法正常代謝脂肪酸和碳水化合物導(dǎo)致肝臟內(nèi)出現(xiàn)有毒脂質(zhì)以及胰島素抵抗增加；肝臟炎癥導(dǎo)致肝臟細胞壓力、損傷以及死亡；肝臟中星狀細胞激活導(dǎo)致膠原蛋白積累，致使組織的增厚和瘢痕，即稱為纖維化。

胰島素抵抗：

指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用效率的下降，機體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。普遍存在多種代謝相關(guān)疾病中，主要表現(xiàn)為機體胰島素敏感性下降。

總體上，面對上述問題， LIVRQNac 針對 AMPK、PPARα 等靶點，分別采用不同的氨基酸組合進行調(diào)節(jié)。

其中，胰島素抵抗為 NASH 疾病發(fā)展過程中的重要危險因素。在改善新陳代謝的過程中，LIVRQNac 中的支鏈氨基酸可以促進肝臟對葡萄糖的攝取，增加胰島素的敏感性、激活 PPARα 和 AMPK 促進脂肪酸氧化和脂肪分解；精氨酸可以起到防止肝細胞損傷的作用；

在炎癥調(diào)節(jié)方面，LIVRQNac 中的谷氨酰胺和精氨酸可在提高腸道黏膜和腸道上皮細胞緊密連接完整性方面發(fā)揮作用，減少細胞內(nèi)毒素的轉(zhuǎn)移；Nac 可促進合成幫助維持正常免疫功能的 GSH ，減少炎癥發(fā)展途徑；同樣的，促進 GSH 的合成也可以在改善纖維化方面發(fā)揮作用，減少 ROS、轉(zhuǎn)生長因子等促進肝臟纖維化。

Axcella 開展的臨床前研究顯示，在與健康成人血漿濃度相匹配的 MEM 培養(yǎng)基和 DMEM 培養(yǎng)基中，使用 LIVRQNac 可對 NASH 細胞模型新陳代謝、炎癥、纖維化的關(guān)鍵標志物有所改善：實驗過程中，LIVRQNac 全程同時影響著 NASH 的三個核心病理生物學變化。

此外，他們強調(diào)道，“據(jù)觀察，LIVRQNac 組成成分中的單個氨基酸也可以對 NASH 疾病模型中對應(yīng)的特定表型產(chǎn)生影響，但組合而成的 LIVRQNac 對代謝、炎癥、纖維化的整體影響效果更好，這突出了特異性、有效的多靶點氨基酸組合物治療 NASH 的潛力。”

Flagship 孵化，從氨基酸到 EMM 組合療法

Axcella 創(chuàng)立于 2009 年，由著名生物醫(yī)療風投機構(gòu) Flagship Pioneering 孵化而來。此前，該公司名為 Pronutria Biosciences，專注于通過氨基酸療法調(diào)節(jié)人體細胞穩(wěn)態(tài)，2016 年更名為 Axcella，轉(zhuǎn)而致力于結(jié)合生物學、藥理學的深入理解和機器學習技術(shù)，開發(fā)多靶點 EMM 組合物從根本上影響和調(diào)節(jié)機體新陳代謝過程，解決一系列復(fù)雜的代謝相關(guān)疾病。

目前，Axcella 集合了在行業(yè)內(nèi)摸爬滾打多年的領(lǐng)導(dǎo)團隊。其中，擁有 30 多年商業(yè)化經(jīng)驗的諾華美國腫瘤學部門前執(zhí)行副總裁 Bill Hinshaw 于 2018 年 5 月開始擔任 Axcella 總裁兼首席執(zhí)行官，Bill Hinshaw 在諾華工作時間長達 15 年，曾領(lǐng)導(dǎo) 多個項目的推進，包括 10 余個產(chǎn)品的上市、GSK 腫瘤學產(chǎn)品整合等。在剛剛過去的 2021 年，Axcella 團隊迎來 20 余年研發(fā)、臨床經(jīng)驗的行業(yè)老兵 Alison Schecter 博士的加入，擔任研發(fā)總監(jiān)一職，加入該公司前，Alison Schecter 博士曾任 Selecta Biosciences 首席醫(yī)療官、Sanofi-Genzyme 罕見病全球項目負責人。

圖｜公司領(lǐng)導(dǎo)團隊成員（來源：Axcella）

Axcella 官網(wǎng)介紹，為發(fā)現(xiàn)更多疾病調(diào)控靶點和氨基酸藥物組合，公司結(jié)合團隊對新陳代謝知識的積累、專有的臨床前試驗?zāi)Ｐ?、機器學習能力以及高級分析和擴展的數(shù)據(jù)支撐，開發(fā)了 3D（Data、Design、Develop）設(shè)計平臺。

基于這一平臺，Axcella 發(fā)現(xiàn)了 EMM 組合約 75 種潛在的應(yīng)用，包括 NASH、肝性腦病、長期的 COVID 等，目前的主要候選產(chǎn)品包括 AXA1665 和 AXA 1125。

圖｜在研管線（來源：Axcella）

據(jù)其官網(wǎng)介紹，Axcella 于 2021 年上半年啟動了使用 LIVRQNac 治療 NASH 的 2b 期臨床試驗 EMMPACT?，該試驗將主要評估 LIVRQNac 與安慰劑相比的安全性和耐受性，并確定該組合物是否能夠減少 NASH 患者的肝損傷情況。這一試驗計劃在全球 70 余個中心進行臨床研究，將約 270 名 NASH 患者平均分為 3 組，分別對 3 組患者進行 45.2g、67.8g 的 LIVRQNac 或者安慰劑治療。

該公司提到，其 3D 平臺的支持下，Axcella 主要候選產(chǎn)品從概念確定到目前所處的臨床 II 期研究用了 4 年時間，相比傳統(tǒng)的藥物開發(fā)時間縮短一半。

“未來 10-15 年將有 10 余種 NASH 藥物獲批”

前文提到，對于 NASH 這一發(fā)病率高、臨床痛點明顯、機制復(fù)雜、影響因素多樣的疾病，目前尚無特異性治療藥物獲批上市。因此，NASH 治療藥物的開發(fā)成為各大藥廠的必爭之地，而 NASH 的新藥研發(fā)失敗現(xiàn)象似如 “家常便飯”。

目前，針對 NASH 治療的潛在靶點較多，包括調(diào)節(jié)脂質(zhì) / 葡萄糖代謝、炎癥、纖維化過程中具有關(guān)鍵作用的法尼酯 X 受體（Farnesoid X receptor, FXR）激動劑，具有調(diào)節(jié)代謝、炎癥、纖維化功能的核激活受體 PPARs（peroxisome proliferators-activated receptors），具有減少肝臟脂肪變性、改善胰島素敏感性和血脂異常的乙酰輔酶 A 羥化酶（ACC）抑制劑等。

目前國際上輝瑞、諾華、禮來、BMS、諾和諾德、吉利德、Intercept Pharmaceuticals，國內(nèi)歌禮制藥（1672.HK）、上海拓臻生物科技有限公司、眾生藥業(yè)（SHE: 002317）、深圳君圣泰生物技術(shù)有限公司、微芯生物（SHA: 688321）、派格生物醫(yī)藥（蘇州）有限公司都在積極探索 NASH 的治療藥物。其中，Intercept 的 FXR 藥物 Ocaliva 已被 FDA 批準用于治療另一種肝臟疾病 —— 原發(fā)性膽汁性膽管炎，其 NASH 適應(yīng)癥已完成臨床 III 期試驗，曾被認為有望成為 NASH 領(lǐng)域首個獲批藥物，2020 年，F(xiàn)DA 拒絕了 Ocaliva 用于治療 NASH 的上市申請。

其實，對于 NASH 治療藥物的開發(fā)和臨床試驗屢受挫折的情況，疾病發(fā)病機制復(fù)雜是一方面，疾病早期不易察覺且進展慢亦為臨床研究帶來諸多困難。

歐洲領(lǐng)先的生命科學風險投資公司 Forbion 普通合伙人 Marco Boorsma 表示，NASH 治療藥物的開發(fā)需要的只是更多時間，現(xiàn)在所看到的試驗失敗可以視為早期開發(fā)中學習和探索的過程，未來將通過改進發(fā)現(xiàn)有效的治療藥物。

“我認為，在未來 10-15 年，市場上可能會有 10 種或者 15 種不同作用機制的 NASH 藥物出現(xiàn)?！?/span>

參考資料：