建議12:對脂肪性肝病患者,應(yīng)進(jìn)行肥胖和過量飲酒危害健康方面的宣傳教育,以糾正不良生活方式;超重/肥胖者需減輕體質(zhì)量特別是減少腰圍并防止體質(zhì)量反彈,過量飲酒者需戒酒或顯著減少飲酒量并防治戒斷綜合征。多飲茶水和咖啡可能有助于代謝紊亂及脂肪性肝病的防治。
建議13:合并超重和/或肥胖的脂肪性肝病患者應(yīng)控制膳食熱卡總量,建議每日減少2 090~4 180 kJ(500~1 000 kcal)能量飲食,采用低能量的平衡飲食,也可采用限能量代餐或間隙性斷食療法,旨在半年內(nèi)體質(zhì)量下降 5%~10%。建議 NAFLD患者膳食定量,宜低糖低脂的平衡膳食,不用或減少含糖飲料,減少飽和脂肪(動物脂肪和棕櫚油等)和反式脂肪(油炸食品)的攝入,增加膳食纖維(豆類、全谷物類、蔬菜和水果等)含量。極低能量飲食治療肥胖癥需在臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下進(jìn)行。合并營養(yǎng)不良的脂肪性肝病患者,需在臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下保證能量和氮質(zhì)正平衡,并補(bǔ)充維生素和微量元素[9-10]。NAFLD/NASH患者應(yīng)戒酒或避免過量飲酒。
建議14:采用中等量有氧運(yùn)動(如騎自行車、快速步行、游泳、跳舞等),每周4次以上,累計(jì)時(shí)間150~250 min,運(yùn)動后靶心率>170 -年齡。每周最好進(jìn)行 2~3次輕或中度阻力性肌肉運(yùn)動(舉啞鈴、俯臥撐、彈力帶等),以獲得更大程度的代謝改善。應(yīng)強(qiáng)調(diào)飲食和運(yùn)動治療相結(jié)合。FPG > 14 mmol/L、血糖波動較大、有糖尿病急性代謝并發(fā)癥以及心腎等器官嚴(yán)重并發(fā)癥者不宜劇烈運(yùn)動[11]。
建議15:已經(jīng)達(dá)到短期體質(zhì)量減輕目標(biāo)的肥胖相關(guān)脂肪性肝病患者,應(yīng)該實(shí)施長期(≥1年)體質(zhì)量逐漸下降和維持計(jì)劃。建議患者每月隨訪1次,鼓勵(lì)持續(xù)監(jiān)測體質(zhì)量(每周或更頻繁),持續(xù)減少膳食熱量,參加高水平的體力活動(200~300 min/周)。如果改變生活方式6~12個(gè)月體質(zhì)量未能降低 5%以上,建議謹(jǐn)慎選用奧利司他、二甲雙胍等藥物輔助減肥和防治糖尿病。
建議16:合并空腹血糖受損/糖耐量異常/T2DM的脂肪性肝病患者,建議使用二甲雙胍和吡格列酮等胰島素增敏劑防治糖尿病,血糖控制未達(dá)標(biāo)者建議內(nèi)分泌科會診或轉(zhuǎn)診,腎功能不全、肝功能不全、合并嚴(yán)重感染以及需使用碘化造影劑和過量飲酒時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎使用或暫停二甲雙胍治療;有心力衰竭、血清ALT > 2.5×ULN 或出現(xiàn)黃疸,以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者,應(yīng)禁用吡格列酮[12]。暫不推薦胰島素增敏劑用于無糖代謝異常NASH患者肝損傷和肝纖維化的治療。胰升糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑可以改善NAFLD 患者肝臟脂肪含量及炎癥,適合用于肥胖伴T2DM的NAFLD患者[13]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑治療NAFLD/NASH尚處于臨床試驗(yàn)階段。
建議17:NAFLD患者為心腦血管疾?。–VD)患病高風(fēng)險(xiǎn)及病死人群,因此所有NAFLD患者都應(yīng)積極防治CVD的危險(xiǎn)因素。改變生活方式3~6個(gè)月以上,血清低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)仍> 4.14 mmol/L時(shí),建議使用他汀類藥物使LDL-C至少降低30%~50%,以減少CVD的發(fā)生[14]。沒有證據(jù)顯示NAFLD/NASH患者使用他汀類藥物易發(fā)生嚴(yán)重的藥物性肝損傷。他汀類藥物使用過程中經(jīng)常出現(xiàn)的無癥狀性、孤立性血清ALT升高,即使不減量或停藥,肝酶亦可恢復(fù)正常[15]。治療過程中血清ALT≥5×ULN或出現(xiàn)膽紅素升高或凝血酶原時(shí)間(PT)延長應(yīng)及時(shí)停藥,密切觀察并給予保肝藥物治療。盡管他汀類藥物可以用于NASH肝硬化患者,但應(yīng)避免用于Child-Pugh分級C級的患者。治療期間出現(xiàn)肌肉不適或無力以及排褐色尿時(shí),應(yīng)及時(shí)檢測肌酸激酶(CK)。血清CK ≥5×ULN或疑似橫紋肌溶解癥時(shí),應(yīng)立即停用他汀類藥物。Omega-3脂肪酸和貝特類藥物主要用于高TG血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥的治療,血清TG > 5.6 mmol/L時(shí)推薦用貝特類藥物降脂治療。至今尚無證據(jù)顯示調(diào)脂藥物對NAFLD和NASH患者的肝損傷有治療作用。
建議18:評估其他心血管危險(xiǎn)因素、亞臨床靶器官損害以及臨床疾病的初診高血壓病患者,低危、中?;颊咴谏罘绞礁深A(yù)數(shù)周后血壓仍≥140/90 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)時(shí)考慮降血壓藥物治療,而高危、極高?;颊邉t立即使用降血壓藥物治療。根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素、亞臨床靶器官損害以及合并臨床疾病合理選用鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、利尿劑、β受體阻滯劑,或上述藥物組成的固定配比復(fù)方制劑。ARB可以安全用于NAFLD和NASH患者高血壓病的治療。合并脂肪性肝硬化的高血壓患者,建議應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑兼顧降低動脈血壓和門靜脈壓力。普通的高血壓病患者,應(yīng)將血壓降至140/90 mmHg以下;65~79歲的老年人初步降壓目標(biāo)是< 150/90 mmHg,如能耐受則可進(jìn)一步降至140/90 mmHg以下;≥80歲的老年人應(yīng)降至150/90 mmHg以下;伴有腎臟疾病(有蛋白尿者)、糖尿病患者,可以將血壓降至130/80 mmHg以下。推薦< 140/90 mmHg作為合并冠心病的高血壓病患者的降壓目標(biāo),如能耐受,可降至< 130/80 mmHg;腦卒中后的高血壓病患者血壓目標(biāo)為< 140/90 mmHg[16]。
建議19:改變生活方式和應(yīng)用針對代謝、心血管危險(xiǎn)因素的藥物通常難以使脂肪性肝炎和肝纖維化逆轉(zhuǎn)。NASH特別是合并顯著肝纖維化的患者需要應(yīng)用保肝抗炎藥物保護(hù)肝細(xì)胞、抗氧化、抗炎和抗肝纖維化。至今尚無有效藥物可推薦用于NASH患者預(yù)防肝硬化和肝細(xì)胞癌。
建議20:來自美國的臨床試驗(yàn)顯示,維生素E(α-生育酚) 800 IU/d(534 mg/d)口服2年可以降低NASH患者肝酶水平,改善部分非糖尿病NASH患者肝脂肪變、炎癥、氣球樣變程度,被歐美國家和日本指南推薦用于治療不伴糖尿病的NASH患者[17]。由于維生素E800 IU/d劑量超過我國藥典規(guī)定,一項(xiàng)450 IU/d(300 mg/d)維生素E治療NASH的隨機(jī)雙盲安慰劑對照多中心臨床試驗(yàn)正在我國進(jìn)行(ClinicalTrials.gov ID:NCT02962297)[18]。另有一項(xiàng)小檗堿(黃連素)治療NASH的隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(ClinicalTrials.gov ID: NCT03198572)。但在臨床處方維生素E和小檗堿前需要與患者充分的溝通。
建議21:保肝抗炎藥物作為輔助治療主要用于以下情況:(1)經(jīng)肝活組織檢查確診的NASH患者;(2)臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和/或進(jìn)展性肝纖維化的NAFLD患者,例如血清轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)增高、肝臟彈性值明顯增加,尤其合并MetS和T2DM時(shí);(3)擬用其他藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者,或基礎(chǔ)治療過程中出現(xiàn)肝酶增高者;(4)合并藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病。建議根據(jù)疾病活動度和病期以及藥物效能和價(jià)格,合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓)、雙環(huán)醇、甘草酸制劑等中西藥物,療程12個(gè)月以上,不建議多種抗炎保肝藥物的聯(lián)合應(yīng)用。
建議22:目前尚無足夠證據(jù)推薦代謝手術(shù)治療NASH。對于嚴(yán)重肥胖患者及肝移植術(shù)后NASH復(fù)發(fā)的患者可以考慮代謝手術(shù)。代謝手術(shù)也可考慮用于嚴(yán)重的肥胖或減肥治療失敗的受體及合并肝纖維化的NASH供體[19]。