前言之前寫了蠻多NASH領(lǐng)域的隨筆，一直想找機(jī)會把這個疾病領(lǐng)域稍微系統(tǒng)的梳理一下。正好NASH領(lǐng)域最近新聞不多，歐肝會EASL也得等到六月份，就借機(jī)會把這個坑填一下。系統(tǒng)梳理準(zhǔn)備寫這么幾篇文章：寫完這些（估計要到6月中），還準(zhǔn)備開始每周寫一個NASH weekly update我先把flag立起來，借大家的力，逼自己別偷懶。 梳理這個疾病領(lǐng)域這么大的工程，信息來源和呈現(xiàn)方式都非常重要。 信息來源： - 最好的方法是看相對官方的材料，比如臨床指南，臨床共識，NIDDK網(wǎng)站，Mayo clinical， NIH網(wǎng)站等等
- 如果要看偏疾病研究和藥物研發(fā)的，就要看文獻(xiàn)綜述和引用頻次高的核心文獻(xiàn)
- 大家一般都喜歡看市場報告，這是個退而求其次的能快速學(xué)習(xí)的方法。每個報告的作者站的位置不同，寫的出發(fā)點(diǎn)會非常不一樣。比如第三方機(jī)構(gòu)寫的報告里流行病學(xué)數(shù)據(jù)和市場規(guī)模都會高估（比如data monitor）而且信息都有一些滯后（每半年一年更新一次）；再比如投行的報告里只會重點(diǎn)寫跟這個投行有業(yè)務(wù)往來的公司的產(chǎn)品信息，考慮到大部分的cover biotech的投行都不太跟big pharma做投行業(yè)務(wù)（比如Cowen, Jefferies, Leerink), 他們的報告里也不怎么寫big pharma的在研產(chǎn)品。
- 還有一個也能快速學(xué)習(xí)的方法，就是看這個領(lǐng)域里企業(yè)的公司介紹片子（如果是上市公司可以去翻證SEC filing, 尤其是S1），里面一般都有蠻好的對行業(yè)和產(chǎn)品競爭landscape的概覽。雖然說的角度一定有些偏（都把自己往好了說），但是多看幾家之后也會有個蠻客觀的認(rèn)識。
呈現(xiàn)方式： 目前這個微信號后面只有我一個人，我個人的專業(yè)度也寫不了太正式的行業(yè)研究，另外我個人的時間分配也不允許投入太多時間。 所以準(zhǔn)備寫成問答的方式，每篇文章問3-5個開放式問題，然后我就跟著自己的感覺繼續(xù)按著隨筆的方式寫bullet points， 寫的大都是感性認(rèn)知，也就不適合作為主要材料來了解這個細(xì)分領(lǐng)域。 這樣寫出來的文章，可能需要對這個細(xì)分領(lǐng)域有一些了解才看的有滋味。所以建議有機(jī)會先看上面的說的信息來源的內(nèi)容。 為了多省點(diǎn)時間精力寫有意思的內(nèi)容，微信的文章也就不給引用出處和超鏈接了。
最后給大家打些個預(yù)防針 這些文章都是我的感性認(rèn)知，在很多方面肯定有偏頗。 我的背景也給大家交代一下，希望有助于大家take things with a grain of salt。 我是做BD的，有個半吊子科學(xué)背景（PHD in med chem)，半道出家自學(xué)了些跟錢打交道的技能（ CFA charter holder），還零零碎碎搞了些別的有的沒的（ MBA Pharmacist，PMP），平常也經(jīng)常耳濡目染一些國內(nèi)藥品銷售的事兒。 所以我說不了太深的疾病通路和藥物機(jī)理，也說不了太深的臨床研究和臨床使用，也說不了太深藥物市場準(zhǔn)入銷售和未來商業(yè)前景。DazoTheBDguy不是任何領(lǐng)域的專家，是個什么都知道一點(diǎn)的generalist。 我現(xiàn)在人在美國，每天大部分時間泡在美國的新聞里。 之前每個月回國跑一圈，國內(nèi)之前知道的還算多，最近一年多鬧疫情沒回去可能會有些脫節(jié)。 今年夏天搬家回上海，到時候看行業(yè)的視角可能有變化。 這些文章會是在2021年5-6月寫的。NASH整個領(lǐng)域是不停的往前走的，每個月都有不一樣的改變，每個在研產(chǎn)品的新數(shù)據(jù)出來，每個行業(yè)會議的專家討論，每個FDA的指導(dǎo)意見都會引導(dǎo)這這個領(lǐng)域往不同的方向前進(jìn)。 寫這個微信號的初衷是想給自己找個輸出的窗口，借機(jī)會讓自己能梳理思路。 目前的重心放在寫NASH這個細(xì)分領(lǐng)域，一是因?yàn)閷@個領(lǐng)域有信心（巨大未滿足臨床需求，和糖尿病高血脂類似的病人基數(shù)，2-3年后才會有正式獲批藥物，國內(nèi)目前藥物研發(fā)進(jìn)展大幅落后歐美），二是未來想在這個領(lǐng)域做一些事兒，給自己貼個標(biāo)簽攢點(diǎn)人氣（讓大家見笑了） NASH是什么？ NASH和肝病 NASH和代謝疾病 NASH是個正經(jīng)疾病嗎？ NASH市場
通俗的講就是有炎癥的重度脂肪肝，但不是單純的脂肪多一些。想被叫成NASH得有三個標(biāo)志 注意，這里的三個標(biāo)志不是說疾病就是這樣一步一步發(fā)生的，而是這三種表現(xiàn)形式會同時出現(xiàn)。 一般來說，脂肪堆積多一些的情況，炎癥和肝細(xì)胞損傷就會相對少一些，就是早期患者。如果炎癥和肝細(xì)胞損傷多一些的患者，就是晚期患者。 在這里咱們暫停一下想一想，脂肪肝有什么危害？ 從字面意義講，如果只是脂肪在肝臟堆積，那就堆積唄。 但是如果堆積造成了別的不好效果，那就是給肝臟添麻煩了，需要治療。 這個不好效果的表現(xiàn)形式就是損傷了肝細(xì)胞，造成了炎癥。 炎癥的后果就是身體的免疫系統(tǒng)把這些受傷的細(xì)胞清除掉，換成新的細(xì)胞。 也就是說炎癥加速了身體更新肝細(xì)胞的速度和次數(shù)。 加速了肝細(xì)胞的更新，就使得新的肝細(xì)胞來不及填上之前壞死肝細(xì)胞的窟窿，身體給出了退而求其次的方法，就是用纖維蛋白填充，也就是纖維化。 纖維化本身沒啥危害，但是它占了本來應(yīng)該給肝細(xì)胞的位置，讓肝臟里肝細(xì)胞總體變少了，總體肝臟代謝功能受損了。 增加了肝細(xì)胞得到更新次數(shù)，就使得肝細(xì)胞在固定時間內(nèi)基因突變的幾率增加，也就是有更高的肝癌風(fēng)險。 無論是什么身體細(xì)胞，更新次數(shù)越多，越容易癌變，因?yàn)槊恳淮蜠NA的復(fù)制都可以出小問題。這個更新次數(shù)多可能是因?yàn)槟承┥眢w細(xì)胞本身就需要多次更新復(fù)制，比如免疫細(xì)胞（各種白血病就是這么來的），比如從來不休息的肺（肺癌是發(fā)達(dá)國家最常見的老年人癌癥），也有可能是因?yàn)槿俗约鹤鞯?，比如中國的食管癌（喝過熱的飲料灼傷食管），吸煙者的肺癌（過度透支和損傷肺的功能）。 順著炎癥再平行的說幾句，不論什么樣的原因，只要是導(dǎo)致了炎癥，就會觸發(fā)肝纖維化，肝硬化和增加肝癌風(fēng)險。除了肝臟的脂肪堆積，還有病毒感染，過量飲酒，藥物傷害等等。 纖維化這個話題可以再平行類比到另外一個相關(guān)領(lǐng)域，血栓的預(yù)防。 醫(yī)學(xué)上常說三個步驟，降纖，抗凝，溶栓。 打個比方，降纖是減少子彈， 抗凝是減少觸發(fā)幾率 兩個合用在一起就能很好的預(yù)防血栓。 但是血栓出現(xiàn)了之后，就得上溶栓藥物了。一般都是注射，效果是傷敵一千，自損八百。 但還好是循環(huán)系統(tǒng)讓血管里的栓塞有被定位和化解的可能。 肝臟里的栓塞就是肝硬化，就是肝臟的纖維化過度，真的到了那一步，除了移植真的沒啥招。 從另外一個角度說，脂肪肝是NASH的前奏，肝硬化是NASH的終局。從單純的脂肪肝進(jìn)展到NASH需要很長的時間，而且只要能夠大幅度改善生活飲食習(xí)慣，浪子回頭還是有救的； 等到進(jìn)展到NASH的時候，就很難把造成的傷害都逆轉(zhuǎn)了，尤其是纖維化； 等到進(jìn)展到代償性纖維化的時候，就得要洗心革面重新做人的生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣的改變才有可能延遲疾病進(jìn)展； 再等到失代償纖維化的時候，真的就只能等移植或者準(zhǔn)備跟家屬告別吧。 從臨床需求的角度來看，我們最希望藥物能逆轉(zhuǎn)晚期的纖維化，乃至肝硬化， 但這個難度非常大，日積月累的傷疤很難快速安全的逆轉(zhuǎn)。 之前的大部分纖維化藥物都折戟，有的是因?yàn)閯艃禾笥邪踩詥栴}，有的是雖然安全但是效果不明顯。 可能把幾個安全但是效果不特別出眾的藥物聯(lián)合使用會有些驚喜，不過DDI的問題也是潛在的不確定因素，尤其如果藥物本身也得在肝臟代謝。 不過無論怎么說，這一類的藥物只要有效，安全性差一點(diǎn)大家也可以接受，畢竟患者到那個份兒上日子都不多了，看臨床終點(diǎn)的時候都可以看跟癌癥類似的OS和PFS了。 繼續(xù)從臨床需求的角度來看，退而求其次的藥物是能把疾病控制在進(jìn)展到NASH之前。 也就是說你改不了胡吃海喝不運(yùn)動的毛病，我們讓藥物幫忙盡量不要讓這些外部打擊傷及肝臟。 但是你要想你吃進(jìn)去的食物代謝產(chǎn)生的脂肪，不存到肝臟里總得去別的地方，去到脂肪組織里面肯定不好，留在血液里面更糟糕，增加心血管事件風(fēng)險。 所以這一類藥物安全性必須得很好，需要大樣本長時間的試驗(yàn)來積累臨床數(shù)據(jù)。 肝臟是全身的主要代謝器官，全部我們吃進(jìn)去喝進(jìn)去的東西，包括飯，零食，飲料，酒精，經(jīng)過消化系統(tǒng)吸收之后都得先到肝臟去處理代謝。 在新藥研發(fā)的時候，都會研究ADME，吸收，分布，代謝，排泄。消化系統(tǒng)負(fù)責(zé)吸收，心血管系統(tǒng)負(fù)責(zé)分布，肝臟負(fù)責(zé)代謝，腎臟負(fù)責(zé)排泄。 肝臟是非常重要的全身解毒器官， 同時也是是五大核心器官中最不好評估的一個。 腦有了問題很容易識別，不論是器質(zhì)性的還是精神性的，而且大腦是相對封閉的器官有血腦屏障保護(hù)； 心臟有了問題可以通過心電圖直接觀測，出了毛病也有相應(yīng)解決辦法（降壓藥，抗凝藥，射頻消融，支架，人工膜瓣等）； 肺出了問題也容易識別，從呼吸中檢測就行；治療也很多方法（吸入制劑，吸氧等）； 腎臟出了問題也容易識別，從尿液中檢測就行，治療方法也多，從藥物治療到透析（代替腎臟實(shí)現(xiàn)排泄功能）。 唯獨(dú)肝臟，很難看出是否出了問題，沒辦法直接看這個器官功能怎么樣，只能從血液里看肝臟酶指標(biāo)等一些生物標(biāo)記物，這些標(biāo)記物參考性也不強(qiáng)，個體差異很大，熬個夜喝點(diǎn)酒吃頓大餐都可以大幅度改變指標(biāo)。用影像學(xué)來看，也只能看到肝臟是沒啥事，還是已經(jīng)纖維化之后硬的很明顯。就算是能從肝臟上直接去一塊下來看，也可能不代表總體肝臟（取樣偏差） 肝炎的原因只有常見的四個 病毒感染，乙肝，丙肝 （外來物種入侵） 長期過量飲酒（使勁兒作死） 長期高糖高脂飲食（緩慢的作死） 自免肝（基因變異）
臨床診斷上很容易就可以排除了病毒感染（抽血看抗體）和飲酒（問病史），加上自免肝不是很常見，也很好診斷（一般肝纖維化很嚴(yán)重），所以說臨床上只要看到了肝功能受損（比如肝藥酶升高），很容易通過排除法大致確診NASH。如果患者再有超重或者糖尿病，那基本上就沒跑了。 單純從器官上來劃分，NASH確實(shí)是肝病，但是從病因上講，跟另外幾個肝病比還是不太一樣的。 從患者數(shù)上來講，NASH應(yīng)該是最大的肝病。 我之前胡思亂想的時候這么總結(jié)過一下，疾病大致可以分這么幾類： 這最后一類代謝疾病，也可以說是胡吃海喝造成的作死的病。 代謝疾病的嚴(yán)重程度跟這三個條件有關(guān)系，一是本身的基因（真的有怎么吃都不胖的人），二是目前的疾病狀態(tài)（之前造的孽的具現(xiàn)），三是準(zhǔn)備之后怎么過后半生（之后是不是能改過自新）。 一般大家說的代謝疾病指三高，高血壓，高血脂，高血糖，這三個都很好量化，所以很好評估治療效果。 里面高血壓是表征，不能和另外兩個并行。血脂和血糖高是直接的三種macro nutrients里面的兩個過高（高蛋白血癥相對不常見） 高血糖高血脂如果出了問題也都是突發(fā)事件的大問題，心梗，腦梗。治療的方案就是預(yù)防突發(fā)事件出現(xiàn)概率。 臨床試驗(yàn)設(shè)計的時候很像疫苗，是大型的臨床終點(diǎn)驅(qū)動的試驗(yàn)。比的是出事兒的和沒出事兒的比例。一出事兒就是急診，甚至是死亡。 NASH作為代謝疾病的一種， 和其他幾個不太一樣。如果出了問題一般都是特指肝臟相關(guān)性的問題，比如進(jìn)展到失代償?shù)母斡不恕?/span> 疾病進(jìn)展到這個程度已經(jīng)非常重度了， 但是患者一般也還有幾個月甚至幾年的生存期，跟心梗腦梗比起來好像沒那么嚇人。就讓人不太當(dāng)回事兒。 另外一方面，NASH因?yàn)楹推渌x疾病有很多重疊，比如肥胖的患者可能同時有NASH和高血脂，某天忽然出了心血管事件，歸因的時候一般都給了高血脂。 考慮到代謝疾病一般都是并發(fā)的，咱們平時看到很多代謝疾病患者都是三高，所以很難把NASH跟另外幾個代謝疾病完全分離。 跟別的代謝疾病一樣，NASH最好的早期對因治療也是生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣的改變。少吃多動不僅對NASH有好處，對糖尿病，高血脂，高血壓都有好處。 做不到少吃的話，吃的清淡一點(diǎn)（減少鈉攝入），蛋白質(zhì)高一點(diǎn)（少脂肪），用粗糧替代饅頭米飯面條（slow carbs）肯定對代謝疾病都有好處。 每天吃的幾個macro nutrients最好能平衡；碳水吃太多容易糖尿病，脂肪吃太多容易肥胖和高血脂，蛋白質(zhì)吃太多對腎臟有額外負(fù)擔(dān)（雖然一般都吃不到那么高的量） NASH是全身代謝疾病在肝臟這個器官的表達(dá)，因?yàn)楦闻K這個器官很重要，所以我們要把NASH作為一個正經(jīng)疾病來對待。很多人覺得NASH不是疾病，治療了三高，NASH自然會緩解。 有一定道理，比如GLP1，是有效果的。雖然是通過減肥實(shí)現(xiàn)的效果。 但是其他糖尿病藥物是無效的，高血脂藥物做了實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)無效，高血壓藥物機(jī)理上和NASH也沒啥關(guān)系。 所以NASH還真的得需要自己的藥物。 NASH這個病本質(zhì)上來說就是吃的喝的東西不健康，高糖高油。所以NASH和肥胖，糖尿病，高血脂有很多重合。 治療NASH，對因治療NASH，最根本的方法就是改變飲食習(xí)慣和運(yùn)動。 而且和二型糖尿病和高血脂這樣的慢性代謝疾病一樣，如果發(fā)展到了一定程度，不是簡單的改變飲食習(xí)慣和運(yùn)動就可以。藥物治療非常必要。 再退一步講，改變飲食生活習(xí)慣真的挺難的，人身體每天和外界打交道就是吃喝拉撒（物質(zhì)的進(jìn)出）和聽說讀寫（信息的進(jìn)出），讓一個人放棄自己喜歡吃的東西，從一定程度上有點(diǎn)像等于讓人家重新做人。 用藥物輔助，不能幫助從根本上解決問題，但是起碼能多給“改過自新”一些時間。 NASH這個疾病的最后終局和病毒肝炎是類似的， 都是纖維化和肝硬化，以至于肝癌。 既然乙肝丙肝是病需要治療，NASH就也應(yīng)該需要治療。 目前大家不認(rèn)可的另外一個原因是因?yàn)槟壳皼]有獲批藥物，也導(dǎo)致了臨床醫(yī)生診斷也沒動力。 但是很多時候，患者都來了，你給人抽血超聲做了一堆，總不能診斷了之后就跟患者說你得改過自新重新做人，烤串兒蛋糕啥的后半輩子就別惦記了。這一說醫(yī)患關(guān)系肯定好不了。 如果有獲批的藥物，安全性又比較好，醫(yī)生的處方動力肯定足。要知道很多臨床的處方真的很像那句名言 'to cure sometimes, to relieve often, and to comfort always' NASH這個疾病最終能站穩(wěn)腳跟，還得是幾個大型的真實(shí)世界試驗(yàn)，證明用藥和不用藥比，患者的生存長度（全因死亡）和生活質(zhì)量（進(jìn)展到疾病晚期）有統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善。就跟當(dāng)初給糖尿病和高血脂產(chǎn)品做的試驗(yàn)一樣。 再算算這個行業(yè)的帳。 根據(jù)NIDDK，3-12%的人有NASH，咱們就按5%算； 美國3億人，歐洲3億用的起藥的人（EU5+north EU), 日本1億人，咱先不算中國，因?yàn)槎▋r會很不一樣。 7億x5%=3500萬，假設(shè)峰值市場滲透率是20%（非常保守的估計），也就是700萬患者用藥 再假設(shè)每個患者都是長期用藥，每年費(fèi)用5000美金（和SGLT2和GLP1類似） 每年ex-China的銷售額是7M x 5K = 350億美金，加上中國起碼得奔著380億開外去了。 Put it in context，曾經(jīng)的慢病藥王立普妥峰值銷售也就不到130個億，現(xiàn)任藥王humira 2020年也就賣190億。 從另外一個角度說，支付方每年花的錢是一直增長的，再加上很多藥物過了專利權(quán)降價，造成這么一個需要填補(bǔ)的空白，催生了醫(yī)學(xué)發(fā)展去進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)新的疾病，從而推動研發(fā)新的藥物。 醫(yī)學(xué)進(jìn)步了這么多年， 大眾常見病都被消滅的差不多了，也都有便宜的治療藥物了。現(xiàn)在我們看到疾病的發(fā)現(xiàn)越來越小眾，比如小瘤種的癌癥， 比如罕見病。NASH應(yīng)該是僅存的大規(guī)模的慢性疾?。ú凰惆柶澓ＤY這樣的老年病，畢竟對疾病的了解還差的很遠(yuǎn)） 來補(bǔ)這個支付端的窟窿，一年100多萬美金的基因療法可以，一年30多萬美金的罕見病小分子藥物可以，一年5000美金的NASH肯定也可以。 好，這周就說這么多。 下周咱們說NASH診斷和臨床試驗(yàn)。
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