2022年06月25日訊 /生物谷BIOON/ --百時(shí)美施貴寶（BMS）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)CD19 CAR-T細(xì)胞療法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel）：二線治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，包括未另行規(guī)定的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL，包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL）、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、濾泡性淋巴瘤3B級（FL3B）。具體為：（1）對一線化學(xué)免疫治療難治或一線化學(xué)免疫治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者；（2）對一線化學(xué)免疫治療難治或一線化學(xué)免疫治療后復(fù)發(fā)并且因共病或年齡原因不符合造血干細(xì)胞移植（HSCT）資格的患者。

有了這2個(gè)新的適應(yīng)癥，Breyanzi現(xiàn)在是治療復(fù)發(fā)或難治性LBCL方面擁有最廣泛患者資格的CAR-T細(xì)胞療法。Breyanzi不適用于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）淋巴瘤患者的治療。

此次批準(zhǔn)基于3期TRANSFORM研究（NCT03575351）的結(jié)果。該試驗(yàn)中，一線治療后12個(gè)月內(nèi)原發(fā)難治或復(fù)發(fā)的LBCL成人隨機(jī)接受Breyanzi或標(biāo)準(zhǔn)治療（包括挽救性免疫化療，如果有效，則接受大劑量化療[HDCT]和造血干細(xì)胞移植[HSCT]）。數(shù)據(jù)顯示：Breyanzi一次性輸注療效顯著優(yōu)于近30年的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，顯著改善無事件生存期（EFS中位數(shù)：10.1個(gè)月 vs 2.3個(gè)月）、完全緩解率（CR：66% vs 39%）、無進(jìn)展生存期（PFS中位數(shù)：14.8個(gè)月 vs 5.7個(gè)月），安全性良好。EFS的改善意味著患者無疾病進(jìn)展或無需進(jìn)一步治療的存活時(shí)間延長。該研究中，Breyanzi組幾乎所有患者（97%）都接受了治療，而標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組完成大劑量化療和自體HSCT的患者不到一半（47%）。

Breyanzi在二線治療中的療效也基于2期PILOT研究的數(shù)據(jù)。在該研究中，61名原發(fā)性難治性或復(fù)發(fā)性LBCL患者（不被視為干細(xì)胞移植的候選者）接受了Breyanzi治療。該研究根據(jù)年齡、體能狀態(tài)和/或器官功能和共病入組了廣泛的患者群體，而不論一線治療后的復(fù)發(fā)時(shí)間如何。結(jié)果顯示，Breyanzi治療表現(xiàn)出深度和持久緩解，總緩解率（ORR）為80%，完全緩解率（CR）為54%，達(dá)到CR的中位時(shí)間為1個(gè)月（范圍：0.8-6.9個(gè)月）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為11.2個(gè)月；對于那些達(dá)到CR的患者，中位DOR未達(dá)到。

LBCL是最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），是一種難治且具有侵襲性的血液癌癥，高達(dá)40%的患者在一線治療后會出現(xiàn)難治性疾病或復(fù)發(fā)。高劑量化療后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植一直是二線治療的主要手段，歷史上也是一線治療失敗后唯一可能治愈的方法。盡管估計(jì)有50%的原發(fā)難治性或復(fù)發(fā)性疾病患者被認(rèn)為是干細(xì)胞移植的候選者，但只有約25%的患者能夠接受干細(xì)胞移植并獲得長期臨床益處。對于不被認(rèn)為是干細(xì)胞移植候選者的患者，治療選擇有限。如果不進(jìn)行治療，復(fù)發(fā)或難治性LBCL的預(yù)期壽命只有3-4個(gè)月。

Breyanzi是一種自體、CD19導(dǎo)向、嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，具有明確的組成和4-1BB共刺激域。Breyanzi由純化的CD8+和CD4+T細(xì)胞以特定比例（1:1）組成，4-1BB信號增強(qiáng)了Breyanzi的擴(kuò)增和持久性。Breyanzi是一種差異化的CD19導(dǎo)向的CAR-T細(xì)胞療法。2020年2月，Breyanzi獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療先前已接受過2種或2種以上系統(tǒng)療法的R/R LBCL成人患者，包括未另行規(guī)定的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL，包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL）、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、濾泡性淋巴瘤3B級。Breyanzi不適用于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）淋巴瘤患者的治療。

TRANSFORM研究結(jié)果

TRANSFORM是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、多中心研究，在原發(fā)性難治或初始治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)、符合干細(xì)胞移植資格的大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成人患者中開展，評估了Breyanzi用于二線治療的療效和安全性，并與目前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案（包括挽救性免疫化療，如果有效，則接受大劑量化療[HDCT]和造血干細(xì)胞移植[HSCT]）進(jìn)行對比。該試驗(yàn)包括具有不同組織學(xué)亞型和高危特征的患者，并提供了以患者為中心的設(shè)計(jì)，允許在Breyanzi組進(jìn)行橋接免疫化療以用于疾病控制，這反映了現(xiàn)實(shí)世界的臨床實(shí)踐，并允許納入更具侵襲性和快速進(jìn)展疾病的患者。由于患者的疾病對挽救性免疫化療無反應(yīng)的比率很高，如果患者在3個(gè)周期的挽救性化療后沒有反應(yīng)或在任何時(shí)候都有疾病進(jìn)展，該研究還允許從標(biāo)準(zhǔn)治療組過渡到Breyanzi治療組。

在該研究中，184例原發(fā)難治性LBCL或在一線治療后≤12個(gè)月內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)性疾病、且符合自體HSCT條件的患者，被隨機(jī)分配接受Breyanzi（n=92）或挽救性化療然后接受大劑量化療和自體HSCT（n=92），后者被認(rèn)為是這些患者目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。在這項(xiàng)允許交叉的試驗(yàn)中，50例患者在隨機(jī)化后9周（三個(gè)療程的挽救性化療后）或疾病進(jìn)展后的任何時(shí)間未能獲得緩解后，從標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組轉(zhuǎn)為接受Breyanzi治療。

結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組相比，Breyanzi治療組無事件生存期（EFS，研究主要終點(diǎn)）增加了4倍以上（中位EFS：10.1個(gè)月 vs 2.3個(gè)月；HR=0.34；p＜0.0001）。此外，Breyanzi治療組大多數(shù)患者達(dá)到完全緩解（CR），而標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組不到一半（CR：66% vs 39%；p<0.0001）。與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，Breyanzi治療組的無進(jìn)展生存期（PFS）增加一倍以上（中位PFS：14.8個(gè)月 vs 5.7個(gè)月；HR=0.41；p=0.0001）。

該研究中，Breyanzi表現(xiàn)出可控的安全性，嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)事件（NE）的發(fā)生率非常低，在二線治療中未觀察到新的安全性信號。Breyanzi的安全性特征與三線和多線治療中觀察到的相一致。（生物谷Bioon.com）

原文出處：U.S. FDA Approves Bristol Myers Squibb’s CAR T Cell Therapy Breyanzi? for Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma After One Prior Therapy