作者：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科 朱軍 應(yīng)志濤

編輯：《醫(yī)師報(bào)》融媒體記者  王麗娜

背景：在ZUMA-1的研究中，抗CD19 CAR-T細(xì)胞療法Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)在患者中的ORR達(dá)到83%，CR率為58%，2年P(guān)FS為39%。來自17個(gè)中心的數(shù)據(jù)顯示，接受商業(yè)化Axi-cel治療的274例患者獲得相似的有效率（Nastoupil，ASH 2018）。此研究回顧性分析了在ZUMA-1的研究（Locke，Lancet Oncology，2018）中Axi-cel治療后疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者的結(jié)果。

方法：   Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel) 治療大B細(xì)胞淋巴瘤的效果：由Cheson 2014確定患者的緩解狀態(tài)，并報(bào)告了影像學(xué)復(fù)發(fā)日期。截至2018年12月26日，274名患者接受治療，最長隨訪時(shí)間為14個(gè)月；截至2019年2月1日，116例患者原有病灶擴(kuò)大及或出現(xiàn)新病灶（PD）。12個(gè)中心提供了額外數(shù)據(jù)，詳細(xì)描述了85%（n=99）的PD患者的情況，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為54天（IQR 16-120）。

結(jié)果：Axi-cel治療前患者特征：治療中位數(shù)為4（范圍2-11），Ⅲ/Ⅳ期占86%，ECOG>1占22%。復(fù)發(fā)后60%（n=61）患者接受活檢，70%（43/61）檢測了CD19表達(dá)。30%（13/43）患者的CD19檢測結(jié)果為陰性：其中IHC（3/13）、流式（2/13）或兩者均陰性（8/13）。70%（n=71）的患者因?yàn)镻D接受了后續(xù)治療。挽救治療的中位線數(shù)為1（范圍0-4）。最常見的治療方法包括：來那度胺（30%），檢查點(diǎn)抑制劑（30%），化療（20%）和放療（10%）。首次挽救治療方案的ORR：檢查點(diǎn)抑制劑=24%，來那度胺=20%，化療=11%。一例患者接受了異基因移植。12例患者參加了臨床試驗(yàn)，其中一例患者接受第二次CART治療。復(fù)發(fā)后的中位OS為108天（95% LCL 71）。在Axi-cel治療后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)且未接受治療的19例患者的中位OS為 17天（95% CI 7-49）；在Axi-cel治療后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)且接受治療的33例患者的中位OS為 114天（95% LCL 82）。相比之下，Axi-cel治療3個(gè)月后復(fù)發(fā)且接受治療的30例患者的中位OS>220天（95% LCL 81）。

結(jié)論：Axi-cel治療后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的LBCL患者預(yù)后極差，需要針對這些患者開發(fā)新的治療方法。治療3個(gè)月后復(fù)發(fā)的患者的預(yù)后較好。

背景：CAR-T細(xì)胞治療后可以觀察到持續(xù)30天以上的血細(xì)胞減少。在此，我們描述了復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者接受axicabtagene ciloleucel（axil-cel）治療后的造血功能恢復(fù)及免疫重建。

方法：在Axi-cel輸注后30天可以提供全血計(jì)數(shù)分析的患者被視為合格的受試者并進(jìn)一步分析。

結(jié)果：在本研究中心參加ZUMA-1（=24）和ZUMA-9（=7）臨床試驗(yàn)的31例患者中， 15例（48%）患者在第30天（d30）出現(xiàn)3級以上血細(xì)胞減少，包括9例（29%）中性粒細(xì)胞減少，5例（16%）貧血，13例（42%）血小板減少。單變量分析發(fā)現(xiàn)與d30發(fā)生3級以上血細(xì)胞減少的患者基線期（d-5）特征包括ECOG體能狀態(tài)評分大于0（60% vs 19%，p=0.03）和治療線數(shù)大于3（67% vs 25%， p=0.03）。在研究過程中， CAR-T輸注后30天發(fā)生3級以上血細(xì)胞減少的患者更需要靜脈輸注免疫球蛋白（Ig）（67% vs 25%， p=0.03）和輸注血小板（73% vs 25%， p=0.01）。d30發(fā)生3級以上血細(xì)胞減少與3級以上感染（27% vs 31%， p=1），需要生長因子支持（100%），輸注紅細(xì)胞或診斷骨髓增生異常綜合征的沒有明顯相關(guān)性。中位隨訪2.7年，d30 3級以上血細(xì)胞減少的患者有更優(yōu)的3年P(guān)FS（63% vs 35%,p = 0.18）。最近隨訪時(shí)療效持續(xù)的患者中，1年時(shí)75%的患者的≥3級細(xì)胞血細(xì)胞減少緩解，2年時(shí)比例為86%；1年時(shí)CD4、CD8、CD56、CD19和IgG的恢復(fù)比例分別為63%、100%、100%、29%、58%；2年時(shí)的恢復(fù)比例分別是86%、100%、100%、25%、50%。d30血細(xì)胞減少的患者中，血小板計(jì)數(shù)和CD56陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)之間存在顯著相關(guān)性（r=0.64, p＜0.001）。

結(jié)論：axil-cel治療后出現(xiàn)3級以上血細(xì)胞減少癥比較常見，但多數(shù)患者1年內(nèi)可以緩解。1/3的患者CD4 T細(xì)胞的恢復(fù)會(huì)延遲到超過1年，提示對機(jī)會(huì)性感染進(jìn)行長期預(yù)防的必要性。

背景: Axi-cel是經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于接受≥兩線治療后的難治復(fù)發(fā)性大B細(xì)胞淋巴瘤的自體抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療。在ZUMA-1的兩年隨訪中，ORR達(dá)83%，其中CR為58%，并且還有39%的患者對抗CD19 CAR-T細(xì)胞持續(xù)有效 (Locke et al. Lancet Oncol. 2019)。在此，我們根據(jù)患者年齡對安全性和療效進(jìn)行報(bào)道。

方法: 符合條件的難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者經(jīng)過細(xì)胞單采和預(yù)處理化療后，接受2ⅹ106 抗CD19 CAR-T cells/kg治療。2期試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是研究者判斷的ORR。其他的關(guān)鍵終點(diǎn)是副反應(yīng) (AEs)，總生存 (OS)及外周血中CAR基因標(biāo)記細(xì)胞水平。對2期試驗(yàn)的患者進(jìn)行有效性評價(jià)，對所有患者（1期和2期）進(jìn)行安全性評價(jià)。按照≥65歲和<65歲對患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié)果: 截至2018年11月8日，108例患者接受了治療。年齡≥65歲 (n = 27)及<65歲(n = 81)患者的中位年齡分別為69歲和55歲，男性患者分別為81%和 63%，IPI 3-4分患者為70%和 36%，ECOG 1分患者分別為59% 和57% ，≥3線治療的患者分別為67% 和72%，中位腫瘤負(fù)荷分別為3790 mm2 和3574 mm2。2期患者(n=101) 中位隨訪時(shí)間為27.1月?！?5歲(n=24)及<65歲(n=77)患者的ORR分別為92% 和81%（CR率分別為75% 及 53%），42%和38%的患者療效持續(xù)（持續(xù)CR率分別為42% 和35%）?！?5歲及<65歲患者對應(yīng)的24個(gè)月OS分別為54%和49%。多數(shù)患者經(jīng)歷了3級以上AEs(≥65歲和<65歲患者分別為100%和98%)。兩組患者都有4%患者死于副反應(yīng)（≥65歲和<65歲的患者分別為1/27和3/81）?！?級神經(jīng)毒性在≥65歲和<65歲患者中分別為44%和28%?！?級CRS在≥65歲和<65歲患者中分別為7%和12%?！?5歲與<65歲患者的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增峰值（43 cells/μl 和35 cells/μl）和曲線下面積（562 d ⅹ cells/μl和448 d ⅹ cells/μl）相似。

結(jié)論: ZUMA-1兩年隨訪表明Axi-cel能在≥65歲和<65歲患者中產(chǎn)生高且可持續(xù)得療效，并且安全可控。Axi-cel為選擇有限的老年難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者提供了可觀的臨床獲益。

背景：在ZUMA-1的兩年隨訪中，Axi-cel的客觀緩解率(ORR)為83%，完全緩解率(CR)為58%?！?級細(xì)胞因子釋放綜合征(Cytokine release syndrome, CRS)和神經(jīng)毒性 (Neurologic events, NE)發(fā)生率分別為11%和32%，26%的患者同時(shí)接受類固醇治療，43%的患者接受過托珠單抗治療(Locke, Lancet, 2019)。通過增加一個(gè)安全性擴(kuò)展隊(duì)列來評估早期使用類固醇對這些不良事件發(fā)生率的影響。

方法：采集符合條件R/R LBCL患者外周血細(xì)胞，給予預(yù)處理化療，隨后回輸劑量為2×106細(xì)胞/kg的抗 CD19 CAR-T細(xì)胞。當(dāng)患者發(fā)生1級NE和1級CRS時(shí)，經(jīng)過3天支持性治療患者NE和CRS沒有明顯改善，開始接受早期類固醇干預(yù)。本隊(duì)列的主要觀察終點(diǎn)是CRS和NE的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

結(jié)果：截至2018年9月14日，40例患者中有21例接受了Axi-cel治療，最短隨訪時(shí)間為1個(gè)月(中位隨訪時(shí)間為2.6個(gè)月)。中位年齡為63歲(年齡范圍為36-73歲)，67%為男性，81%的患者為III-IV期，接受≥2線治療后復(fù)發(fā)的患者占76%，10%的患者為自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)。76%的患者接受過類固醇治療，81%的患者接受過托珠單抗治療。多數(shù)患者(81%)有≥3級不良事件，最常見不良事件為中性粒細(xì)胞減少(33%)，貧血(29%)和發(fā)熱(24%)。10%的患者出現(xiàn)了≥3級NE，最常見的NE包括嗜睡(10%)和精神錯(cuò)亂(10%)。38%和5%的患者發(fā)生1級和2級神經(jīng)毒性。沒有患者發(fā)生≥3級CRS，33%和67%的患者發(fā)生1級和2級CRS。沒有患者死于不良事件，只有1例患者死于疾病進(jìn)展。研究者評估的ORR為76%，其中48%的患者達(dá)到CR。

結(jié)論：早期應(yīng)用類固醇可能有助于處理嚴(yán)重CRS和NE，降低發(fā)生率，但不會(huì)影響有效率。優(yōu)化不良事件處理將有助于進(jìn)一步提高CAR-T細(xì)胞治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。

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