肥厚性硬腦膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP)是以局灶性或彌漫性硬腦膜肥厚和纖維性炎性反應(yīng)為病理特征，以慢性頭痛和多組腦神經(jīng)損害為主要臨床表現(xiàn)的一組疾病的總稱。HCP臨床表現(xiàn)不具有特異性，目前國內(nèi)對該病認知不足，易被誤診或漏診。本文作者回顧性分析2016年4月至2018年4月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心神經(jīng)感染與免疫科曾被誤診的17例患者，后經(jīng)臨床診斷及影像學(xué)證實為HCP的患者，收集該17例患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、誤診經(jīng)過和治療轉(zhuǎn)歸等資料，總結(jié)該病臨床特點及治療方法，以期提高臨床醫(yī)生對該病認識，從而減少誤診。

1 對象和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年4月至2018年4月就診于北京天壇醫(yī)院神經(jīng)感染與免疫科臨床確診的17例HCP患者。

大師班進行的同時，場外品鑒會亦熱鬧非凡，保樂力加（中國）貿(mào)易有限公司、廣東大沿海出版工貿(mào)有限公司、夢圖絲葡萄酒貿(mào)易（上海）有限公司、牧鄰國際貿(mào)易有限公司等酒商帶來的美酒及葡萄酒周邊產(chǎn)品。不少愛好者流連在不同的展位上遲遲不愿離開，直至金樽獎頒獎典禮晚宴前，人流才逐漸散去?，F(xiàn)場采訪了愛好者劉女士，她表示：“品鑒會我每年都會來，今年品鑒會的酒款更加豐富，質(zhì)量也更高了。這12個展位，每個展位都有很多精品，很驚喜！”

診斷標準[1]：(1)臨床表現(xiàn)：頭痛、腦神經(jīng)損害或神經(jīng)根性疼痛；(2)腦脊液蛋白升高；(3)MRI增強掃描見硬腦膜強化；(4)病理活檢：增厚的硬膜可見致密纖維組織增生伴淋巴細胞、漿細胞浸潤。診斷時滿足(3)或(4)條加(1)或(2)中1條，且除外感染性疾病、血液系統(tǒng)腫瘤及實體瘤等其他疾病。

現(xiàn)在，我像被阿花挾持了一樣，她說什么我聽什么，比拉鉤還誠信。她說阿坤，你抓緊辭職，來景花廠。她的口氣不是央求，也不是請求了，而是要求我。她要求我怎么做，我就怎么做，我溫順得像一只綿羊。我說好吧，今天就向老板提出辭職。我答應(yīng)得嘣脆。阿花像中了大獎，開心地勾住我的脖子，啃蘋果似的啃得我滿臉口紅。她一啃我就燃燒，一燃燒我就把她扔到床上。

入組標準：(1)臨床表現(xiàn)為頭痛、面部疼痛、腦神經(jīng)損害等，同時伴有硬腦膜增厚的MRI表現(xiàn)，在T2加權(quán)上為等或低信號，T1加權(quán)為等信號，增強時硬腦膜有條帶狀或斑塊狀均勻強化。(2)診斷HCP前曾誤診。首診診斷非HCP定義為誤診。

排除標準：排除其他疾病，如惡性腫瘤、低顱壓等引起[2]。

1.2 方法 收集臨床資料，回顧性分析17例HCP患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、誤診經(jīng)過、治療和預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 17例HCP患者臨床診斷見表1，其中男8例、女9例，發(fā)病年齡18～68歲，中位發(fā)病年齡45.8歲(四分位數(shù)間距19歲)。病程18 d至8年，中位病程4個月 (四分位數(shù)間距10.5個月)。亞急性起病者(病程2周至1個月)3例，慢性起病者(病程>1個月)14例。

2.2 臨床表現(xiàn) 17例患者中16例有頭痛，性質(zhì)多為脹痛、搏動樣疼痛，頭痛范圍可為廣泛性，也可為頭頂、顳側(cè)、前額、枕等局部疼痛，可累及面部、眶周、耳部；病程中有發(fā)熱4例，出現(xiàn)癲癇發(fā)作2例，出現(xiàn)認知下降1例。11例出現(xiàn)腦神經(jīng)損害，前庭蝸神經(jīng)8例，動眼神經(jīng)、視神經(jīng)各3例，三叉神經(jīng)、面神經(jīng)各2例，嗅神經(jīng)、舌下神經(jīng)、外展神經(jīng)各1例(表1)。

2.3 實驗室檢查 17例患者中15例患者行腰穿查腦脊液，腦脊液壓力升高3例(分別為230、230、330 mmH2O)，其余12例壓力在正常范圍。腦脊液蛋白升高10例(45.9～180.7 mg/dL)，10例白細胞升高(6～210個/μL)，腦脊液涂片及培養(yǎng)均未發(fā)現(xiàn)致病菌(包括一般細菌、抗酸桿菌和隱球菌)。

17例患者中，血常規(guī)檢查白細胞升高4例〔(11.75～14.29)×109/L〕，紅細胞沉降率升高9例(29～79 mm/h)，C反應(yīng)蛋白升高8例(6.1～113 mg/L)，類風(fēng)濕因子升高1例(24.3 IU/mL)，余未見異常。17例患者中，1例抗胃壁細胞抗體(APCA)陽性，2例核周型抗中性粒細胞胞漿抗體(p-ANCA)陽性，余未見自身抗體陽性。

2.4 影像學(xué)表現(xiàn) 患者均行頭顱MRI平掃+增強掃描，可見到硬腦膜局限性或彌漫性肥厚，其中累及小腦幕者最多(8例)，額部硬腦膜(5例)、顳部硬腦膜(5例)、大腦鐮(4例)及頂枕部硬腦膜(4例)，表現(xiàn)為T1加權(quán)像上等信號，T2加權(quán)上等信號或低信號，增強掃描全部患者異常部位均可見明顯強化(圖1)。

HCP：肥厚性硬腦膜炎，表1、圖2同
圖1 HCP患者頭顱增強MRI表現(xiàn)：患者15軸位T1加權(quán)上顯示雙側(cè)額部硬腦膜呈線性均勻強化(A)，冠狀位顯示雙側(cè)額部硬腦膜對稱性增厚強化(B)；患者9冠狀位顯示雙側(cè)小腦幕硬腦膜強化(C)

表1 17例HCP患者的臨床特征、輔助檢查及誤診情況

病例號性別/年齡(歲)病程(月)頭痛腦神經(jīng)受累血液檢查腦脊液檢查MRI受累部位誤診情況診斷治療1M/304.0+ⅢAPCA(+)、CRP↑未做左側(cè)海綿竇、鞍旁硬膜及左側(cè)小腦幕增厚強化痛性眼肌麻痹免疫介導(dǎo)的HCPMP沖擊→pred2M/634.0+Ⅴ、Ⅷ正常未做左側(cè)小腦幕增厚強化感音神經(jīng)性耳聾繼發(fā)于乳突炎的HCPpred3M/669.0+Ⅷp-ANCA(+),CRP、ESR↑蛋白、壓力↑廣泛硬腦膜增厚強化左耳抽取積液p-ANCA相關(guān) HCPMP沖擊→pred;FK5064F/3912.0+Ⅰ、Ⅱ、Ⅷ正常正常雙額竇及額部鐮旁腦膜增厚強化視神經(jīng)炎特發(fā)性HCPMP沖擊→pred5F/4012.0+Ⅶ、Ⅻ正常正常左側(cè)額顳部及小腦幕增厚強化緊張性頭痛特發(fā)性HCPDEX→pred6F/650.6——CRP、ESR↑蛋白↑右側(cè)額葉腦膜強化腦炎特發(fā)性HCPDEX→pred7M/484.0+—CRP、ESR↑蛋白↑左側(cè)額顳枕部腦膜、左小腦幕增厚強化膠質(zhì)瘤IgG4相關(guān)HCPMP沖擊→pred;CTX8F/494.0+—CRP、ESR、WBC↑蛋白、壓力↑左顳葉硬腦膜強化顱內(nèi)感染IgG4相關(guān)HCPDEX→pred;FK5069F/501.5+—CRP、ESR↑蛋白↑小腦幕強化病毒性腦膜炎特發(fā)性HCPPred10M/340.8+Ⅵ、ⅧWBC↑蛋白↑雙側(cè)大腦半球表面、內(nèi)聽道、海綿竇硬腦膜及斜坡后緣、上頸段硬脊膜增厚強化感音神經(jīng)性耳聾特發(fā)性HCPMP沖擊→pred11F/311.3+—正常正常右側(cè)小腦幕硬腦膜強化顱內(nèi)靜脈竇血栓形成繼發(fā)于中耳炎的HCPMP沖擊→pred;AZA12M/6812.0+Ⅷp-ANCA(+)、ESR↑蛋白↑右額、右頂枕、左側(cè)額顳頂枕、后顱窩硬腦膜及椎管內(nèi)腹側(cè)脊膜、雙側(cè)小腦幕及大腦鐮硬腦膜增厚強化頸椎病p-ANCA相關(guān)HCPMP沖擊→pred;AZA13F/3172.0+ⅢESR↑正常左側(cè)小腦幕及枕部大腦鐮增厚強化痛性眼肌麻痹特發(fā)性HCPpred14F/533.5+ⅧCRP、ESR↑蛋白↑雙側(cè)中顱窩底腦膜強化感音神經(jīng)性耳聾特發(fā)性HCPpred15F/1860.0+Ⅱ、Ⅲ、ⅤCRP、ESR、WBC↑蛋白↑雙側(cè)硬腦膜增厚強化顱內(nèi)占位特發(fā)性HCPMP沖擊→pred16M/530.8+—WBC↑蛋白↑左側(cè)顳葉硬腦膜強化軀體化障礙特發(fā)性HCPDEX→pred;17M/4096.0+Ⅷ正常壓力↑大腦鐮硬腦膜增厚強化急性播散性腦脊髓膜炎特發(fā)性HCPMP沖擊→pred

注：F：女性；M：男性；+：有；—：無；↑：增高；ESR：紅細胞沉降率；CRP：C反應(yīng)蛋白；WBC：白細胞；p-ANCA：核周型抗中性粒細胞胞漿抗體；APCA：抗胃壁細胞抗體；MP：甲潑尼龍；pred：潑尼松；DEX：地塞米松；CTX：環(huán)磷酰胺；FK506：他克莫司；AZA：硫唑嘌呤；MP沖擊治療方案為甲潑尼龍(500～1000)mg/d×5 d；pred治療方案為潑尼松1 mg/(kg·d)；DEX方案為地塞米松20 mg/d×7 d

圖2 1例HCP患者治療前和經(jīng)甲潑尼龍500 mg靜滴并逐漸遞減至口服小劑量潑尼松片維持后頭顱MRI表現(xiàn)：治療前(A)右側(cè)小腦幕硬腦膜異常增厚強化(箭頭所示)，治療后(B)該部位強化消失(箭頭所示)

2.5 病理學(xué)檢查 共有3例患者行病理學(xué)檢查，其中2例符合IgG4相關(guān)性HCP病理學(xué)特征，硬腦膜活檢均發(fā)現(xiàn)較多淋巴細胞和漿細胞浸潤，免疫組化分析顯示IgG4>50個/高倍視野，IgG4/IgG>40%；另1例患者硬腦膜活檢示淋巴細胞浸潤，免疫組化無異常

2.6 誤診情況 本研究中大部分患者輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院就診，其中誤診為感音神經(jīng)性耳聾及顱內(nèi)感染各3例，誤診為痛性眼肌麻痹及顱內(nèi)占位各2例，誤診為緊張性頭痛、軀體化障礙、中耳炎、急性播散性腦脊髓膜炎、頸椎病、視神經(jīng)炎和顱內(nèi)靜脈竇血栓形成各1例。

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸 所有患者均使用糖皮質(zhì)激素(下文簡稱“激素”)治療，常用方法為甲潑尼龍或地塞米松大劑量靜脈點滴沖擊治療，后逐漸遞減至口服小劑量潑尼松片維持，個別輕癥患者予潑尼松片口服治療。本研究17例中10例靜滴甲潑尼龍沖擊治療(500～1000 mg)，3例靜滴地塞米松(20 mg)治療，4例口服潑尼松片(40～50 mg)治療，其中5例加用免疫抑制劑(硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司)治療。具體見表1。

治療后多數(shù)患者在頭痛、腦神經(jīng)損害及影像學(xué)改變方面均有不同程度改善(圖2)。11例患者恢復(fù)良好，6例復(fù)發(fā)(4例患者在減停激素后復(fù)發(fā)，2例患者自行停藥后復(fù)發(fā))，再次行激素沖擊治療并加用免疫抑制劑后癥狀改善。

3 討論

HCP是一種少見的慢性進行性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致局部或彌漫性硬腦膜增厚，壓迫鄰近組織引起臨床癥狀。其病因復(fù)雜，一般可分繼發(fā)性和特發(fā)性，繼發(fā)性HCP可繼發(fā)于頭面部感染和免疫性疾病等；而后者是指原因不明的HCP。國外有流行病學(xué)研究顯示，特發(fā)性HCP約占44%，其次是ANCA相關(guān)的HCP約占30.2%[2]。本研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性HCP占59%(10/17)，高于既往報道比例，考慮這可能與研究入組為誤診病例有關(guān)。

該疾病最常見臨床表現(xiàn)為頭痛和腦神經(jīng)損害，其他少見的表現(xiàn)有癲癇發(fā)作、共濟失調(diào)、意識障礙和精神異常等。由于該病臨床表現(xiàn)多樣，且不具有特異性，故首診極易誤診[3-4]。Okuma等[5]報道曾被誤診為EB病毒感染的HCP，其主要表現(xiàn)為持續(xù)性劇烈頭痛，EB病毒IgG抗體滴度1∶160，IgM抗體滴度<1∶10，最終經(jīng)頭顱MRI增強掃描診斷為HCP。Russo等[6]曾報道一例62歲男性患者被診斷為連續(xù)性半側(cè)頭痛，吲哚美辛治療有效，隨后該患者出現(xiàn)復(fù)視，與頭痛同側(cè)的外展神經(jīng)麻痹，最終診斷為特發(fā)性HCP。

HCP的頭痛癥狀不具有特異性，如果僅表現(xiàn)為頭痛時則更容易誤診。然而筆者發(fā)現(xiàn)該病的頭痛性質(zhì)一般為持續(xù)性，疼痛部位固定，無明顯誘因，且與體位變動無關(guān)，較少伴有惡心、嘔吐等。因此仔細詢問病史，明確頭痛的部位、性質(zhì)、特點、伴隨癥狀等對于避免誤診有一定幫助。本研究中常見的誤診診斷有感音神經(jīng)性耳聾(3例)及痛性眼肌麻痹(2例)，提示當患者僅出現(xiàn)單一顱神經(jīng)損害，尤其是首診于耳鼻喉科或眼科時，應(yīng)考慮HCP的可能。若常規(guī)治療效果不佳，應(yīng)完善頭顱MRI增強掃描以明確診斷。此外，3例HCP患者被誤診為顱內(nèi)感染，提示腦脊液檢驗是明確診斷及避免誤診的重要手段之一。

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本研究中患者13反復(fù)頭痛6年，頭顱CT未見異常，給予非甾體類鎮(zhèn)痛藥口服后能改善癥狀。隨后出現(xiàn)一側(cè)眼瞼下垂，頭顱MRI平掃未見異常，診斷痛性眼肌麻痹，予地塞米松10 mg靜脈點滴后，患者頭痛和眼瞼下垂的癥狀完全緩解。停藥3個月后再次出現(xiàn)上述癥狀，并出現(xiàn)興奮話多、易激惹，診斷為雙相情感障礙，給予勞拉西泮、阿立哌唑、丙戊酸鈉等藥。最后在作者醫(yī)院查頭顱MRI增強掃描發(fā)現(xiàn)左側(cè)小腦幕及枕部大腦鐮增厚強化，診斷為HCP，給予潑尼松40 mg口服后上述癥狀均改善，隨后逐漸減量維持，經(jīng)隨訪未再復(fù)發(fā)。此患者的誤診經(jīng)過提示MRI增強掃描對于HCP的診斷至關(guān)重要。

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然而影像學(xué)類似硬腦膜強化的表現(xiàn)還出現(xiàn)在腦膜癌、低顱壓綜合征、慢性硬膜下血腫等疾病，因此需要仔細甄別病史及查體以協(xié)助鑒別。Park等[7]報道了1例頭外傷后出現(xiàn)頭痛的患者首診為硬膜下血腫，后出現(xiàn)左側(cè)第Ⅲ、Ⅵ對腦神經(jīng)麻痹，經(jīng)頭顱MRI增強掃描發(fā)現(xiàn)小腦幕有明顯強化，最后經(jīng)病理確診為特發(fā)性HCP，給予激素治療后癥狀緩解。有報道指出，特發(fā)性HCP在MRI上表現(xiàn)出彌漫的、有規(guī)律的強化，常常累及后顱窩[8]。國內(nèi)學(xué)者報道硬腦膜局部受累多見于雙側(cè)額部、顳部硬腦膜，小腦幕以及大腦鐮等處[9]，本組患者頭顱MRI增強掃描均可見不同部位的硬腦膜強化，與之相符。另外，經(jīng)過積極治療后，復(fù)查增強MRI評估病灶變化有助于判斷療效。

在節(jié)能降耗的大目標下，能效管理是后勤保障的一個重要工作內(nèi)容。隨著醫(yī)院組織架構(gòu)的不斷改革，科室獨立核算是大勢所趨。建立能耗監(jiān)控平臺，將各個科室能耗數(shù)據(jù)進行嚴密監(jiān)測，并將數(shù)據(jù)進行分析處理，得到管理者所需的各類對比分析數(shù)據(jù)。從醫(yī)院層面，為管理者進行科室能耗管控提供了可靠依據(jù)，根據(jù)能耗數(shù)據(jù)可指定有針對性的節(jié)能降耗措施，進而規(guī)范醫(yī)院后勤服務(wù)流程、提高工作效率、控制運營成本、保證服務(wù)質(zhì)量、輔助管理決策、提升醫(yī)院整體管理水平。

關(guān)于HCP的治療，特發(fā)性HCP首選激素。針對繼發(fā)性HCP應(yīng)積極治療原發(fā)病，存在明確感染證據(jù)者應(yīng)根據(jù)病原體選擇相應(yīng)的抗菌藥物，當感染控制后，可應(yīng)用激素減輕炎癥反應(yīng)。大部分HCP病例對激素反應(yīng)良好，但部分病例在激素減量或停藥時容易復(fù)發(fā)，可以聯(lián)合免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等藥物[10]。本研究中17例患者均使用激素治療，其中有6例患者在減停過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，再次行激素沖擊治療并加用免疫抑制劑后癥狀緩解。

綜上所述，HCP在臨床雖不常見，但由于臨床表現(xiàn)多樣，且不具有特異性，容易誤診，故應(yīng)引起重視。對于反復(fù)發(fā)作性頭痛，常規(guī)治療效果不佳或在隨診過程中出現(xiàn)腦神經(jīng)損害時應(yīng)想到本病可能，應(yīng)行頭顱MRI增強掃描，必要時完善腦脊液化驗以進一步協(xié)助診斷，以減少誤診、漏診。使用激素治療過程中應(yīng)逐漸階梯減量，對于復(fù)發(fā)性HCP可聯(lián)用免疫抑制劑治療。

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