肥厚性硬腦膜炎(HCP)是一種以硬腦膜增厚、炎性纖維化為特征的罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要病理表現(xiàn)為慢性、進(jìn)行性彌漫性或是局限性炎癥，可導(dǎo)致硬腦膜增厚和纖維化，進(jìn)而引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。自1893年Gowers提供了第一個關(guān)于硬腦膜炎的詳細(xì)描述以來^[1],HCP的診斷一直都是個挑戰(zhàn)。HCP以頭痛和多組顱神經(jīng)麻痹為主要臨床癥狀，其臨床表現(xiàn)取決于硬腦膜炎癥反應(yīng)的位置以及硬腦膜增厚對鄰近血管和神經(jīng)結(jié)構(gòu)的壓迫程度。早期的精確病因診斷能指導(dǎo)治療以及提示預(yù)后，故病因診斷至關(guān)重要。本文擬對HCP的病因、臨床表現(xiàn)及診療思路做一綜述，供臨床醫(yī)生參考。

1 解剖

腦膜由三層保護(hù)組織組成，包裹著大腦。硬腦膜是最外層和最厚的腦膜，由與顱骨內(nèi)板密切相關(guān)的致密結(jié)締組織形成。硬腦膜由兩層強(qiáng)力纖維膜構(gòu)成，即外腦膜層和內(nèi)腦膜層。除靜脈竇外，這兩層相互融合。外腦膜層與顱骨相連，很容易從顱骨穹頂剝離，但不易從顱底剝離。內(nèi)層是真正的硬腦膜，在某些地方，腦膜層自身折疊形成硬膜折疊，也就是大腦鐮、小腦幕、小腦鐮和鞍膈。由于硬腦膜包裹著腦神經(jīng)的近端、海綿竇和視神經(jīng)鞘，HCP可損傷這些結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損。

根據(jù)硬腦膜增厚的位置不同，可能會出現(xiàn)兩種類型的HCP:一種累及鞍旁和海綿竇區(qū)域，累及頸內(nèi)動脈的海綿竇段和床突上段和視神經(jīng)；另一部分累及鐮、幕和斜坡硬腦膜的后三分之一^[2]。由于硬腦膜炎癥反應(yīng)的位置以及增厚對鄰近血管和神經(jīng)結(jié)構(gòu)的壓迫程度不同，導(dǎo)致的神經(jīng)癥狀等也不盡相同。

2 病因?qū)W

HCP病因多樣，可能的病因包括感染、外傷和藥物刺激、惡性腫瘤的浸潤以及轉(zhuǎn)移、自身免疫性疾病的慢性炎癥以及鞘內(nèi)用藥、血液透析等。

2.1 感染性HCP

結(jié)核、梅毒、真菌、細(xì)菌如乳突炎、中耳炎及鼻竇炎并發(fā)癥等可以繼發(fā)硬腦膜炎，引起炎癥細(xì)胞浸潤和硬腦膜增厚，進(jìn)而壓迫周圍血管和神經(jīng)，出現(xiàn)癥狀。

2.2 腫瘤性HCP

8%～9%的晚期全身性癌癥患者尸檢時可發(fā)現(xiàn)硬腦膜轉(zhuǎn)移^[3],其中一半硬腦膜是顱內(nèi)受累的唯一部位，也常合并軟腦膜受累。硬腦膜轉(zhuǎn)移可能來自顱骨轉(zhuǎn)移的直接擴(kuò)展(肺、前列腺、乳腺癌和尤文肉瘤)或血液轉(zhuǎn)移。一些擴(kuò)張性顱骨轉(zhuǎn)移瘤會對硬腦膜外血管造成機(jī)械性壓迫，出現(xiàn)硬膜下血腫。

2.3 自身免疫性HCP

2.3.1 肉芽腫性多血管炎(GPA)

GPA是一種壞死性血管炎，合并血管壁炎癥和血管周圍和血管外肉芽腫，典型臨床特征為累及上呼吸道、肺臟和腎臟的“三聯(lián)征”。整個病程神經(jīng)系統(tǒng)受累率為33%,CNS可以出現(xiàn)腦膜疾病(包括HCP)、CNS血管炎、顱神經(jīng)病變、脊髓病和垂體受累^[4]。

2.3.2 神經(jīng)結(jié)節(jié)病(NS)

據(jù)報道^[5],12%～40%的NS患者可出現(xiàn)腦膜受累(包括HCP),神經(jīng)結(jié)節(jié)病引起的腦膜炎可以是急性、亞急性或慢性的，可能會引起頭痛、發(fā)熱、腦膜刺激征和認(rèn)知功能改變。

2.3.3 免疫球蛋白G4相關(guān)疾病(IgG4-RD)

IgG4-RD是一種免疫介導(dǎo)的慢性多器官纖維炎性疾病，包括多種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，可累及眼眶、垂體、外周神經(jīng)、腦膜、CNS和血管等。IgG4-RD是一種全身性疾病，但I(xiàn)gG4相關(guān)性肥厚性硬腦膜炎(IgG4-RHP)很少與全身性疾病相關(guān)，在超過一半的病例中是單獨(dú)出現(xiàn)的^[6]。

2.3.4 其他炎癥性疾病

其他炎癥性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、巨細(xì)胞動脈炎等疾病也可引起HCP^[7,8,9]。

2.4 特發(fā)性HCP

HCP的病因很多，但不是所有HCP患者都能找到明確的病因。多數(shù)患者進(jìn)行影像學(xué)、血生化檢查、CSF檢查等后，仍無法確定病因，這部分HCP患者稱為特發(fā)性HCP。這種疾病僅限于硬腦膜，最典型的癥狀是頭痛、視覺癥狀(由于視神經(jīng)和動眼神經(jīng)損傷)和共濟(jì)失調(diào)^[2]。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 頭痛

無論病因如何，頭痛和多對顱神經(jīng)功能障礙是HCP最常見的臨床表現(xiàn)^[10]。頭痛是由硬腦膜炎癥和顱內(nèi)壓增高引起，呈局限性或彌漫性。特發(fā)性HCP最常見的頭痛模式是慢性每日頭痛和慢性偏頭痛^[11]。

3.2 顱神經(jīng)麻痹

由于硬腦膜包裹著顱神經(jīng)的近端部分、海綿竇和視神經(jīng)鞘，硬腦膜炎可以損害這些結(jié)構(gòu)。12對顱神經(jīng)均可受累，多對顱神經(jīng)受累較單一神經(jīng)受累更為常見。視神經(jīng)受損可出現(xiàn)視力障礙和視野缺損；腦膜增厚、顱內(nèi)壓升高和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞都被認(rèn)為是視力惡化的可能機(jī)制，廣泛的硬腦膜纖維化也可以繼發(fā)靜脈竇血栓。動眼神經(jīng)、滑車和外展神經(jīng)的受累會導(dǎo)致復(fù)視和眼肌麻痹^[12]。其中特發(fā)性HCP視神經(jīng)和聽神經(jīng)受影響最大^[11]。

3.3 神經(jīng)根痛和脊髓壓迫癥狀

硬膜肥厚也可累及硬脊膜，導(dǎo)致肥厚性硬脊膜炎(HSP)。臨床表現(xiàn)主要為脊髓壓迫癥狀和神經(jīng)根刺激癥狀，頸椎和上胸椎區(qū)域最常受累，HSP是導(dǎo)致脊髓受壓的極為罕見的原因^[13,14]。HSP可以累及整個脊柱，脊柱的多個水平通常會受到影響，表現(xiàn)為感覺障礙、運(yùn)動障礙、括約肌功能障礙、背部或頸部疼痛^[15,16]。

3.4 其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

若小腦幕增生肥厚壓迫小腦和橋小腦角，可出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)。部分患者累及腦實(shí)質(zhì)而表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、運(yùn)動感覺障礙、認(rèn)知障礙及其他腦高級功能障礙和局部腦水腫^[17,18]。

3.5 系統(tǒng)性疾病癥狀

HCP如同時合并其他系統(tǒng)性損傷，則因累及范圍和程度不同而表現(xiàn)各異，神經(jīng)系統(tǒng)外或全身表現(xiàn)有助于確定病因。例如患者出現(xiàn)上呼吸道、肺臟和腎臟的癥狀提示GPA;疲乏、發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難，有皮膚受累和雙側(cè)肺門縱膈淋巴結(jié)腫大和(或)典型的雙側(cè)肺內(nèi)彌漫性侵犯提示診斷NS;出現(xiàn)體重減輕并發(fā)現(xiàn)其他部位腫塊可考慮腫瘤的腦轉(zhuǎn)移；累及唾液腺、淋巴結(jié)、胰腺和腹膜后提示IgG4-RD;下丘腦受累提示IgG4-RD、NS或組織細(xì)胞增多癥。

4 輔助檢查

4.1 影像學(xué)

4.1.1 MRI檢查

MRI及其增強(qiáng)掃描是診斷HCP的首選成像方式。炎癥過程和血管通透性增加導(dǎo)致了腦膜強(qiáng)化。HCP的典型MRI表現(xiàn)為硬腦膜增厚，增厚的硬腦膜在T₁WI呈等或略低信號，在T₂WI呈較明顯低信號，增強(qiáng)后在T₁WI呈現(xiàn)明顯強(qiáng)化^[19]。多種非炎性條件也可能導(dǎo)致類似的硬腦膜增厚、增強(qiáng)的表現(xiàn)，包括腦膜瘤、低顱壓、術(shù)后改變和慢性硬腦膜下血腫。硬膜強(qiáng)化的位置和模式可能有助于區(qū)分HCP的潛在病因：(1)定位：幕上、幕下、彌散和椎管；(2)形態(tài)：線狀和結(jié)節(jié)狀；(3)信號強(qiáng)度：高、等或低^[20]。

特發(fā)性HCP通常表現(xiàn)為彌漫性、規(guī)律性強(qiáng)化，最常累及后顱窩。病變及強(qiáng)化部位為小腦幕>腦鐮>額、顳、頂板硬腦膜>枕骨硬腦膜^[21]。在T₁WI上，冠狀位掃描以腦鐮后側(cè)及小腦幕最為明顯，表現(xiàn)為“奔馳”征或“軌道”征(硬腦膜外周邊緣強(qiáng)化，無中央強(qiáng)化)。這是由于最活躍的炎癥區(qū)域總是出現(xiàn)在病變的外圍^[22],低信號中心為致密纖維化，外周強(qiáng)化為炎癥反應(yīng)活躍。

一般而言，線性硬腦膜增強(qiáng)提示輕度炎癥伴大量細(xì)胞浸潤。結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化表現(xiàn)為硬膜不均勻肥大，可能與硬膜反復(fù)感染的程度有關(guān)，常提示預(yù)后不良^[23]。后顱窩是結(jié)核性HCP最常累及的區(qū)域。特發(fā)性、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(c-ANCA)相關(guān)性血管炎和病毒性HCP表現(xiàn)出“彌漫性”增強(qiáng)模式，而結(jié)核性表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性硬化模式^[24]。大多數(shù)神經(jīng)結(jié)節(jié)病病例表現(xiàn)為局灶性結(jié)節(jié)增強(qiáng)，軟腦膜也可受累^[25]。肉芽腫病和GPA患者表現(xiàn)為局灶性肥厚性腦膜炎。額葉、頂葉和枕葉是c-ANCA相關(guān)性血管炎受累最嚴(yán)重的區(qū)域^[21]。

4.1.2 CT

CT平掃的診斷價值不如MRI,但對一些病因有排除作用。胸部CT對GPA診斷有重要意義，典型表現(xiàn)為雙肺多發(fā)的大小不等的結(jié)節(jié)狀陰影，常見影像學(xué)改變還包括肺實(shí)變和磨玻璃影，磨玻璃影形態(tài)不一。

4.1.3 PET

PET可用于評估腦膜內(nèi)活動性炎癥的程度、識別顱外硬膜和外周器官的受累情況，還有助于監(jiān)測治療后的疾病活動。

4.2 血清學(xué)檢查

血清學(xué)檢查常無特異性，可出現(xiàn)白細(xì)胞升高，血沉增快，C反應(yīng)蛋白升高，也可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗SSA/抗SSB抗體陽性。c-ANCA對GPA有很高的診斷價值，還可以評估疾病治療效果和復(fù)發(fā)情況，GPA中大約90%以全身形式和50%以局部形式存在c-ANCA^[26]。c-ANCA陽性的HCP往往神經(jīng)系統(tǒng)損害嚴(yán)重、疾病活動性高、較易發(fā)展為全身系統(tǒng)性血管炎^[27]。血清IgG4濃度是IgG4-RD的一種篩選生物標(biāo)志物，與受影響器官的數(shù)量相關(guān)。輕度升高的IgG4水平不足以診斷IgG4-RD,顯著升高的血清IgG4(IgG4水平升高2倍)對該疾病具有90%的特異性^[28]。但目前血清IgG4水平升高不再被認(rèn)為是診斷IgG4-RD的必要條件，約30%經(jīng)組織病理學(xué)確診患者的血清IgG4濃度正常^[29]。HIV血清學(xué)、性病研究實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)(VDRL)、半乳甘露聚糖檢測等檢查可以確定病因，進(jìn)而病原學(xué)治療。

4.3 CSF檢查

CSF檢查的主要價值是排除CNS感染和惡性腫瘤。CSF分析顯示，幾乎所有的特發(fā)性HCP和大多數(shù)神經(jīng)結(jié)節(jié)病的蛋白升高。CSF白細(xì)胞增多以淋巴細(xì)胞為主，是神經(jīng)結(jié)節(jié)病和特發(fā)性HCP的典型表現(xiàn)。CSF中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)水平升高可以提示NS。IgG4-RHP的CSF檢查通常顯示葡萄糖濃度正常，蛋白質(zhì)水平正常至輕度升高和不同程度的淋巴細(xì)胞增多癥。CSF IgG4對診斷IgG4-RHP十分重要，IgG4-RHP患者的IgG4、IgG4指數(shù)和IgG4 Loc值更高^[30]。

4.4 病理學(xué)檢查

硬膜活檢是HCP確診的依據(jù)。IgG4-RHP的特征性的病理表現(xiàn)為明顯的纖維組織增生呈同心排列，出現(xiàn)局灶性玻璃樣變和炎性細(xì)胞浸潤(主要是淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞)。免疫組化顯示，IgG和IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)量增加，每個高倍視野中IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)均在10個以上，IgG4/IgG均在40%以上^[31,32]。

5 診斷

目前HCP缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床采用的診斷方法包括臨床特征和輔助檢查。(1)臨床特征：頭痛、多對顱神經(jīng)麻痹等神經(jīng)癥狀和全身癥狀。(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：血清學(xué)檢查包括自身免疫性疾病的標(biāo)志物(特別是抗核抗體、類風(fēng)濕因子、c-ANCA和IgG4水平)、血清學(xué)HIV、VDRL、半乳甘露聚糖(在有真菌感染風(fēng)險的患者中)和垂體激素。CSF檢查包括細(xì)胞學(xué)檢查、ACE、IgG4水平等。若通過CSF檢查仍無法診斷或確定病因，可以考慮做組織學(xué)活檢。診斷流程詳見圖1^[2]。(3)病理學(xué)檢查：一個由IgG4-RD專家組成的國際多學(xué)科小組描述了lgG4-RD包括IgG4-RHP的病理診斷共識策略^[31]。IgG4-RD的診斷應(yīng)滿足以下3個組織學(xué)特征中的2個：(1)致密的淋巴漿細(xì)胞浸潤；(2)具有紋狀特征的纖維化；(3)閉塞性靜脈炎。當(dāng)僅滿足這些標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)時，需要額外的信息支持診斷，例如血清IgG4濃度升高、組織內(nèi)IgG4與IgG的比率升高或多器官受累以及不同器官中IgG4-RD的典型臨床表現(xiàn)等。

6 治療

皮質(zhì)類固醇是HCP的一線治療方法。治療分為兩個階段：誘導(dǎo)期和維持期。據(jù)報道^[22],HCP復(fù)發(fā)率為16%。復(fù)發(fā)的患者可以通過使用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑治療來控制癥狀，但需要注意的是，必須嚴(yán)格排除感染。

6.1 GPA

誘導(dǎo)期采用皮質(zhì)類固醇(甲潑尼龍1 000 mg/d脈沖治療3～5 d, 然后改為潑尼松1 mg/kg)與環(huán)磷酰胺(初始劑量為每4周500～750 mg/m²,劑量根據(jù)淋巴細(xì)胞最低點(diǎn)調(diào)整，持續(xù)10～14 d)作為一線誘導(dǎo)治療^[2]。對復(fù)發(fā)患者或育齡婦女的嚴(yán)重活動期誘導(dǎo)治療中，利妥昔單抗更有效^[33],甚至在難治性GPA環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療失敗的情況下，也可以用利妥昔單抗來誘導(dǎo)疾病緩解^[34]。緩解后可以通過甲氨蝶呤、硫唑嘌呤來維持，目前利妥昔單抗已成為最佳維持治療藥物，可以有效降低復(fù)發(fā)率^[35]。

6.2 NS

以1 mg/(kg·d)的潑尼松等效劑量開始，如果患者沒有反應(yīng)或疾病進(jìn)展迅速，應(yīng)考慮以1 000 mg/d的劑量進(jìn)行甲潑尼龍沖擊治療3～5 d。疾病控制后，在4～8周內(nèi)逐漸減量^[2]。NS通常需要至少6～12個月的皮質(zhì)激素治療。對于不能耐受皮質(zhì)類固醇不良反應(yīng)并在減量期間復(fù)發(fā)的患者，需要免疫抑制劑作為二線治療。甲氨蝶呤最常用^[33],劑量需根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整。英夫利昔單抗對糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑難治性NS有效，尤其是侵襲性軟腦膜病和難治性硬腦膜病^[36]。

6.3 IgG4-RD

目前，IgG4-RHP的治療還沒有達(dá)成共識。對IgG4-RHP導(dǎo)致的嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙的患者，采用脈沖甲潑尼龍開始治療是相對合理的。后期的維持期需要根據(jù)患者的病情、共病和藥物反應(yīng)性個體化治療。日本的一項(xiàng)共識指南^[37]推薦使用潑尼松龍0.6 mg/(kg·d)治療2～4周，隨后3～6個月逐漸減量至維持劑量為2.5～5.0 mg/d, 持續(xù)3年。利妥昔單抗聯(lián)合潑尼松用于患有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病和多器官IgG4-RD的患者的初始治療，3個月后應(yīng)復(fù)查影像學(xué)^[38]。對于糖皮質(zhì)激素難治或無法充分減少劑量以避免長期使用的不良反應(yīng)的患者，利妥昔單抗是一種很有前途的治療方法^[39]。

6.4 特發(fā)性HP

皮質(zhì)類固醇[潑尼松，初始劑量為1 mg/(kg·d)]是特發(fā)性HP的一線治療方法。如果患者在使用皮質(zhì)類固醇期間沒有改善或復(fù)發(fā)，可加用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等，也可以采用利妥昔單抗^[2]。

7 小結(jié)

HCP是一種罕見疾病，以硬腦膜局灶性或彌漫性增厚為特征，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報道均為小樣本量研究，絕大多數(shù)為病例報告。HCP的病因診斷是一種挑戰(zhàn)。本病病因多樣，可以繼發(fā)于免疫性、感染性、腫瘤性等多種疾病。臨床表現(xiàn)不一，取決于炎性病變的位置和鄰近神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的壓迫，最常見的是頭痛和多組顱神經(jīng)功能喪失。所以，HCP的診斷是一個高度復(fù)雜的過程。病灶的部位和強(qiáng)化形式可以與其他疾病鑒別，提示病因。早期的臨床和病因診斷是至關(guān)重要的，可以幫助決定后期治療，改善預(yù)后。嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑\療思路有助于減少臨床的誤診和漏診。

文獻(xiàn)出處：羅偉剛,尹園園,任慧玲.肥厚性硬腦膜炎的臨床診療思路與研究進(jìn)展[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2023,36(01):72-76.