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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 根據(jù)世界衛(wèi)生組織2019年的數(shù)據(jù)，全球有超過3.5億人罹患抑郁癥，近十年來患者增速約18%。同一年，一項(xiàng)發(fā)表于《柳葉刀 · 精神病學(xué)》的調(diào)查研究推測，中國的抑郁癥患者超過9500萬人，抑郁癥終生患病率達(dá)到6.9%。在抗抑郁癥藥物的研發(fā)戰(zhàn)線，不斷問世的新藥幫助大量抑郁癥患者緩解癥狀，但仍有不少患者在期待更加快速、普適性的藥物出現(xiàn)。近年來，致幻劑對于治療抑郁癥的潛力受到了廣泛關(guān)注。裸蓋菇素（psilocybin）是一種從毒蘑菇中提取的天然致幻劑，多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了其在抑郁癥與焦慮癥中具有治療潛力。去年，一項(xiàng)基于裸蓋菇素的療法就在2期臨床試驗(yàn)中顯著緩解了難治性抑郁癥的癥狀，藥物治療反應(yīng)快速且持久。不過，直接使用致幻劑治療抑郁癥的策略也存在明顯的缺陷?！耙环矫?，致幻類物質(zhì)會導(dǎo)致病人產(chǎn)生幻覺，存在風(fēng)險；另一方面，因?yàn)樾枰≡褐委熀歪t(yī)生全程介入，其使用成本較高，” 上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所的程建軍研究員介紹道，“如何在激活作用靶點(diǎn)的前提下，將抗抑郁作用與致幻作用分離，是一個巨大的難點(diǎn)。”
▲基于致幻蘑菇的提取物裸蓋菇素等化合物，最新研究找到了一類有望治療抑郁癥的新分子（圖片來源：曹冬梅、汪勝研究員）本周，在一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)》雜志的研究中，程建軍課題組與中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）汪勝課題組合作，基于致幻劑與受體作用的分子機(jī)制，設(shè)計(jì)出一類無致幻作用的新型抗抑郁分子。這項(xiàng)研究為速效、長效抗抑郁藥物的研發(fā)提供了一條全新思路。
目前，已知的致幻劑都是通過激活血清素2A受體（5-HT2aR）產(chǎn)生致幻作用的，但對于這個受體的作用機(jī)制，已有研究的認(rèn)識還比較有限。因此，5-HT2aR與致幻劑結(jié)合的分子模式，就成為這項(xiàng)研究的出發(fā)點(diǎn)。以往的研究已經(jīng)預(yù)測出致幻劑與5-HT2aR結(jié)合的一種經(jīng)典模式，而這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清素（內(nèi)源性配體）和脫磷酸裸蓋菇素（裸蓋菇素的代謝產(chǎn)物）分別與5-HT2aR作用時，結(jié)合模式與經(jīng)典模式不同。
▲不同化合物與5-HT2aR結(jié)合的結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[1]）在這個新發(fā)現(xiàn)的結(jié)合模式里，配體結(jié)構(gòu)中的脂質(zhì)分子油酸單甘油酯起到了關(guān)鍵性調(diào)控作用：這種脂質(zhì)分子嵌入受體的“側(cè)口袋”，改變了配體的結(jié)合方式；而結(jié)合方式的改變，使得下游β-arrestin信號得到偏向性激活。基于這樣的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)首先著眼于改造已有的藥物。他們通過對已上市的抗精神病藥盧美哌隆（lumateperone）的結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)出一款5-HT2aR的受體激動劑；隨后在其基礎(chǔ)上，進(jìn)一步設(shè)計(jì)出一系列新型5-HT2aR受體激動劑。在這些候選分子中，化合物IHCH-7086表現(xiàn)出顯著的β-arrestin偏向性激活作用，因此受到研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，IHCH-7086通過對5-HT2aR受體的偏向性激活，表現(xiàn)出與致幻劑相當(dāng)?shù)目挂钟糇饔?，并且沒有表現(xiàn)出致幻作用。
▲最新研究找到了一種有望治療抑郁癥的非致幻性分子（圖片來源：曹冬梅、汪勝研究員）由此，這項(xiàng)研究不僅深入闡明了致幻的分子機(jī)制，同時有助于理解致幻劑緩解抑郁癥的藥理機(jī)制，為新型速效、長效抗抑郁藥物的研發(fā)提供理論指導(dǎo)。程建軍研究員點(diǎn)評道：“目前致幻劑類物質(zhì)在國外的臨床試驗(yàn)中，主要用于一小部分難治性抑郁癥患者，因?yàn)槠渲禄米饔卯吘故且环N風(fēng)險。希望我們的工作能為非致幻的新型5-HT2aR激動劑研發(fā)提供一種思路，并以此為基礎(chǔ)尋找更為安全的速效、長效抗抑郁藥物。藥物的發(fā)現(xiàn)和上市必須經(jīng)過漫長的研發(fā)過程，希望我們的工作能為藥物研發(fā)提供借鑒?！?/span>中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心汪勝課題組博士研究生曹冬梅、助理研究員余競，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍課題組助理研究員王歡，蘇州大學(xué)羅智璞教授和中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李勁松課題組博士研究生劉芯宇為該論文的共同第一作者，中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心汪勝研究員和上海科技大學(xué)iHuman研究所程建軍研究員為該論文的共同通訊作者。 [1] Dongmei Cao et al., Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs. Science (2022). DOI: 10.1126/science.abl8615[2] iHuman研究所程建軍團(tuán)隊(duì)與合作者在抗抑郁癥新藥研發(fā)中取得突破性進(jìn)展. Retrieved Jan. 28, 2022 from https://www./2022/0128/c1001a306076/page.htm[3] 汪勝組以結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向改造致幻劑以治療抑郁癥. Retrieved Jan. 28, 2022 from http://cemcs.cas.cn/kyjz/202201/t20220127_6349869.html[4] Discovered: Non-hallucinogenic psychedelic analogs that demonstrate therapeutic effects. Retrieved Jan. 27, 2022 from https://www./news-releases/940890
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