翻越新藥研發(fā)三座大山，AI制藥帶來(lái)曙光

新藥研發(fā)長(zhǎng)期面臨的三大難題：周期長(zhǎng)（10-15年）、投入高（數(shù)十億美元）、成功率低（不到10%，阿爾茨海默癥等疾病治療藥物上市成功率甚至不到1%）。如何翻過(guò)這三座大山，AI給“制藥人”帶來(lái)了機(jī)會(huì)。

據(jù)鄭明月研究員介紹，AI制藥的興起有幾個(gè)相對(duì)標(biāo)志性的事件。

Merck公司在Kaggle平臺(tái)發(fā)起了一場(chǎng)“分子活性預(yù)測(cè)”算法挑戰(zhàn)賽。比賽中，絕大部分隊(duì)伍使用的是傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法（如隨機(jī)森林模型），而Hinton團(tuán)隊(duì)使用了當(dāng)時(shí)新發(fā)展的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并最終贏得了這一賽事的冠軍。在這場(chǎng)比拼中，多任務(wù)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)明顯超過(guò)其它一些傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，顯示出了這類技術(shù)在新藥研發(fā)方面的應(yīng)用前景。

Deepmind開(kāi)發(fā)的人工智能圍棋軟件AlphaGo以5:0擊敗歐洲圍棋冠軍引發(fā)轟動(dòng)；此外，Google翻譯推出了使用AI技術(shù)的最新版本，極大改善了翻譯能力，取得了令人震撼的結(jié)果，也是從這一年開(kāi)始，越來(lái)越多的AI制藥初創(chuàng)公司相繼成立。

Nature報(bào)道了利用深度學(xué)習(xí)的逆向合成路線設(shè)計(jì)藥物的研究論文，這一突破曾被譽(yù)為化學(xué)屆誕生了AlphaGo。

AI制藥的概念逐漸得到驗(yàn)證，最早一批成立的AI制藥初創(chuàng)公司取得了階段性成果，獲得了具有動(dòng)物藥效的候選化合物；Insilico Medicine及其合作伙伴在Nature子刊發(fā)文宣稱利用其開(kāi)發(fā)的深度生成模型GENTRL，21天內(nèi)就發(fā)現(xiàn)了靶向一種激酶靶點(diǎn)DDR1的有效抑制劑，從靶點(diǎn)確定到獲得潛在的新藥候選分子僅用了3周。

DeepMind的新一代AlphaFold人工智能系統(tǒng)在國(guó)際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽（CASP）中的驚人成績(jī)?yōu)锳I制藥行業(yè)點(diǎn)了一把火，新一代AlphaFold解決了生物學(xué)領(lǐng)域幾十年來(lái)的重大挑戰(zhàn)，實(shí)現(xiàn)了基于氨基酸序列精確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)；也是在這一年，二級(jí)市場(chǎng)AI制藥概念股登場(chǎng)，Schrodinger和Relay Therapeutics兩家公司分別于2月和7月在納斯達(dá)克上市，AI制藥熱潮在國(guó)內(nèi)外愈加顯著。

優(yōu)勢(shì)是數(shù)據(jù)，挑戰(zhàn)也是數(shù)據(jù)

AI制藥如此受追捧，究竟優(yōu)勢(shì)在哪？鄭明月研究員說(shuō)：“傳統(tǒng)的藥物研發(fā)主要是靠人、靠經(jīng)驗(yàn)，但知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)總是有限的。相比之下，AI可以更好地、以前所未有的方式利用多學(xué)科的數(shù)據(jù)。即便是利用數(shù)據(jù)庫(kù)，人一般只能對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行簡(jiǎn)單的、淺層的分析，而AI可以進(jìn)行數(shù)據(jù)之間復(fù)雜的關(guān)聯(lián)關(guān)系的挖掘。我認(rèn)為這是AI最大的優(yōu)勢(shì)。”

對(duì)于借助AI進(jìn)行新藥研發(fā)目前面臨的最大挑戰(zhàn)，他指出了兩點(diǎn)：1）目前來(lái)說(shuō)，AI在邊界清晰、規(guī)則明確的領(lǐng)域已經(jīng)有比較好的應(yīng)用，比如圍棋、醫(yī)療影像識(shí)別，但藥物研發(fā)涉及的很多方面還沒(méi)有清晰明確的界定，這是AI制藥領(lǐng)域一個(gè)比較大的挑戰(zhàn)。以藥物毒性研究為例，基于現(xiàn)有評(píng)估指標(biāo)（Toxicity endpoints）下的毒性數(shù)據(jù)，我們可以利用AI構(gòu)建一個(gè)毒性預(yù)測(cè)模型，但是利用這個(gè)模型并不能有效去判斷一個(gè)候選分子的毒性，我們還需要綜合考慮種屬差異、劑量、體內(nèi)暴露情況等多種因素的影響。生物體系的復(fù)雜性使得我們很難對(duì)影響毒性的因素進(jìn)行清晰明確的定義。2）AI制藥領(lǐng)域面臨的另一個(gè)難題是藥物研發(fā)數(shù)據(jù)缺乏積累，數(shù)據(jù)“孤島”現(xiàn)象普遍存在。藥物研發(fā)在很多情況下面對(duì)的是小數(shù)據(jù)問(wèn)題，而且數(shù)據(jù)的清洗整合經(jīng)常比AI建模更費(fèi)時(shí)費(fèi)力。為了解決數(shù)據(jù)問(wèn)題，近年來(lái)面向AI的數(shù)據(jù)標(biāo)注和一些分布式機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)也在藥物研發(fā)中得到越來(lái)越多的關(guān)注。

AI藥物邁向臨床，監(jiān)管如何迎接？

不過(guò)，盡管AI制藥領(lǐng)域還有很多亟待克服的障礙，也已經(jīng)有一些公司取得了鼓舞人心的成果。在2020這一AI制藥領(lǐng)域的爆發(fā)年，英國(guó)AI 藥物發(fā)現(xiàn)公司Exscientia在1月宣布，公司與Sumitomo Dainippon Pharma合作開(kāi)發(fā)的首個(gè)利用AI開(kāi)發(fā)的候選化合物（DSP-1181，治療強(qiáng)迫癥）進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。而根據(jù)上個(gè)月Exscientia公布的最新消息，該公司目前已啟動(dòng)第3款A(yù)I藥物（DSP-0038）的臨床研究，適應(yīng)癥是阿爾茨海默癥精神錯(cuò)亂（第二款A(yù)I候選藥物是一款癌癥免疫療法，在今年4月進(jìn)入I期臨床）。Exscientia在新藥研發(fā)方面的突出進(jìn)展一方面吸引了大量投資機(jī)構(gòu)的注資和制藥巨頭拋出的合作/授權(quán)“橄欖枝”，同時(shí)也引發(fā)了一些討論，這其中就包括，與傳統(tǒng)藥物相比，AI藥物的審評(píng)審批流程和規(guī)則是否可以完全照搬？

對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)如何“管”AI藥物，鄭明月研究員認(rèn)為，就藥物審評(píng)審批來(lái)說(shuō)，不管化合物是怎么來(lái)的（AI設(shè)計(jì)or人設(shè)計(jì)），都應(yīng)該遵照“安全有效“的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，審批和監(jiān)管體系至少短時(shí)間內(nèi)不會(huì)變。當(dāng)然，事實(shí)上，監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)在以開(kāi)放的態(tài)度來(lái)迎接AI制藥的發(fā)展。舉例來(lái)說(shuō)，2019年，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)方案，其中使用人工合成臂（syntheticcontrol arm）做對(duì)照組來(lái)減少入組患者的數(shù)量；中國(guó)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)局也曾調(diào)研是否可以把AI預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)作為衡量藥物活性和化學(xué)反應(yīng)專利中技術(shù)效果的支撐內(nèi)容。這些例子都是監(jiān)管給“AI制藥人”釋放的積極信號(hào)，對(duì)AI制藥行業(yè)的發(fā)展也是莫大的鼓舞。

質(zhì)疑不斷，原因在哪？

當(dāng)然，像任何新技術(shù)的發(fā)展初期一樣，AI制藥領(lǐng)域目前也有多種質(zhì)疑聲，舉例來(lái)說(shuō)，有聲音指出，一些初創(chuàng)公司只是在打著AI的噱頭圈錢，一些公司幾乎沒(méi)有真正的AI制藥團(tuán)隊(duì)。為什么會(huì)出現(xiàn)這些質(zhì)疑？鄭明月研究員主要分析了以下三點(diǎn)原因：

第一，缺人。近幾年企業(yè)對(duì)數(shù)據(jù)科學(xué)家或算法工程師的需求比較大，很多高校都開(kāi)設(shè)了AI相關(guān)的專業(yè)和課程，但同時(shí)精通AI和制藥的復(fù)合型人才缺口仍不小。很多AI制藥公司的團(tuán)隊(duì)成員要么懂AI不懂藥，要么懂藥不懂AI，而多學(xué)科知識(shí)的交融又面臨著很多障礙。這也是影響AI制藥行業(yè)發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素。

第二，缺技術(shù)。盡管AI制藥領(lǐng)域目前處于快速發(fā)展階段，但事實(shí)上，該領(lǐng)域目前整體表現(xiàn)出期望高于技術(shù)成熟度的現(xiàn)狀。除了人不夠，技術(shù)未達(dá)到很多人期望的水平也是一個(gè)現(xiàn)實(shí)。目前的AI技術(shù)主要在藥物研發(fā)最開(kāi)始的環(huán)節(jié)——藥物發(fā)現(xiàn)階段有相對(duì)成熟的應(yīng)用，受限于數(shù)據(jù)等方面的難題，更能適用于藥物研發(fā)各個(gè)環(huán)節(jié)的AI技術(shù)的開(kāi)發(fā)仍在起步和發(fā)展中。

第三，缺證據(jù)。目前大部分公司還在“建平臺(tái)、升級(jí)平臺(tái)”的階段，并沒(méi)有比較直接的驗(yàn)證性成果公布。即便一些候選分子在較短的時(shí)間內(nèi)被篩出來(lái)，證明AI制藥“強(qiáng)”的說(shuō)服性也不是非常高。一方面，樣本量非常小，另一方面，缺乏和傳統(tǒng)藥化專家的正面PK（類似圍棋、醫(yī)療影像識(shí)別）。此外藥物開(kāi)發(fā)的試煉也包括臨床開(kāi)發(fā)階段，篩出來(lái)的候選分子能不能成藥非常關(guān)鍵。如果利用AI研發(fā)新藥能被確切地證實(shí)，從靶點(diǎn)確定到藥物獲批上市的時(shí)間確實(shí)短于傳統(tǒng)途徑，且研發(fā)成功率與傳統(tǒng)途徑相當(dāng)或者更高，那么，AI制藥的價(jià)值才能真正體現(xiàn)。

深耕AI制藥20年，攻克多維難題

鄭明月研究員師從藥物科學(xué)學(xué)家、中國(guó)科學(xué)院院士蔣華良，從最早利用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)預(yù)測(cè)藥物的成藥性，到后來(lái)基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)藥物設(shè)計(jì)，再到近幾年結(jié)合深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)開(kāi)展基于大數(shù)據(jù)和AI的藥物研發(fā)，在AI制藥領(lǐng)域已扎根近20年，取得了令人矚目的成果。

在6月初剛剛落下帷幕的由制藥巨頭BMS發(fā)起的Kaggle“分子翻譯”大賽中（Kaggle是國(guó)際上最著名的數(shù)據(jù)科學(xué)競(jìng)賽平臺(tái)之一，被視為是機(jī)器學(xué)習(xí)算法檢驗(yàn)的試金石），由蔣華良院士和鄭明月研究員指導(dǎo)的“SIMMDDDC”隊(duì)伍從874支參賽隊(duì)伍中脫穎而出，斬獲第一名。

“分子翻譯”本質(zhì)是化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖像識(shí)別，盡管這一方向距今已經(jīng)有30多年的研究歷史，但現(xiàn)有的一些化學(xué)結(jié)構(gòu)圖片識(shí)別工具仍存在明顯的局限性。與常規(guī)化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖像識(shí)別任務(wù)相比，Kaggle分子翻譯挑戰(zhàn)賽要求更高：參賽模型不僅要識(shí)別分子圖像，而且要輸出正確有效且符合國(guó)際化合物標(biāo)識(shí)（InChI）語(yǔ)法的分子結(jié)構(gòu)。SIMMDDDC團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的分子翻譯算法能從帶有噪聲的圖像中準(zhǔn)確地提取化合物結(jié)構(gòu)信息，可以用于真實(shí)世界的化學(xué)和藥學(xué)文獻(xiàn)以及專利數(shù)據(jù)的自動(dòng)挖掘和分析。這種圖像到文本的分子翻譯技術(shù)有助于生物醫(yī)藥研發(fā)的數(shù)字化和智能化轉(zhuǎn)型，也為解決藥物研發(fā)數(shù)據(jù)匱乏困境提供了可行的解決方案，具有廣泛的應(yīng)用前景。

除了這張最新的“成績(jī)單”，鄭明月與團(tuán)隊(duì)在“藥物分子表示學(xué)習(xí)和性質(zhì)預(yù)測(cè)”、“基于深度學(xué)習(xí)的多靶點(diǎn)活性篩選”以及“基于AI和機(jī)器學(xué)習(xí)的藥物分子化學(xué)合成和成藥性優(yōu)化”等方面也取得了一系列代表性成果。

他說(shuō)：“我們希望能夠攻克AI輔助新藥研發(fā)所面臨的多維難題，從而讓AI能夠真正加速、優(yōu)化，甚至顛覆新藥研發(fā)?！?/span>

未來(lái)5年，三大突破值得期待

對(duì)于AI制藥領(lǐng)域未來(lái)3-5年會(huì)取得哪些突破，鄭明月研究員預(yù)計(jì)：1）首先，在應(yīng)用方面，可能會(huì)有AI設(shè)計(jì)的藥物走到臨床開(kāi)發(fā)后期，甚至上市；2）其次，在技術(shù)方面，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD），從頭藥物設(shè)計(jì)技術(shù)可能有突破 ；3）此外，在與人類專家對(duì)比方面，AI在化學(xué)合成路線和化合物設(shè)計(jì)方面也許能夠達(dá)到與專家相當(dāng)?shù)乃健?/span>

他還補(bǔ)充說(shuō)：“目前來(lái)說(shuō)，AI制藥領(lǐng)域存在泡沫不可否認(rèn)，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，最終行業(yè)發(fā)展會(huì)回歸理性，優(yōu)勝劣汰。當(dāng)真正優(yōu)秀的AI制藥公司從'泡沫’中走出來(lái)，當(dāng)AI真正成功賦能新藥研發(fā)的每個(gè)環(huán)節(jié)，將會(huì)大大提升制藥行業(yè)的整體創(chuàng)新能力，也可能會(huì)帶來(lái)不可估量的醫(yī)學(xué)進(jìn)步，包括真正開(kāi)啟個(gè)體化醫(yī)療時(shí)代?！?/span>

采訪尾聲，談及未來(lái)幾年的規(guī)劃，鄭明月表示：“盡管AI制藥的產(chǎn)業(yè)化熱度持續(xù)攀升，但科研還是要腳踏實(shí)地、刻苦鉆研，希望團(tuán)隊(duì)能夠日拱一卒，堅(jiān)持點(diǎn)滴的積累和不斷的進(jìn)步。在應(yīng)用層面，團(tuán)隊(duì)將探索AI在新藥研發(fā)不同環(huán)節(jié)的應(yīng)用；在AI技術(shù)層面，一方面會(huì)更加關(guān)注模型的準(zhǔn)確性和可解釋性，同時(shí)，也會(huì)加強(qiáng)AI技術(shù)與其他藥物研發(fā)技術(shù)的整合，如DNA編碼化合物庫(kù)、冷凍電鏡等。

團(tuán)隊(duì)的一個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)是，圍繞藥物研發(fā)中的難點(diǎn)問(wèn)題開(kāi)發(fā)更實(shí)用的AI方法，與藥物所'出新藥，出好藥’的目標(biāo)始終保持一致，為加速中國(guó)創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)及推動(dòng)醫(yī)療進(jìn)步貢獻(xiàn)應(yīng)有之力?！?/span>