大家好，我是來自清華大學(xué)的魯白。今天想和大家聊一聊生命科學(xué)未來發(fā)展趨勢中最值得關(guān)注的領(lǐng)域之人工智能在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的應(yīng)用。

新藥研發(fā)，一般分為臨床前和臨床兩個(gè)階段，其中臨床前階段包括靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)、新藥分子的篩選、先導(dǎo)化合物、臨床候選化合物的選擇這些過程。通過向監(jiān)管部門申請IND（新藥臨床研究審批），藥物分子便可進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

經(jīng)過這三期所謂的“隨機(jī)雙盲安慰劑對照”試驗(yàn)，最后經(jīng)過政府藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)，新藥才可上市。可以說整個(gè)研發(fā)周期相當(dāng)漫長、耗費(fèi)巨大，且成功率非常低。分析其原因，有以下幾個(gè)方面：

首先，盡管生物醫(yī)學(xué)研究取得了長足的進(jìn)步，但目前我們對疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)理的認(rèn)識還是相當(dāng)不夠的；第二，高質(zhì)量的藥物靶點(diǎn)很難找到；第三，我們在驗(yàn)證藥物療效時(shí)往往用的是動物模型，因此并不能準(zhǔn)確地預(yù)測藥物分子在人身上的療效；

第四，缺乏能夠反映疾病進(jìn)程和藥效的生物標(biāo)志物；第五，人與人是不同的，所以在臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)需要選擇相對同質(zhì)化的病人；最后也是最重要的，就是很難找到基于機(jī)理的原創(chuàng)新藥。

傳統(tǒng)的制藥界有一個(gè)“反摩爾定理”，即對新藥的研發(fā)投入逐年在增加，產(chǎn)出卻在逐年減少。譬如說每十億美金的投入所能產(chǎn)生的新藥，每隔九年就會減少一半，這就使得大型跨國公司在藥物研發(fā)過程中的成本變得越來越高，已經(jīng)達(dá)到28億美元研制一款新藥的程度。即便是小型的生物高科技公司，對一款新藥研發(fā)成功所投入的資金也要達(dá)到13億美元的資金。

此外經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，大型公司近半數(shù)以上的創(chuàng)新藥并非自己研發(fā)，而是靠外部引進(jìn)、研發(fā)合作或者收購兼并。這就是我們傳統(tǒng)制藥界的現(xiàn)狀，亟需改變。

那么一個(gè)改變、沖擊傳統(tǒng)制藥界的機(jī)會，就是人工智能的應(yīng)用。而優(yōu)質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)化的大數(shù)據(jù)，巨大的算力，新的好的算法為人工智能在制藥界的應(yīng)用創(chuàng)造了先決條件。

近年來隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，人工智能在藥物研發(fā)中的應(yīng)用也取得了一些進(jìn)步。

首先是靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。人工智能程序——AlphaFold2的出現(xiàn)，為藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供了一種更高效的方法。將來藥物靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)解析，不再需要通過傳統(tǒng)的X光晶體衍射或者冷凍電鏡的方法，而是直接通過氨基酸序列就可以預(yù)測。

其次是藥物分子尋找。經(jīng)過多年的積累，已經(jīng)有了非常龐大的藥物分子數(shù)據(jù)庫，通過深度學(xué)習(xí)，挖掘、分析藥物分子數(shù)據(jù)庫，便可以快速找到所需要的藥物分子。

最后就是人工智能在臨床的應(yīng)用。臨床的數(shù)據(jù)往往集中在各家醫(yī)院，數(shù)量比較少，而且沒有標(biāo)準(zhǔn)化，因此很難將數(shù)據(jù)打通，這就使得人工智能的應(yīng)用有一定的困難。

那么AI在創(chuàng)新藥物研發(fā)的哪些階段已經(jīng)得到了應(yīng)用呢？大致包含五個(gè)方面：1）靶點(diǎn)和藥物分字的發(fā)現(xiàn)；2）信息的聚集和整合；3）老藥新用，即通過人工智能計(jì)算推導(dǎo)，可以將一些老的藥物應(yīng)用到治療其他疾病上；4）臨床前研究，包括藥理、毒理、藥代動力學(xué)等等；5）臨床實(shí)驗(yàn)。

這里給大家舉一個(gè)例子，是2019年發(fā)表在《Nature Biotechnology》上，由Insilico公司做的一個(gè)案例。他們想要尋找一個(gè)叫DDR1的蛋白激酶的抑制劑，用來治療纖維化等疾病。通過人工智能深度學(xué)習(xí)、分析計(jì)算，僅僅花了46天的時(shí)間，就從藥物靶點(diǎn)一直找到了候選化合物。大大降低了研發(fā)的時(shí)間和成本，提高了成功率。

然而，AI在臨床上的應(yīng)用實(shí)際上并不多。我們可以分析一下上圖中AI制藥公司在整個(gè)研發(fā)鏈上的分布，不難發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)的AI創(chuàng)業(yè)公司都集中在藥物發(fā)現(xiàn)這個(gè)階段，也就是研發(fā)早期，而在臨床前研究以及臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)，相對較少。

那么接下來，我就想跟大家聊一聊我自己在AI應(yīng)用到臨床研究上的一些心得體會。

第一個(gè)案例，我把它叫做“逆向轉(zhuǎn)化模式”。我和我的同事們通過構(gòu)建一個(gè)臨床大隊(duì)列——“C3腦血管病隊(duì)列”，大概有15000個(gè)腦血管病的病人，對這些病人進(jìn)行多維度的、多組學(xué)的大數(shù)據(jù)收集，包括臨床數(shù)據(jù)、影像學(xué)數(shù)據(jù)、基因組學(xué)數(shù)據(jù)、蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)等等。

然后用人工智能對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘、分析，進(jìn)而找到新靶點(diǎn)，新的干預(yù)方式，再回到臨床前，回到基礎(chǔ)科學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)室去驗(yàn)證。之后，針對這些靶點(diǎn)開發(fā)出新的藥物分子，再進(jìn)入臨床，這樣便完成了一個(gè)所謂的逆向轉(zhuǎn)化的過程。

相比直接從基礎(chǔ)研究到靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、找到藥物分子再進(jìn)入臨床這樣的傳統(tǒng)藥物研發(fā)過程，逆向轉(zhuǎn)化將大大縮短時(shí)間，降低支出，還有可能極大地提高成功率。

目前“逆向轉(zhuǎn)化模式”取得了初步的成功，我們已經(jīng)找到了幾十個(gè)新的，針對腦卒中（俗稱“中風(fēng)”）的藥物靶點(diǎn)。

我想講的第二個(gè)案例，是將人工智能應(yīng)用于ALS即漸凍癥，并快速找到新靶點(diǎn)、新藥的過程。簡單來說，第一步通過人工智能挖掘找到新的靶點(diǎn)，然后看看這個(gè)新的靶點(diǎn)有沒有藥物分子，不論這個(gè)藥物分子是已有的還是新開發(fā)的。

找到可用的藥物分子后，再在人干細(xì)胞衍生的運(yùn)動神經(jīng)元體外模型上進(jìn)行驗(yàn)證。這個(gè)方法，我們把它叫做“Clinical trial on dish”，也稱“碟子里面的臨床實(shí)驗(yàn)”。

比如說有100個(gè)病人，我們就可以把他們的血細(xì)胞拿過來，變成IPSC即干細(xì)胞，再把干細(xì)胞變成運(yùn)動神經(jīng)元進(jìn)行培養(yǎng)，總共有100碟，然后把這個(gè)藥加到這100碟里面。假如有22個(gè)病人的運(yùn)動神經(jīng)元對這個(gè)藥物有反應(yīng)，我們就請這22個(gè)病人來醫(yī)院，針對他們進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，這種做法將大大提高臨床實(shí)驗(yàn)的精準(zhǔn)性。

然而要想實(shí)現(xiàn)在“碟子里做臨床實(shí)驗(yàn)”，就需要有很多病人及其數(shù)據(jù)。所以我們就和病人社團(tuán)合作。有一位很出名的叫做蔡磊的京東高管，他本人是一個(gè)病人。他通過自己的努力，構(gòu)建了一個(gè)病人社群，里面聚集了好幾千病人的數(shù)據(jù)，包括病人在醫(yī)院里面的數(shù)據(jù)、出院后的數(shù)據(jù)、病程的自我評估等等。

還有一個(gè)數(shù)據(jù)群是北京大學(xué)第三醫(yī)院樊東升教授構(gòu)建的ALS（漸凍癥）病人隊(duì)列群，也有將近1000名病人，他們的數(shù)據(jù)已經(jīng)收集跟分析好了。這樣的病人隊(duì)列群，我們把它叫做“為臨床準(zhǔn)備的隊(duì)列”，我們可以根據(jù)需求去找到類似的病人，請他到我們的臨床實(shí)驗(yàn)里面來，這樣就會提高我們臨床實(shí)驗(yàn)的精準(zhǔn)度和成功率。

最后在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)，我們也用到了人工智能技術(shù)。大家都知道漸凍癥的病人說話發(fā)音隨著時(shí)間的推移，會越來越困難。用人工智能語音識別就可以定量監(jiān)測他們的語音變化，也可以觀察藥物的療效如何。

此外，漸凍癥病人手的運(yùn)動功能會逐漸喪失，我們希望通過人工智能識別病人寫字、畫圖時(shí)力量、速度和穩(wěn)定性的變化，來鑒別其運(yùn)動功能的改變，從而給我們的治療提供有效的依據(jù)。

可以說，在對漸凍癥治療的這個(gè)案例中，從發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)到臨床試驗(yàn)的全過程，人工智能都得到了很好的應(yīng)用，這是一個(gè)端至端的 “產(chǎn)學(xué)患醫(yī)”新模式。愿在不久的將來，人工智能可以更深度地參與到疾病的治療當(dāng)中，為全人類的健康保駕護(hù)航。