【原】【人物與科研】上?？萍即髮W(xué)程建軍課題組：靶向G蛋白偶聯(lián)受體的藥物化學(xué)研究

CBG資訊公眾號(hào) 2020-08-20

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導(dǎo)語(yǔ)

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是最為重要的藥物靶標(biāo)家族之一，有超過(guò)30%的小分子藥物均以GPCR為作用靶點(diǎn)（Nature Reviews Drug Discovery 2017, 16, 829–842）。GPCR超家族由800多個(gè)成員組成，其中可能的成藥靶點(diǎn)超過(guò)300個(gè)。這其中，多巴胺受體是重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物靶點(diǎn)，與精神分裂癥、藥物成癮、帕金森氏癥等多種神經(jīng)精神性疾病相關(guān)。針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GPCR設(shè)計(jì)小分子藥物，需要克服靶點(diǎn)選擇性、血腦屏障透過(guò)率等困難，是具有挑戰(zhàn)性的研究方向。最近，上?？萍即髮W(xué)程建軍課題組報(bào)道了基于phenylcyclopropylmethylamine（PCPMA）骨架的多巴胺D3配體的設(shè)計(jì)與合成（J. Med .Chem., DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01835）。

程建軍研究員課題組簡(jiǎn)介

上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所成立于2012年，是坐落于上海浦東新區(qū)張江高科技園區(qū)內(nèi)的一所國(guó)際化的高水平研究機(jī)構(gòu)，由一批包括諾貝爾獎(jiǎng)得主在內(nèi)的國(guó)際知名學(xué)者按照國(guó)際頂級(jí)研究所標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)而成。研究所聚焦GPCR及相應(yīng)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究，通過(guò)與國(guó)際知名學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)和大型藥物研發(fā)企業(yè)結(jié)成緊密的戰(zhàn)略聯(lián)盟，開(kāi)展產(chǎn)學(xué)研一體化的高水平研究。程建軍研究組（藥物化學(xué)）致力于靶向GPCR的藥物設(shè)計(jì)、化學(xué)合成和作用機(jī)制研究。研究組充分利用iHuman研究所在GPCR研究領(lǐng)域的巨大優(yōu)勢(shì)，針對(duì)與腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等相關(guān)的GPCR靶標(biāo)開(kāi)展藥物化學(xué)研究，尋求臨床前候選藥物的同時(shí)發(fā)表高水平的研究論文。

課題組網(wǎng)站：

http://chenglab.ihuman./

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程建軍研究員簡(jiǎn)介

程建軍，上海科技大學(xué)iHuman研究所研究員。2005年畢業(yè)于山東大學(xué)藥學(xué)院，獲藥學(xué)學(xué)士學(xué)位。2010年畢業(yè)于中科院上海藥物研究所，獲藥物化學(xué)博士學(xué)位，師從楊玉社研究員。2010-2013年就職于上海匯倫生命科技有限公司，任高級(jí)研究員、部門(mén)經(jīng)理。2013年-2016年于伊利諾伊大學(xué)芝加哥校區(qū)從事博士后研究，之后于2016年3月加入上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所。在J. Med. Chem., J. Org. Chem., Nat. Common.等雜志上發(fā)表論文二十余篇。2017年入選上海市高?！鼻嗄?yáng)|方學(xué)者”。

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前沿科研成果

基于PCPMA骨架的GPCR配體設(shè)計(jì)

Phenylcyclopropylmethylamine（PCPMA）是一種新型的小分子骨架，骨架中的環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)賦予小分子特定的立體構(gòu)型，從而使分子具有特定的靶點(diǎn)結(jié)合力和生物活性。在前期的博后研究中，程建軍研究員與合作者發(fā)現(xiàn)通過(guò)優(yōu)化苯環(huán)上的取代基可以獲得對(duì)于血清素5-HT2C受體具有高親和力和高選擇性的小分子化合物（J. Med. Chem. 2015, 58, 1992?2002）。通過(guò)系統(tǒng)的藥物化學(xué)優(yōu)化，能夠獲得具有良好類(lèi)藥性的小分子，這些小分子在安非他命誘導(dǎo)的高自發(fā)活動(dòng)等精神疾病的動(dòng)物模型上表現(xiàn)良好的體內(nèi)活性（J. Med. Chem. 2015, 58, 1992?2002; J. Med. Chem. 2016, 59, 578?591; Neuropsychopharmacology 2017, 42, 2163?2177）。進(jìn)一步地，部分化合物對(duì)于5-HT2C受體表現(xiàn)出偏向性激活的特點(diǎn)，具有新穎的作用機(jī)制（J. Med. Chem. 2016, 59, 9866?9880; J. Med. Chem. 2018, 61, 9841?9878）。

圖1. 基于PCPMA骨架的5-HT2C激動(dòng)劑

（來(lái)源：J. Med. Chem.）

最近，課題組基于PCPMA，結(jié)合多巴胺D3受體和血清素5-HT2C受體的晶體結(jié)構(gòu)信息，提出可以對(duì)PCPMA母核進(jìn)行衍生化，設(shè)計(jì)合成bitopic配體，使其對(duì)于多巴胺D3受體具有較強(qiáng)的親和力和選擇性。通過(guò)40余個(gè)化合物的設(shè)計(jì)、合成與生物活性測(cè)試，課題組發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)對(duì)于多巴胺D3受體具有較強(qiáng)親和力（Ki < 5 nM）和選擇性的化合物。通過(guò)拆分發(fā)現(xiàn)，PCPMA骨架的環(huán)丙烷環(huán)構(gòu)型對(duì)于化合物的親和力和內(nèi)在活性有顯著影響，同一對(duì)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體對(duì)于多巴胺D3受體具有相同的親和力，但一個(gè)表現(xiàn)為激動(dòng)劑（(1R,2R)-22e）而另一個(gè)為拮抗劑（(1S,2S)-22e）。通過(guò)分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)揭示了不同的環(huán)丙烷構(gòu)型對(duì)于化合物整體構(gòu)象的影響，解釋了不同內(nèi)在活性的分子機(jī)制。同時(shí)，合作團(tuán)隊(duì)還報(bào)道了具有部分激動(dòng)劑活性的化合物（(1R,2R)-22q），該化合物除了具有高親和力和高選擇性的優(yōu)勢(shì)外，還具有良好的代謝性質(zhì)，適合作為進(jìn)一步體內(nèi)活性研究的候選物（J. Med. Chem., DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01835）。

圖2. 基于PCPMA骨架的多巴胺D3配體

（來(lái)源：J. Med. Chem.）

該研究的化學(xué)部分工作主要由程建軍課題組的博士后譚亮完成，體外藥理活性和分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)分別主要由北卡羅來(lái)納州立大學(xué)教堂山分校（UNC Chapel Hill）的Xi-Ping Huang博士和iHuman研究所的周慶同博士完成。研究工作得到上海科技大學(xué)啟動(dòng)基金和國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。

招聘信息

程建軍課題組目前有2名博士后崗位的空缺，研究方向?yàn)?/span>靶向新型GPCR的藥物設(shè)計(jì)研究。課題組提供一流的研究平臺(tái)和支持，并提供有競(jìng)爭(zhēng)力的薪酬待遇，誠(chéng)邀藥物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)等專業(yè)感興趣的同學(xué)加盟。如有興趣，請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷發(fā)送至chengjj@shanghaitech.edu.cn并注明“博士后應(yīng)聘”。期待您的加入！