新藥研究屬于高科技領(lǐng)域,世界各國(guó)對(duì)新藥研究的投入逐年增加。據(jù)統(tǒng)計(jì),1981年全世界對(duì)R&D投入為52億美元,至1996 年已達(dá)到450億美元。雖然新藥研究開(kāi)發(fā)的投入逐年增加,但每年上市的新的一類新藥(NCE)卻逐年減少,60年代初期,每年上市的NCE約100 個(gè),1996年僅40個(gè),由此可見(jiàn)，平均每一個(gè)新藥的成本亦大幅度的增加。

人類基因組計(jì)劃的完成以及后續(xù)功能基因組(結(jié)構(gòu)基因組、蛋白質(zhì)組和代謝組等)計(jì)劃的實(shí)施,深刻地改變了藥物研究和開(kāi)發(fā)的思路及策略,形成了新藥研究的新模式--從基因組到藥物(fromgenome to drug)，包括新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)與確證、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化以及藥物開(kāi)發(fā)。其中，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)過(guò)程中，常用的篩選方式有高通量篩選(High throughput screening，HTS)和虛擬篩選(virtual screening，VS)。

高通量篩選(High throughput screening，HTS)技術(shù)是以分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ)，以微板形式作為實(shí)驗(yàn)工具載體，以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗(yàn)過(guò)程，以靈敏快速的檢測(cè)儀器采集實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，以計(jì)算機(jī)分析處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在同一時(shí)間檢測(cè)數(shù)以千萬(wàn)的樣品，并以得到的相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)支持運(yùn)轉(zhuǎn)的技術(shù)體系，簡(jiǎn)言之就是可以通過(guò)一次實(shí)驗(yàn)獲得大量的信息，并從中找到有價(jià)值的信息。

但傳統(tǒng)的高通量篩選遇到許多問(wèn)題，一是藥理測(cè)試假陽(yáng)性與假陰性結(jié)果；二是化合物樣品來(lái)源短缺；三是通用性不高，很多HTS方法只對(duì)一種或幾種酶具有適應(yīng)性；四很多高通量篩選方法中所用到的試劑和儀器都非常昂貴，很多實(shí)驗(yàn)室都無(wú)法配備，而與大型制藥企業(yè)相比，大部分科研單位沒(méi)有這樣的經(jīng)濟(jì)實(shí)力。

那有什么更為高效經(jīng)濟(jì)的辦法呢？且看研究員Doman如何解決：

Doman等[1]研究員想尋找II型糖尿病靶點(diǎn)蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）的抑制劑。首先，研究人員采用了高通量篩選的方法，直接進(jìn)行生物學(xué)測(cè)試，批量篩選了40萬(wàn)個(gè)化合物，得到了6個(gè)活性小于10μm的化合物；隨后研究人員采用了虛擬篩選的方法，從40萬(wàn)個(gè)化合物預(yù)測(cè)并挑選出其中的365個(gè)化合物進(jìn)行生物學(xué)測(cè)試，從而得到21個(gè)活性小于10μm的化合物，兩種方法的結(jié)果列于圖。從中可以看到，經(jīng)過(guò)虛擬篩選后再進(jìn)行生物學(xué)測(cè)試，其“命中率”比隨機(jī)的高通量篩選提高了400倍。

（PS：高通量篩選與虛擬篩選再生物學(xué)測(cè)試的方法略有不同，虛擬篩選再生物學(xué)測(cè)試的測(cè)試條件不包括albumin，故導(dǎo)致結(jié)果偏高）

上述研究說(shuō)明，虛擬篩選方法大大提高藥物發(fā)現(xiàn)的概率，并降低了研發(fā)成本。那什么是虛擬篩選呢？——虛擬篩選(virtual screening，VS)是指基于藥物設(shè)計(jì)理論，借助計(jì)算機(jī)的技術(shù)和專業(yè)應(yīng)用軟件，從大量化合物中挑選出一些有苗頭的化合物，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)活性評(píng)價(jià)的一種方法。其目的是從幾十個(gè)乃至百萬(wàn)個(gè)分子中篩選出新的先導(dǎo)化合物。這種藥物篩選方式不消耗樣品，降低了篩選的成本，還考慮化合物分子藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和毒性，增加篩選的內(nèi)涵。并且縮短了新藥研發(fā)周期，降低了直接研發(fā)費(fèi)用，相比于高通量篩選，虛擬篩選不存在樣品限制。

               （圖片來(lái)自：中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所）

                      愛(ài)菩新藥物篩選管理系統(tǒng)

 由愛(ài)菩新醫(yī)藥科技有限公司開(kāi)發(fā)的藥物篩選管理系統(tǒng)是一款綜合虛擬篩選與實(shí)體篩選的藥物篩選數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，內(nèi)置化合物資源庫(kù)，為大規(guī)?；衔锔咄亢Y選提供數(shù)據(jù)管理一站式解決方案，加快藥物發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)整合虛擬篩選、實(shí)體篩選及化合物資源三大模塊，數(shù)據(jù)相互關(guān)聯(lián)?；谙嗨菩栽恚瑥幕衔镔Y源庫(kù)中查找相似化合物，從而進(jìn)行生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，并將篩選數(shù)據(jù)通過(guò)實(shí)體篩選模塊管理，一個(gè)活性化合物發(fā)現(xiàn)多個(gè)活性化合物，實(shí)現(xiàn)一站式科研數(shù)據(jù)管理。

它具有如下功能：

1、藥物虛擬篩選

提供快速高效的藥物虛擬篩選功能，每秒可篩選 20 萬(wàn)個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)；基于分子二維和三維相似兩種方法，一個(gè)活性化合物發(fā)現(xiàn)多個(gè)活性化合物，加速藥物發(fā)現(xiàn)；一鍵提交，篩選高效，速度快，全程可追溯。

2、藥物實(shí)體篩選

對(duì)化合物及其生物活性篩選數(shù)據(jù)進(jìn)行管理，支持分子水平、細(xì)胞水平、動(dòng)物水平等不同層次藥物篩選的數(shù)據(jù)管理；提供藥物實(shí)體篩選信息存儲(chǔ)與查詢模塊，可靈活配置相關(guān)模塊的字段信息，進(jìn)行實(shí)體篩選信息的便捷存儲(chǔ)與快速查詢。

3、化合物資源庫(kù)

內(nèi)置化合物資源庫(kù)，包括藥物庫(kù)，天然產(chǎn)物庫(kù)，合成化合物庫(kù)等，無(wú)縫對(duì)接化合物供應(yīng)商，為用戶購(gòu)買化合物提供便捷服務(wù)；也支持管理本地化合物資源庫(kù)。

4、團(tuán)隊(duì)管理

團(tuán)隊(duì)由創(chuàng)建人創(chuàng)建，團(tuán)隊(duì)成員由管理員創(chuàng)建并統(tǒng)一管理；團(tuán)隊(duì)資源及其篩選信息由團(tuán)隊(duì)統(tǒng)一管理，權(quán)限分明，數(shù)據(jù)安全。

技術(shù)優(yōu)勢(shì)

1）藥物篩選管理系統(tǒng)核心技術(shù)基于分子三維形狀疊合算法（WEGA）已獲得美國(guó)專利授權(quán)（US 9,811,642 B2），Yan, X.等[2]發(fā)表的文章證明其精度高于同類算法；

2）它是集虛擬篩選與實(shí)體篩選數(shù)據(jù)管理于一體，實(shí)現(xiàn)in silico，in vitro，in vivo藥物篩選數(shù)據(jù)管理，提供藥物篩選一站式服務(wù)；

3）方便管理與協(xié)作，支持設(shè)計(jì)、合成、生物等多團(tuán)隊(duì)協(xié)作，數(shù)據(jù)共享，權(quán)限分明；

4）數(shù)據(jù)安全，采用最新的數(shù)據(jù)加密技術(shù)，賬號(hào)登錄，權(quán)限控制，全方位保障數(shù)據(jù)安全；

5）相對(duì)國(guó)外產(chǎn)品，界面清晰，符合國(guó)人使用習(xí)慣；

6）國(guó)產(chǎn)自主開(kāi)發(fā)，避免技術(shù)封鎖（你懂的）。

虛擬篩選作為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中的一項(xiàng)實(shí)用化技術(shù)，在當(dāng)代的創(chuàng)新藥物研發(fā)中發(fā)揮著重要的作用。而若說(shuō)藥物設(shè)計(jì)正在發(fā)展中，那藥物篩選管理系統(tǒng)就是給它提速度，它囊括了虛擬篩選和實(shí)體篩選數(shù)據(jù)管理，組織嚴(yán)謹(jǐn)，權(quán)限明確，角色分明，大大提高藥物篩選效率，加快新藥研發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[1]T.N.Doman,et al.,Molecular Docking and High-Throughput Screening for Novel Inhibitors ofProtein Tyrosine Phosphatase-1B. Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45: 2213-21

[2]Yan, X.et al., Enhancing molecular shape comparison by weighted Gaussian functions.Journal of Chemical Information and Modeling 2013, 53, (8), 1967-78