免疫檢查點抑制劑 (ICI) 的使用已成為癌癥治療領域最具前景的方法之一。與靶向腫瘤細胞的現(xiàn)有療法(如化療、放療或靶向治療)不同，ICI 可直接恢復由腫瘤介導的耗竭的宿主抗腫瘤免疫應答。在已確定的多種免疫調節(jié)劑中，導致慢性感染和腫瘤中廣泛的研究。靶向 PD‐1 或 PD‐L1 的阻斷抗體已批準用于治療各種晚期癌癥，包括非小細胞肺癌 (NSCLC)。目前已成為NSCLC的標準治療手段，最初用于二線治療，然后到一線治療，在晚期 NSCLC，與化療或放療相比，PD‐1/PD‐L1阻斷治療無論單藥和聯(lián)合治療均明顯提高了持久緩解率并延長了長期生存時間，而且不良反應很少。然而，對于進一步的臨床應用卻存在大量挑戰(zhàn)，例如，僅有小部分群體受益，存在原發(fā)性和獲得性耐藥，缺乏預測和預后生物標志物，以及存在治療相關不良反應。

活化的T細胞是機體免疫系統(tǒng)的主要效應細胞，通過T細胞受體（TCR）識別APC呈遞的主要組織相容性復合物分子而抑制和殺傷腫瘤細胞。PD‐1主要表達在活化的T細胞上，通過與PD‐1配體PD‐L1和PD‐L2結合，起到抑制T細胞活化的作用。與PD-L1和PD-L2結合后，PD-1被蛋白質酪氨酸激酶Lck磷酸化，導致酪氨酸磷酸酶Shp2的募集和CD28的去磷酸化，進而抑制TCR/CD28信號和隨后的T細胞激活信號。PD-1配體PD-L1在多種正常組織和惡性細胞上表達。當暴露于INF-γ和局部活化T細胞釋放的其他細胞因子時，PD-L1在腫瘤細胞上的表達上調，導致腫瘤細胞對T細胞免疫產生抵抗，尤其是在腫瘤微環(huán)境（TME）中。長期暴露于TME中的腫瘤抗原后，浸潤在TME中的T細胞（稱為TILs）會耗竭，具有PD-1高表達和低抗腫瘤功能的特點。因此，阻斷PD-1/PD-L1相互作用的抗體在很大程度上挽救了這些耗盡的T細胞的功能，并提高了抗腫瘤免疫能力。由于PD-1在Tregs上的高表達，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮抑制作用，PD-1/PD-L相互作用的中斷可以通過削弱Tregs的抑制活性來釋放抗腫瘤反應。除此之外，還可通過抗腫瘤T細胞的自然殺傷作用增強T細胞的免疫功能。

肺癌是中國乃至全世界癌癥死亡的主要原因。盡管有手術切除、放療、鉑類化療和靶向治療等治療手段，但目前治療的總體療效仍然非常有限，非小細胞肺癌的5年生存率約為17.4%，占肺癌病例的80%-85%。因此，迫切需要更多毒性小、療效好的臨床治療方法。FDA已經(jīng)批準了幾種靶向PD-1或PD-L1的ICIs用于晚期NSCLC的臨床治療，在臨床實踐中顯示出顯著的療效。

Nivolumab是一種人源性抗PD-1單克隆抗體，是第一種用于晚期NSCLC二線治療的PD-1/PD-L阻斷劑。已經(jīng)進行了一系列國際、開放標簽、隨機III期臨床試驗。CheckMate 017臨床試驗的結果表明，與多西他賽相比，nivolumab顯著提高了晚期鱗狀細胞癌患者的總體生存率（OS）、總有效率（ORR）和無進展生存率（PFS），其安全性可接受，如治療相關的不良事件（TRAEs）和死亡率。在非鱗狀非小細胞肺癌中，盡管平均PFS nivolumab未強于多西他賽（nivolumab為2.3個月，而多西他賽為4.2個月），但根據(jù)CheckMate 057試驗的結果，nivolumab治療的患者的OS和ORR顯著改善。因此，Nivolumab成為FDA于2015年批準用于轉移性NSCLC治療的首個針對PD-1/PD-L1的ICI。

另外重要的是，對這兩項研究的綜合分析顯示，與多西他賽相比，nivolumab具有長期的臨床效益和良好的耐受性。在鱗狀非小細胞肺癌nivolumab的2年OS率為23%，而多西他賽為8%，在非鱗狀非小細胞肺癌nivolumab為29%，多西他賽為16%。同樣，II/III期臨床試驗研究KEYNOTE 010的結果表明，與多西他賽相比，另一種抗PD-1抗體pembrolizumab顯著改善晚期NSCLC患者的OS、PFS和ORR，這些患者在腫瘤細胞中PD-L1表達≥50%（表1）。此外，以PD-L1為靶點的ICIs在治療晚期NSCLC方面也有顯著的優(yōu)勢。在II期（POPLAR）和III期（OAK）臨床試驗中，與多西他賽治療相比，atezolizumab（人源化抗PD-L1單克隆抗體）顯著延長了已經(jīng)過其它治療的晚期NSCLC患者的OS，具有良好的安全性。             

表1：ICI二線治療NSCLC的臨床試驗結果   

總的來說，這些結果表明，與化療相比，靶向PD-1和PD-L1的ICIs顯著提高了晚期NSCLC患者的臨床療效，具有良好的安全性，這使得抗PD-1和PD-L1治療抗體成為晚期NSCLC患者二線治療的新選擇。

基于二線治療良好的結果，PD-1/PD-L1阻斷劑作為一線治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效也進行了研究。KEYNOTE 024 III期試驗的結果表明，與化療相比，在腫瘤細胞中PD-L1表達≥50%的患者中，pembrolizumab可顯著改善OS、PFS和ORR（表2）。2016年， FDA根據(jù)這些數(shù)據(jù)批準pembrolizumab作為轉移性NSCLC患者一線單藥治療。最近，來自KEYNOTE 042 III期試驗的結果表明，即使PD-L1在腫瘤細胞中表達≥1%，使用pembrolizumab治療的患者的OS也有顯著改善，這表明有更多的患者可能受益于pembrolizumab的治療。

表2：ICI一線治療NSCLC的臨床試驗結果   

而nivolumab盡管具有良好的安全性，但是在CheckMate026的臨床試驗中，對之前未治療的IV期患者或至少5%腫瘤細胞表達PD-L1的復發(fā)患者，相比化療，中位OS（14.4個月 vs 13.2個月）和PFS（4.2個月 vs 5.9個月）并沒有改善。即使在PD-L1陽性率高的患者中（PD-L1在腫瘤細胞中的表達率≥50%），nivolumab治療與化療相比也沒有差異。這些研究中對腫瘤突變負擔（TMB）的回顧性分析表明，高TMB（≥243個錯義突變）患者在使用nivolumab治療時有較高的ORR（47%對28%）和更長的中位PFS（9.7個月對5.8個月）。然而，無論TMB級別如何，兩組的OS都是相似的?；颊咛卣鞯牟町?，如PD-L1陽性率、性別比或TMB，可能會導致PD-1抑制劑不同療效相互矛盾的治療結果。nivolumab作為晚期非小細胞肺癌一線治療的應用，還需要更多的支持性數(shù)據(jù)。與pembrolizumab相似，在二期試驗（BIRCH）中， atezolizumab 在晚期非小細胞肺癌患者中也獲得了較高的ORR（19%）和良好的耐受性。因此， atezolizumab 作為非小細胞肺癌一線治療的療效將通過招募更多的患者在III期試驗（INPOWER110）中進行測試。

盡管針對PD-1和PD-L1的ICIs在一線治療試驗中已被證明對晚期NSCLC有顯著的益處，但仍有一定數(shù)量的患者對該療法沒有反應。為了提高有效率，PD-1或PD-L1阻斷劑與其他治療方法（如化療、靶向治療和其他ICI）的聯(lián)合應用進行了研究，并在一線治療中顯示出顯著的改善。例如，在KEYNOTE021 II期研究中， pembrolizumab聯(lián)合化療的ORR（55%）明顯高于單獨化療（29%），即使在PD-L1表達水平低于1%的患者也同樣（57%對13%）。3級或4級TRAEs的發(fā)生率在聯(lián)合治療中為39%，在化療中為26%，這顯示了聯(lián)合治療可耐受的安全性。考慮到聯(lián)合治療的有效性和安全性，pembrolizumab聯(lián)合化療作為轉移性非鱗狀細胞肺癌患者的一線治療正在加速審批過程中。在其它的三期研究中，pembrolizumab聯(lián)合化療在非鱗狀細胞肺癌和鱗狀非小細胞肺癌中均顯示出較高的有效率。

此外，在INPOWER 131的III期試驗中，與單純化療相比，atezolizumab聯(lián)合化療的中位PFS有所增加（6.3個月vs.5.6個月）。在INPOWER150的III期試驗中，與貝伐單抗（一種血管內皮生長因子抑制劑）和化療相結合，無論PD-L1表達和EGFR或ALK突變如何，atezolizumab均可顯著改善轉移性非鱗狀細胞肺癌患者的PFS、OS和ORR。

另外，針對兩個或兩個以上免疫檢查點分子的ICIs結合在臨床實踐中也會產生協(xié)同反應。在CheckMate 227 III期研究中，nivolumab和抗CTLA-4抗體ipilimumab的組合在不同階段通過不同的機制調節(jié)免疫反應，與高TMB的晚期非小細胞肺癌化療相比，顯示出更長的PFS（7.2個月vs.5.5個月），更高的ORR（45.3%對26.9%），和可比的安全性。在Ib期試驗中，durvalumab（抗PD-L1抗體）和tremelimumab（抗CTLA-4抗體）的聯(lián)合應用已在102例晚期或轉移性NSCLC患者中以劑量遞增的方式進行評估。無論PD-L1表達情況如何，durvalumab（每2周或4周一次10-20 mg/kg）聯(lián)合tremelimumab（1 mg/kg）治療的ORR為23%。然而，在102名患者中，36%有TRAEs，28%因嚴重TRAEs而停止治療，其中3例死亡與治療有關。durvalumab和tremelimumab聯(lián)合應用與鉑類化療的安全性和臨床活性評估仍在進行中。

BIRCH II期試驗對667名晚期NSCLC患者同時進行一線、二線和三線治療時atezolizumab的臨床療效進行了研究。一線、二線和三線隊列的OS中位數(shù)分別為23.5、15.5和13.2個月。三線（2.8個月，18%）和二線（2.8個月，19%）隊列的PFS和ORR中位數(shù)具有可比性。這些結果表明了atezolizumab在晚期非小細胞肺癌患者的三線治療中的療效。在另一個II期試驗（ATLANTIC）中，durvalumab對EGFR和ALK陽性且PD-L1表達≥25%腫瘤細胞的NSCLC患者的ORR為12.2%，低于EGFR和ALK陰性患者（16.4%）或腫瘤細胞PD-L1表達≥90%的患者（30.9%）。由于這一階段的臨床試驗有限，PD-1/PD-L1阻斷療法的療效可能需要更多的III期試驗。

在未經(jīng)治療和可切除的早期（I、II或IIIA期）NSCLC患者中，nivolumab治療幾乎沒有副作用（任何級別的TRAE發(fā)生率為23%；3級或更高級別的TRAE發(fā)生率為4.5%），并且在45%的切除腫瘤中發(fā)生了治療的病理反應，證明新輔助劑在早期非小細胞肺癌中具有良好的安全性和可行性。在晚期非小細胞肺癌中，以鉑為基礎的雙重化療與放療是標準化的治療策略。然而，它的療效仍然很差。PACIFIC是一項III期試驗，旨在比較durvalumab作為鞏固治療和安慰劑治療在兩個或兩個以上以鉑為基礎的放化療周期后沒有疾病進展的3級NSCLC患者的療效。結果表明，接受durvalumab治療的患者的中位OS（23.2個月vs 14.6個月）、PFS（16.8個月vs 5.6個月）和ORR（28.4% vs 16.0%）均顯著改善。在接受durvalumab治療的患者中，有29.9%的患者發(fā)生3級或4級不良事件，而安慰劑組為26.1%，顯示了良好的安全性。這些結果提示，在標準治療后，durvalumab可能成為3級非小細胞肺癌有效的輔助治療藥物。此外，抗PD-1/PD-L1療法也正在3級NSCLC的新輔助和鞏固環(huán)境中進行研究，這可能為3級NSCLC的治療提供選擇。

肺癌是我國最常見的癌癥，也是導致癌癥死亡的主要原因，臨床療效有待提高。自2015年12月以來，PD-1/PD-L1抑制劑針對晚期NSCLC的注冊臨床試驗已經(jīng)啟動。CheckMate 078是一項nivolumab治療晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的隨機、開放標簽、國際多中心三期試驗，患者經(jīng)歷了鉑類雙重化療失敗。這是國內首次對非小細胞肺癌PD-1/PD-L1抑制劑的研究。CheckMate 078的結果表明，與多西他賽相比，nivolumab顯著改善了無EGFR或ALK突變的晚期NSCLC患者的OS、ORR和安全性。CheckMate 078中nivolumab的療效與CheckMate 017和CheckMate 057的療效相當，表明中國非小細胞肺癌患者同樣受益于nivolumab治療。因此，nivolumab于2018年6月15日獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準，作為無EGFR或ALK突變的晚期NSCLC的二線治療藥物，并于2018年8月28日成為中國首個商業(yè)化ICI。

目前，國內已經(jīng)開展了幾項PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗，以研究其臨床療效。基于中國藥品試驗注冊網(wǎng)站(www://chinadrugtrials.org.cn)的數(shù)據(jù)，截至2017年10月，中國正在進行14項臨床試驗，涉及4種FDA批準的藥物，nivolumab、pembrolizumab、durvalumab和Atozolizumab，特別是針對晚期NSCLC患者（表3）。這些試驗包括8個一線治療試驗（nivolumab的CTR20170340、pembrolizumab的CTR20170044和CTR20160097、durvalumab的CTR20170012和CTR20170158、CTR2016050、CTR20160994和CTR20170064）和6個二線治療試驗（nivolumab的CTR20150767、CTR20170541和CTR20171020，用于pembrolizumab的CTR2016003和CTR20160205，用于Atozolizumab的CTR20160054）。14個試驗中有3個試驗設計了聯(lián)合治療方案（nivolumab聯(lián)合ipilimumab或化療的CTR20170541，Atozolizumab聯(lián)合化療的CTR20170064和CTR20160994）。14個臨床試驗中有13個是三期試驗，其中2個試驗已經(jīng)完成招募，3個試驗沒有招募，目前中國有8個試驗正在招募患者（截至2017年10月）。             

表3：ICIs在中國的臨床試驗              

ICIs在腫瘤治療中的明顯的臨床效益已引起國內制藥企業(yè)的高度重視，在國內大力發(fā)展ICIs。如中國藥物試驗注冊數(shù)據(jù)庫所示，截至2017年10月，中國制藥公司開發(fā)的八種抗PD-1/PD-L1抗體（BGB-A317、JS001、SHR-1210、IBI308、GB226和GLS-010靶向PD-1；KN035和CS1001靶向PD-L1）已獲得國家藥監(jiān)局批準用于臨床試驗。其中四種抗體（BGB-A317、JS001、SHR-1210、IBI308）正在進行七項針對晚期非小細胞肺癌患者的臨床試驗，包括一線治療的兩個試驗（SHR-1210的CTR20170322，BGB-A317的CTR20170361）和二線治療的五個試驗。SHR‐1210加化療被設計為CTR20170322一線治療和CTR20170090二線治療的聯(lián)合療法。在七個臨床試驗中，三個是三期研究（IBI308的CTR20170380，SHR-1210的CTR20170322，BGB-A317的CTR20171112）。

使用針對PD-1或PD-L1的抗體對晚期NSCLC進行治療具有顯著的臨床療效。然而，由于存在一些尚未解決的挑戰(zhàn)，這些抗體的臨床應用仍然受到限制。首先，很少有預測性的生物標志物來識別哪些患者可以從ICI治療中獲益。基于組織的PD-L1表達是預測ICI治療的首要標準。PD-L1在腫瘤細胞上的表達已被證明與PD-1/PD-L1阻斷治療NSCLC的療效相關。然而，在不同的ICI之間，這種聯(lián)系是相當不確定的。例如，無論PD-L1表達如何，鱗狀NSCLC的nivolumab和NSCLC的durvalumab均可改善OS。PD‐L1的表達水平在免疫組化分析中具有異質性和動態(tài)性，使用不同的檢測抗體以及不同的評分界限，使結果的解釋變得很復雜。已有研究探索了預測性生物標記物，包括非同步突變負荷和新抗原預測、錯配修復基因缺陷或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、微生物群以及代謝譜。然而，這些預測性生物標志物必須在更多的臨床樣本中得到驗證。             

第二個挑戰(zhàn)是TRAEs的發(fā)生。晚期非小細胞肺癌抗PD-1/PD-L1單藥治療中3級或4級TRAEs的發(fā)生率為7%至29.9%，而化療組為26.1%至55%，顯示了ICI治療的安全性前景。然而，聯(lián)合治療的TRAE發(fā)生率要高得多。例如，接受Atozolizumab聯(lián)合化療的患者中有68%出現(xiàn)TRAEs，而單獨化療組為56.9%。在pembrolizumab加化療治療組中，67.2%的患者出現(xiàn)TRAEs，這與化療相當。在聯(lián)合使用durvalumab和tremelimumab時，36%的患者出現(xiàn)TRAEs，導致28%的患者停止治療，3人死亡。因此，TRAEs仍然是PD-1/PD-L1抑制劑治療的一大挑戰(zhàn)。

第三個挑戰(zhàn)在于如何選擇治療晚期非小細胞肺癌的最佳聯(lián)合治療方案。不同ICIs的聯(lián)合治療已被證明在提高有效率方面具有巨大的潛力。除了化療外，靶向IDO、VEGF、CTLA-4、、LAG-3或TIM-3的抑制劑可能為未來的聯(lián)合策略提供更多選擇。因此，隨著聯(lián)合治療的不斷完善，從這些聯(lián)合治療方法中確定晚期非小細胞肺癌最佳聯(lián)合治療策略的指導原則，將極大地拓展抗PD-1/PD-L1抗體的臨床應用。

評估ICIs的療效時，中位數(shù)OS、PFS和早期標志性OS很重要，但免疫治療成功的關鍵基準是長期生存。提高5年甚至10年生存率是衡量成功的新標準。pembrolizumab在KEYNOTE-001的一期ICI臨床試驗中，經(jīng)過多次治療的晚期和轉移非小細胞肺癌患者在數(shù)年后仍然存活。化療加ICI或ICIs組合聯(lián)用各有優(yōu)缺點，但我們如何衡量成功與否將取決于長期OS。然而不幸的是，沒有明確的可替代生物標志物，也沒有捷徑可以達到這些結果。化療可以改善RR和短期PFS，但這會轉化為長期生存嗎？細胞毒化療是否會最終阻礙免疫記憶的形成，雖然改善了短期效果，但最終會損害長期OS？對于這些緊迫的問題，目前還沒有明確的答案，這或許需要更長時間和更多的臨床試驗來提供我們亟需的答案。

參考文獻：

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3. Tracking the tail. J Immunother Cancer. 2020; 8(2): e000971.

4. clinicaltrials.gov

5. 各公司官網(wǎng)