【原】肺癌：靶向藥物、免疫治療10年進(jìn)展

AuroMCS0610 2022-12-02 發(fā)布于廣東

展開(kāi)全文

隨著靶向療法和免疫療法的出現(xiàn)，加上對(duì)分子亞型的了解不斷加深，非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者的預(yù)后在過(guò)去10年中出現(xiàn)了顯著上升。

希望之城綜合癌癥中心H. Jack West博士在接受采訪時(shí)表示，肺癌的重大進(jìn)展根據(jù)超過(guò)三分之一的患者腫瘤 PD-L1 表達(dá)的程度和驅(qū)動(dòng)突變的存在，NSCLC 被重新分配為不同的亞型。晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療在過(guò)去十年間發(fā)生了翻天覆地的變化。這包括新型免疫療法，例如針對(duì) PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICI)，以及靶向療法，例如酪氨酸激酶抑制劑 (TKI)，這些療法已證明對(duì)一些NSCLC，使它們免受化療的毒性作用。

2012年之前的方法

肺癌是男性和女性中最致命的癌癥之一，其死亡率高于結(jié)腸癌、乳腺癌和胰腺癌這 3 種常見(jiàn)的惡性腫瘤的總和。NSCLC占所有肺癌的85%，鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌是其3個(gè)亞型；SCLC 占剩余的 15%。

大多數(shù) NSCLC 患者出現(xiàn)在無(wú)法治愈的晚期?；熢?jīng)是 NSCLC 的主要治療方式。隨著細(xì)胞和分子生物技術(shù)的快速發(fā)展，治療越來(lái)越集中于特定的調(diào)控分子和基因。當(dāng)時(shí)，只有不到 20% 的人在確診肺癌后能存活 5 年，而晚期 NSCLC 患者通常只能活幾個(gè)月。隨著過(guò)去幾年治療方法的進(jìn)步，存活率已大大提高。

早期靶向治療

2012 年之前，首批靶向治療藥物之一是第一代 EGFR 抑制劑吉非替尼（易瑞沙），它于 2003 年獲得 FDA 批準(zhǔn)。不過(guò)，該藥物最初被批準(zhǔn)用于治療所有晚期 NSCLC 患者，在人們意識(shí)到 EGFR 作為生物標(biāo)志物之前。隨后，F(xiàn)DA 于 2015 年批準(zhǔn)吉非替尼用于一線治療攜帶特定EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

另一類(lèi)顯著改變NSCLC 的是ALK基因；發(fā)生在大約 5% 到 8% 的非鱗狀 NSCLC 病例中，通常發(fā)生在女性患者和非吸煙者中?？诉蛱婺崾且环N抑制 ALK、MET 和 ROS1 的小分子 TKI，于 2011 年獲得 FDA 加速批準(zhǔn)，并于 2013 年獲得全面批準(zhǔn)，用于治療ALK陽(yáng)性 NSCLC 患者。

過(guò)去十年的靶向治療

在過(guò)去的十年中，隨著靶向治療的發(fā)展和新的靶向驅(qū)動(dòng)突變的發(fā)現(xiàn)，NSCLC 的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)取得了重大進(jìn)展。靶向藥物為患者提供了更多的治療選擇，具有更高的安全性和有效性。2新藥連續(xù)幾代出現(xiàn)，每一代通常都表現(xiàn)出更高的療效。盡管在靶向治療中出現(xiàn)了耐藥性，但這正在推動(dòng)對(duì)更新更好的藥物的進(jìn)一步研究，并越來(lái)越重視對(duì)所有 NSCLC 患者在診斷和疾病進(jìn)展時(shí)進(jìn)行分子檢測(cè)的必要性。

過(guò)去十年出現(xiàn)了第二代 EGFR 抑制劑，包括阿法替尼 (Gilotrif) 和達(dá)克替尼 (Vizimpro)，它們通過(guò)不可逆地抑制 EGFR (TIMELINE) 來(lái)提高性能。第三代 EGFR 抑制劑奧希替尼也已獲得 FDA 批準(zhǔn)，對(duì)許多耐藥 NSCLC 腫瘤有效，包括 T790M 耐藥突變。

大多數(shù)這些 EGFR 抑制劑對(duì)常見(jiàn)的EGFR突變、外顯子 19 缺失和外顯子 21 L858R 替代突變最有效。近年來(lái)，還開(kāi)發(fā)了針對(duì)不太常見(jiàn)突變的藥物，例如 EGFR 外顯子 20 插入突變，這種突變占10%，并且與其他EGFR突變相比預(yù)后更差。FDA 已批準(zhǔn) 2 種藥物：amivantamab (Rybrevant) 和 mobocertinib (Exkivity)。

過(guò)去十年也出現(xiàn)了更有效和選擇性的 ALK 抑制劑，例如第二代艾樂(lè)替尼，它于 2015 年被 FDA 批準(zhǔn)用于克唑替尼治療后進(jìn)展的ALK陽(yáng)性 NSCLC 患者，以及第三代藥物，如勞拉替尼（Lorbrena）。

新的靶點(diǎn)

c-MET是一種原癌基因。產(chǎn)生增強(qiáng)的 MET 信號(hào)激活的特征異常包括MET基因擴(kuò)增和外顯子 14 跳躍突變。3% 的 NSCLC 病例具有孤立的MET外顯子 14 突變，在 15% 至 20% 的 EGFR 突變陽(yáng)性 NSCLC 病例中，它是獲得性 EGFR TKI 耐藥途徑。已證明克唑替尼和卡博替尼對(duì)MET 有一定作用。此后開(kāi)發(fā)了新的MET藥物，capmatinib (Tabrecta) 和 tepotinib (Tepmetko) 現(xiàn)已獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療 MET 外顯子 14 跳躍突變患者。

在過(guò)去十年中，還開(kāi)發(fā)并批準(zhǔn)了用于治療新靶點(diǎn)的藥物，包括MET、RET、HER2、BRAF 和 KRAS。Sotorasib (Lumakras) 于 2021 年成為 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè) KRAS 抑制劑，加速批準(zhǔn)用于治療患有晚期非小細(xì)胞肺癌的成人KRAS G12C突變患者，其既往至少接受過(guò) 1 次全身治療?？贵w藥物偶聯(lián)物曲妥珠單抗 deruxtecan (Enhertu) 獲得了加速批準(zhǔn)，用于治療具有激活 HER2 突變的晚期 NSCLC 患者。

免疫療法

在針對(duì) PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 檢查點(diǎn)的 ICI 首先在黑色素瘤和肺癌中顯示出相當(dāng)大的益處后，免疫療法已成為 NSCLC 治療的關(guān)鍵部分。當(dāng) PD-1/PD-L1 檢查點(diǎn)抑制劑治療成功時(shí)，與化療相比，它可以使晚期 NSCLC 的總生存期增加一倍，一些患者甚至可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。多種 ICI 已被批準(zhǔn)用作單一療法和聯(lián)合療法治療 NSCLC 患者，并且正在進(jìn)行研究以尋找免疫療法可用于改善患者預(yù)后的更多方法。ICIs 聯(lián)合化療和靶向治療仍然是一個(gè)活躍的領(lǐng)域。

根據(jù) 2022 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO) 年會(huì)期間的一份報(bào)告， 2/3 期 Lung-MAP 研究，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，ramucirumab (Cyramza) 和派姆單抗結(jié)合改善了 OS。在 3 期 CheckMate 9LA 試驗(yàn)中，PD-1 抑制劑 nivolumab (Opdivo) 和 CTLA-4 抑制劑 ipilimumab (Yervoy) 聯(lián)合 2 個(gè)周期的鉑類(lèi)雙藥化療，并與單獨(dú)化療 4 個(gè)周期的患者進(jìn)行比較在前線治療的晚期非小細(xì)胞肺癌。該方案顯示中位 OS 為 15.6 個(gè)月，而單獨(dú)化療為 10.9 個(gè)月，該組合隨后獲得了 FDA 的批準(zhǔn)。

早期肺癌輔助治療

目前，IV 期非小細(xì)胞肺癌通常被認(rèn)為無(wú)法治愈，但更新的治療方法正在延長(zhǎng)生存期并減少癌癥癥狀。如果在 NSCLC 治療期間更早實(shí)施靶向治療和檢查點(diǎn)抑制劑，那么該疾病可能仍被認(rèn)為是可以治愈的。

在 3 期 PACIFIC 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)中看到了這種可能性，該試驗(yàn)在放化療后無(wú)法切除的 III 期 NSCLC 患者中使用 durvalumab (Imfinzi) 進(jìn)行鞏固治療。Durvalumab 導(dǎo)致 2 年 OS 率為 66.3%（95% CI，61.7%-70.4%），而安慰劑組為 55.6%（95% CI，48.9%-61.8%）。

2020 年，3 期 ADAURA 試驗(yàn)的結(jié)果顯示，當(dāng)將奧希替尼用于患有EGFR突變腫瘤的 IB 至 IIIA 期 NSCLC 患者術(shù)后，無(wú)病生存期 (DFS) 得到顯著改善。特別是在患有 II 至 IIIA 期疾病的患者中，90% 的患者在 2 年時(shí)存活且無(wú)病，而安慰劑組為 44%。在總體人群中，奧希替尼組的 2 年 DFS 率為 89%，安慰劑組為 52%，該藥物于 2020 年獲得 FDA 批準(zhǔn)作為輔助治療藥物。

此外，2022 年 6 月，F(xiàn)DA 接受了派姆單抗作為完全手術(shù)切除后 IB 至 IIIA 期 NSCLC 輔助治療的申請(qǐng)。接受度基于 3 期 KEYNOTE-091 試驗(yàn)的結(jié)果，其中派姆單抗組的中位 DFS 為 53.6 個(gè)月，而安慰劑組為 42.0 個(gè)月。開(kāi)放標(biāo)簽 3 期 CheckMate 816 試驗(yàn)的結(jié)果已在 2022 年 ASCO 年會(huì)上公布，該試驗(yàn)探討了在 IB 至 IIIA 期可切除 NSCLC 患者中手術(shù)前使用納武單抗加鉑類(lèi)化療與單獨(dú)化療的效果。新輔助化學(xué)免疫療法為 31.6 個(gè)月（95% CI，30.2-未達(dá)到），而單獨(dú)化療為 20.8 個(gè)月（95% CI，14.0-26.7）。

靶向療法和免疫療法將不僅限于晚期轉(zhuǎn)移性 NSCLC，而且它們將在早期疾病階段占據(jù)強(qiáng)勢(shì)地位，并顯著影響與化療和/或放療相比的治愈率。