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圖片來源：肺癌多學(xué)科會診 目前靶向治療的靶點(diǎn)包括驅(qū)動突變、與腫瘤細(xì)胞增殖和存活密切相關(guān)的分子以及免疫檢查點(diǎn)（參見文后表 1）。 驅(qū)動突變靶向治療 1. 常見的驅(qū)動突變
（1）EGFR 突變 多項大型 III 期臨床試驗證實(shí) EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療 EGFR 突變陽性 NSCLC 的效果優(yōu)于化療，因此幾乎所有的指南都推薦 EGFR TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作為 EGFR 突變陽性 NSCLC 的一線治療方案。 研究顯示不同位點(diǎn) EGFR 突變患者對不同的 EGFR TKI 的反應(yīng)存在差異，相比傳統(tǒng)化療，阿法替尼能夠顯著提高第 19 號外顯子（del19）EGFR 突變患者的 OS，而對第 21 號外顯子突變無顯著優(yōu)勢；而第 20 號外顯子插入突變的患者對目前市場上所有的 EGFR TKI 都不敏感。 該研究還顯示阿法替尼的療效似乎略優(yōu)于吉非替尼，二者的中位 PFS 分別為 11.0 月和 10.9 月，HR 為 0.73。因此藥物的選擇應(yīng)該綜合考慮患者的體力狀態(tài)、治療的便利性以及不良反應(yīng)，如吉非替尼更易發(fā)生肝毒性反應(yīng)，而阿法替尼更易發(fā)生腹瀉和皮膚毒性反應(yīng)。 盡管單獨(dú)使用 EGFR TKI 使一些患者多年保持良好的療效，但幾乎所有的患者最終會由于獲得性耐藥出現(xiàn)疾病進(jìn)展。此外，研究顯示吉非替尼聯(lián)合鉑類化療的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用吉非替尼不能延長 PFS，因此不建議聯(lián)合使用 TKI 和化療。 臨床實(shí)踐中，化療常常在 TKI 治療出現(xiàn)獲得性耐藥時使用。對于單獨(dú)使用 EGFR TKI 治療后出現(xiàn)寡進(jìn)展的患者，推薦局部放療或手術(shù)切除聯(lián)合 EGFR TKI 繼續(xù)治療。 （2）KRAS 突變 KRAS 突變是肺癌最常見的驅(qū)動突變，但其靶向藥物的發(fā)展并不樂觀。KRAS 突變有很多不同的類型，它們可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS 突變與 TP53、STK11、CDKN2A/B 等基因突變相關(guān)，不同共突變的腫瘤具有不同的基因表達(dá)模式，比如高表達(dá) ERBB3 和 E-cadherin 的上皮表型，或高表達(dá)波形蛋白、FGFR1 和 FRS2 的間充質(zhì)表型，不同表型的腫瘤可能需要不同的治療。 臨床前研究顯示成纖維生長因子受體（FGFR）拮抗劑能夠抑制曲美替尼的藥物抵抗，并且對于KRAS 突變的肺癌，尤其是間充質(zhì)表型的腫瘤有效。聯(lián)合 MEK 和 CDK4 抑制劑，或 CHK1 和MK2 抑制劑也在前期試驗中顯示出良好的療效。 （3）ALK 易位 2007 年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示約 3%～5% 的 NSCLC 存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研究顯示克唑替尼能夠顯著延長 ALK 陽性肺癌患者的 PFS，因而克唑替尼在美國、歐洲和日本均被批準(zhǔn)用于肺癌患者治療。 但克唑替尼的耐藥不容忽視，其最主要的耐藥機(jī)制是 ALK 繼發(fā)突變，目前已知的突變包括1151Tins、Leu1152Arg、Cys1156Tyr、Ile1171Thr、Phe1174Leu、Val1180Leu、Leu1196Met、Gly1202Arg、Ser1206Tyr 和 Gly1296Ala。 2. 不常見的驅(qū)動突變為了改善不存在 EGFR 突變或 ALK 易位的 NSCLC 患者的預(yù)后，研究者識別出了很多新型驅(qū)動突變，作為治療的靶點(diǎn)。 （1）ROS1 易位 NSCLC 患者中約有 1%～2% 存在 ROS1 基因易位，以腺癌、年輕患者、不吸煙者為主。克唑替尼已被 FDA 批準(zhǔn)用于 ROS1 陽性 NSCLC 患者的治療。色瑞替尼、卡博替尼等 ROS1 抑制劑仍在臨床試驗階段。 （2）RET 易位 NSCLC 患者中約有 1%～2% 存在 RET 基因易位，不吸煙者、年輕腺癌或鱗癌患者中多見。多靶點(diǎn) TKI 對 RET 激酶有效，如凡德他尼、卡博替尼、鹽酸阿雷替尼、阿帕替尼等，目前處于臨床 1 或 2 期試驗階段。 （3）BRAF 突變 BRAF 是 KRAS 下游的重要信號分子，能夠激活 MAP 激酶通路。約 2% 的肺癌患者存在 BRAF 突變，尤其是吸煙的腺癌患者多見，其中一半為 BRAFV600E 突變。BRAF 抑制劑能夠使 RAS 信號代償性增加，因此研究者觀察了 BRAF 抑制劑聯(lián)合 MEK 抑制劑的療效，結(jié)果顯示BRAFV600E 突變陽性肺癌患者聯(lián)合用藥的應(yīng)答率更高,非 BRAFV600E 突變患者的治療仍有待進(jìn)一步研究。 （4）HER2 突變 1%～2% 的 NSCLC 患者存在 HER2 突變，女性、不吸煙者和腺癌多見。目前針對 HER2 突變的靶向治療藥物的效果存在爭議，有待進(jìn)一步研究。 除了上述突變之外，NTRK 易位和 MET 擴(kuò)增或突變也可見于肺腺癌，而鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動突變報道較少，目前已知的包括 FGFR1 擴(kuò)增和 DDR2 突變。 腫瘤細(xì)胞增殖和存活相關(guān)的重要分子主要包括 EGFR 單克隆抗體和抗血管生成劑： EGFR 信號通路在肺癌形成過程中發(fā)揮著重要作用，EGFR 蛋白廣泛表達(dá)于支氣管發(fā)育不良，鱗狀細(xì)胞癌多見 EGFR 的過表達(dá)和激活。研究顯示 EGFR 單抗能改善鱗狀細(xì)胞癌的總生存，Necitumumab 已被 FDA 和 EMA 批準(zhǔn)用于晚期鱗癌患者的治療。 血管生成是 NSCLC 發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移的必經(jīng)過程，VEGF 是血管生成的主要調(diào)節(jié)分子，VEGF 表達(dá)增加往往提示預(yù)后不佳，VEGF 受體拮抗劑在臨床試驗中顯示出良好的療效，其中雷莫蘆單抗（ramucirumab）已被 EMA 和 FDA 批準(zhǔn)用于臨床治療。 免疫檢查點(diǎn)抑制性檢查點(diǎn)分子是目前最常見的免疫治療靶點(diǎn)，包括細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（CTLA-4）、程序性死亡受體 1（PD-1）及其配體（PD-L1）。CTLA-4 能夠抑制激活的 T 細(xì)胞結(jié)合樹突狀細(xì)胞表面的 CD80 或 CD86；PD-L1 或 PD-L2 通過結(jié)合 T 細(xì)胞表面的 PD-1 同樣能夠抑制T 細(xì)胞激活?？?nbsp;CTLA-4、PD-1 和 PD-L1 抗體在多種癌癥中都顯示出良好的療效，納武單抗（nivolumab）和帕母單抗（pembroluzimab）已被 FDA 和 EMA 批準(zhǔn)用于晚期 NSCLC 患者。 表 1 致癌蛋白靶向藥物發(fā)展階段
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