中國肺癌患者的基因突變

適應(yīng)靶點(diǎn)為EGFR19Del及21外顯子L858R突變，主要藥物有以下三個(gè)，均為可逆結(jié)合。

IPASS研究是一項(xiàng)比較吉非替尼和含鉑化療的臨床試驗(yàn)，此研究首次證明EGFR突變狀態(tài)是對吉非替尼療效的強(qiáng)預(yù)測因子，奠定了肺癌靶向治療的基石。

隨后的First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJSG002、OPTIMAL和EURTAC相繼證實(shí)，存在EGFR突變的肺癌患者接受EGFR-TKIs療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療，一線治療的中位PFS達(dá)9-13個(gè)月，ORR為60%-85%，且不良反應(yīng)及生活質(zhì)量要顯著優(yōu)于化療。ICOGEN研究中，國產(chǎn)TKI凱美納與吉非替尼頭對頭比較中，兩者療效相當(dāng)。

入腦效果而言，CTONG0803研究結(jié)果證實(shí)厄洛替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的PFS為10.1個(gè)月，總體ORR為56.3%，治療腦轉(zhuǎn)移的效果在三者中首屈一指。

靶點(diǎn)為EGFR（包括19Del、L858R常見突變及罕見突變）、HER2及HER4，為不可逆結(jié)合。

基于LUX-LING 系列試驗(yàn)，阿法替尼獲批以下適應(yīng)癥，具體見下表。

在Archer 1050研究中，達(dá)克替尼vs吉非替尼一線治療EGFR+的NSCLC患者，兩者PFS為14.7m vs 9.2m，OS為達(dá)克替尼34.1m vs 吉非替尼26.8m。

另外，部分小研究也證實(shí)二代TKI用于治療EGFR不常見突變（G719、S768I、L861I等）也可以獲得一定的療效。

奧希替尼（Osimertinib，AZD9291）是不可逆的TKI，產(chǎn)家為阿斯利康，目前FDA批準(zhǔn)用于以下兩個(gè)適應(yīng)癥：

1）治療既往EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)EGFR-T790M突變的轉(zhuǎn)移性晚期NSCLC患者。（基于AURA試驗(yàn)）

2）用于一線治療EGFR突變（（外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。（基于FLAURA試驗(yàn)）

在AURA3試驗(yàn)中，奧希替尼用于治療一線EGFR-TKI治療進(jìn)展后合并T790M突變的NSCLC，相比于化療組，奧希替尼的mPFS延長了6.7m（10.1m vs 4.4m）。在基線合并腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組的mPFS分別為8.5m和4.2m。

FLAURA試驗(yàn)中，與一代TKIs相比，總體PFS延長了8.7m（18.9m vs 10.2m），9291的18個(gè)月OS率比1代TKIs高了12%（83% vs 71%），兩組的ORR為奧希替尼80% vs 一代TKIs76%。

另外，奧希替尼的入腦效果強(qiáng)。相比于1代藥，F(xiàn)LAURA試驗(yàn)奧希替尼腦轉(zhuǎn)移患者的PFS延長了5.6m。

此外，KCSG-LU15-09研究顯示，奧希替尼用于EGFR罕見突變也有一定的療效（ORR為50%，mPFS為9.5m）。

克唑替尼（Crizotinib）為經(jīng)典的一代ALK抑制劑，2013年CFDA獲批上市，作用靶點(diǎn)包括ALK、MET及ROS-1。PROFILE 1014研究證實(shí)，克唑替尼一線治療的中位PFS優(yōu)于化療（10.9m vs 7.0m），ORR顯著提高（74% vs 45%）。

艾樂替尼、色瑞替尼和布加替尼已被FDA批準(zhǔn)用于晚期ALK陽性NSCLC克唑替尼耐藥后的二線治療。基于ALEX研究的艾樂替尼一線治療中位PFS達(dá)到25個(gè)月，NCCN指南推薦一線治療ALK突變的NSCLC患者。

其中在二線用藥時(shí)，布加替尼的數(shù)據(jù)最佳。

在腦轉(zhuǎn)移控制上，艾樂替尼的療效最佳。

Lorlatinib（勞拉替尼）是輝瑞公司開發(fā)的一種新型、可逆、強(qiáng)效小分子ALK和ROS1抑制劑，其對ALK已知的耐藥突變均具有很強(qiáng)的抑制作用，因而被譽(yù)為第3代ALK抑制劑。Lorlatinib的III期臨床試驗(yàn)CROWN研究于2017年初開始招募患者，目前處于臨床招募階段。

2017年10月17日，在WCLC2017大會上公布了Lorlatinib的Ⅱ期臨床試驗(yàn)完整數(shù)據(jù)（見下表）。表中可見，勞拉替尼不僅對ALK突變有很好的療效，顱內(nèi)ORR也非?？捎^。

HER2（ERBB2）突變是肺癌的驅(qū)動突變基因之一，以外顯子20的插入突變(A775_G776insYVMA)最為常見。流行病學(xué)上主要發(fā)生在不吸煙的年輕患者中。針對此類突變目前可用的藥物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的現(xiàn)行NCCN指南中，對于HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。

2013年JCO的一項(xiàng)混合型臨床試驗(yàn)，在試驗(yàn)中，針對經(jīng)既往化療失敗的HER2突變患者采用各種HER2的靶向藥物治療。其中只有基于曲妥珠單抗的化療（DCR 93%）及阿法替尼治療(DCR100%)的患者出現(xiàn)了療效。

T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一種新型抗體藥物，由曲妥珠單抗和小分子微管抑制劑DM1偶聯(lián)而成，產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用。最先應(yīng)用于HER2+的乳腺癌，在赫賽汀為基礎(chǔ)的治療失敗后國外將T-DM1作為二線首選，但是該藥在國內(nèi)尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大會中報(bào)道了該藥用在HER2蛋白擴(kuò)增（IHC 3+）或HER2突變的兩個(gè)臨床試驗(yàn)的陽性結(jié)果。其中采用T-DM1治療HER2突變的非小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)中，有效率ORR為44%，PFS為4個(gè)月。

波奇替尼是近幾年新起的針對EGFR與HER220外顯子插入突變的良藥。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治療EGFR 20外顯子突變的肺癌患者，有效率可達(dá)到73%。

而在近期的NATURE medicine上研究者從機(jī)制到實(shí)踐系統(tǒng)闡述了EGFR 及HER2 20插入突變的用藥影響及藥物選擇。20插入性突變會使本來TKI藥物結(jié)合的口袋鎖緊，使藥物與靶點(diǎn)結(jié)合力下降。而波奇替尼及阿法替尼則可以表現(xiàn)出良好的結(jié)合性，且在EGFR部分突變?nèi)鏒770ins中，波奇替尼相比阿法替尼表現(xiàn)出更強(qiáng)的結(jié)合力。

常見于吸煙者或有吸煙史患者，女性。主要發(fā)現(xiàn)于腺癌人群，其他組織學(xué)類型少見報(bào)道，其中BRAF V600E 突變占所有BRAF突變50%。

FDA獲批了達(dá)拉菲尼（150mg bid）聯(lián)合曲美替尼（2mg qd）的治療方案，有效率ORR是63%，疾病控制率DCR為75%，PFS為9.7個(gè)月。除此，達(dá)拉菲尼、威羅非尼單藥都用于BRAFV600E突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單藥治療有效率ORR 42%，PFS是7.3個(gè)月。達(dá)拉菲尼單藥治療有效率ORR是33%，DCR是56%。

目前，國內(nèi)未上市以上兩個(gè)藥，只有威羅菲尼。在一項(xiàng)研究中，威羅菲尼治療BRAF V600E突變的ORR為42%。

MET基因異常共有三種異常形式：MET 14外顯子跳躍性突變、MET擴(kuò)增及MET蛋白過表達(dá)。下表為MET基因突變的靶向藥及療效。

克唑替尼（Crizotinib）是一種針對間變淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1和MET的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。2016ASCO大會報(bào)告了RROFILE 1001研究結(jié)果，在伴有MET基因14外顯子變異的肺癌中，克唑替尼具有臨床意義的抗腫瘤活性，總體有效率為44%，50%呈現(xiàn)疾病穩(wěn)定，疾病控制率100%！

卡博替尼是一種口服的多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性。在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，卡博替尼聯(lián)合厄洛替尼治療TKI靶向治療后疾病進(jìn)展的EGFR陽性的晚期NSCLC患者，疾病控制率為DCR67.6%。  

沃利替尼（AZD6094，HMPL-504）是和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司和阿斯利康公司共同開發(fā)的一種高選擇性口服小分子c-Met激酶抑制劑。在乳頭狀腎細(xì)胞癌及EGFR+的非小細(xì)胞肺癌中與EGFR TKI合用，均有積極數(shù)據(jù)，前景值得期待。

因此由上海胸科醫(yī)院陸舜教授領(lǐng)銜的沃利替尼治療MET14突變肺癌的試驗(yàn)已在開展中，我司平臺目前也正在火熱招募患者中，有需求的患者朋友可速速報(bào)名免費(fèi)參加用藥。

Capmatinib是一種實(shí)驗(yàn)性、口服、選擇性MET抑制劑，由諾華于2009年從Incyte公司授權(quán)獲得。2016年ASCO大會上吳一龍教授報(bào)導(dǎo)了NCT01610336試驗(yàn)的 I 期臨床結(jié)果，采用Capmatinib 400mg bid聯(lián)合吉非替尼 250mg qd治療EGFR突變的cMET+的NSCLC患者，有效率ORR為31%，疾病控制率DCR為81%。

Tepotinib是制藥巨頭默克開發(fā)的口服MET抑制劑，2018ASCO上Tepotinib公布的數(shù)據(jù)也非常積極。并且其臨床設(shè)計(jì)也非常前衛(wèi)。在組織檢測的同時(shí)，設(shè)立了一組液體活檢臨床實(shí)驗(yàn)臂。在組織檢測組，26個(gè)患者有11個(gè)應(yīng)答，ORR為42.3%。液體活檢組，16個(gè)患者中，9個(gè)應(yīng)答，ORR 達(dá)到56.3%。組織檢測與液體活檢均為陽性的患者比例為77%，在這28名患者中，12名應(yīng)答，應(yīng)答率為42.9%。

Onartuzumab由基因泰克(Roche子公司)研發(fā)，于2011年由Roche授權(quán)于日本中外制藥株式會社用于NSCLC的研發(fā)。一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明，MET高表達(dá)的肺癌患者接受Onartuzumab聯(lián)合厄洛替尼治療后，OS為12.6個(gè)月，PFS為2.9個(gè)月。

一項(xiàng)研究，45名其他治療失敗的晚期肺癌患者，2人有EGFR突變，33人明確是EGFR野生型，8人有KRAS突變。接受rilotumumab聯(lián)合特羅凱治療，疾病控制率為60%，中位生存期為6.6個(gè)月：其中EGFR野生型的患者，疾病控制率也有60.6%，中位生存期為7.0個(gè)月。

出現(xiàn)ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。另外在大細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞肺癌里也發(fā)現(xiàn)ROS1重排的突變。下面給大家一一介紹針對ROS1的靶向藥物。

基于2014年新英格蘭雜志（N Engl J Med 2014;371:1963-71.）公布的Ⅰ期臨床研究（PROFILE1001）結(jié)果， PROFILE 1001 ROS1隊(duì)列研究入組ROS1突變陽性患者 50人，結(jié)果客觀緩解率（ORR ）為72%，中位PFS為19.2個(gè)月（Shaw, N Engl J Med 2014）。2016年3月，僅僅基于這50例患者的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)克唑替尼用于治療ROS1陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC。

色瑞替尼是諾華制藥研發(fā)上市的一款針對ALK的肺癌靶向藥物，已經(jīng)于2014年獲得FDA批準(zhǔn)上市，其靶點(diǎn)也包括ROS1、IGF-1R等。2017年5月份，JCO發(fā)布了色瑞替尼針對ROS1融合患者的二期臨床數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)共納入32位初診的ROS1融合的非小細(xì)胞肺癌患者，包括8位有腦轉(zhuǎn)移的患者。有效率高達(dá)62%。值得一提的是，對于有腦轉(zhuǎn)移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率達(dá)到63%。

Lorlatinib（勞拉替尼）是輝瑞公司開發(fā)的一種新型、可逆、強(qiáng)效小分子ALK和ROS1抑制劑，其對ALK已知的耐藥突變均具有很強(qiáng)的抑制作用，因而被譽(yù)為第3代ALK抑制劑。

2018 WCLC報(bào)道了Lorlatinib治療ROS1陽性NSCLC的Ⅱ期臨床研究結(jié)果。未接受克唑替尼治療的ROS1+患者，接受勞拉替尼治療后，ORR為61.5%，1例患者CR，7例患者PR，中位PFS為21個(gè)月。

ROS1作為肺癌常見的驅(qū)動基因，克唑替尼獲批用于此類患者的治療。而卡博替尼也能夠覆蓋ROS1靶點(diǎn)，且在克唑替尼耐藥后，即ROS1發(fā)生繼發(fā)耐藥突變的情況下，如ROS1基因的 D2033N 突變及 G2032R突變，位于ATP結(jié)合區(qū)可以影響藥物療效，而更換卡博替尼后可以很好地逆轉(zhuǎn)耐藥。

Entrectinib (RXDX-101)是一款在研、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）活性的選擇性小分子酪氨酸激酶抑制劑，針對TRK家族的酪氨酸激酶受體和ROS1蛋白，是針對ROS1的“新秀”。STARTRK-2研究結(jié)果顯示，Entrectinib在32名有ROS1融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者ORR為78%。

TPX-0005是針對ALK、ROS1和TRK家族的有效口服型生物可利用小分子激酶抑制劑。作為一種針對野生和突變型ALK、ROS1和TRK家族激酶的強(qiáng)力抑制劑，TPX-0005特別具有解決臨床上重要的單個(gè)突變和復(fù)合突變的潛力，下圖所示。

NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用于RET陽性的NSCLC患者。最近報(bào)道的RET抑制劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不錯(cuò)！

凡德他尼 (vandetanib)是一種合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子多靶點(diǎn)酪酸激酶抑制劑(TKI),可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。

在日本進(jìn)行的一項(xiàng)多中心的2期臨床試驗(yàn)（LURET），納入符合條件的17例RET融合的患者，31％為CCDC6-RET陽性，53％為KIF5B-RET融合，16％未知的RET狀態(tài)?；颊呙刻爝B續(xù)口服凡德他尼300 mg（每天一次）?？陀^緩解率ORR為53%。

樂伐替尼是一種受體酪氨酸激酶抑制劑，具有新穎的結(jié)合模式，主要靶點(diǎn)包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。

2016年ESMO年會公布了樂伐替尼對RET融合的非小肺癌的臨床數(shù)據(jù)，招募25名RET融合的患者接受24mg每天的7080治療，4名患者的腫瘤縮小，有效率16%;不過15名患者的腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，控制率76%。

LOXO-292是Loxo Oncology公司開發(fā)的口服特異性RET抑制劑。2018ASCO報(bào)道LOXO-292在不考慮RET融合對象的情況下，顯示出了較高的ORR。對于KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，LOXO-292可以實(shí)現(xiàn)81%的客觀應(yīng)答（腫瘤縮小30%以上），對于非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，ORR為82%。

BLU-667是美國Buleprint研發(fā)的小分子RET抑制劑。AACR2018公布的數(shù)據(jù)顯示，19例之前接受過不同方案治療的RET基因融合患者接受BLU-667治療，中位治療時(shí)間3.9個(gè)月（0.4~11.4個(gè)月），有14例患者的臨床數(shù)據(jù)可評價(jià)，其中完全緩解0例，部分緩解7例，疾病穩(wěn)定5例，疾病進(jìn)展2例，ORR為50%。

RXDX-105是Ignyta公司開發(fā)的強(qiáng)力RET抑制劑，2017ESMO大會報(bào)導(dǎo)了一項(xiàng)試驗(yàn)， 13例KIF5B-RET融合患者的客觀有效率是0%，而8例非KIF5B-RET融合患者中客觀有效率是75%。顯而易見，RXDX-105不具備覆蓋KIF5B-RET基因融合的潛力。

眾多研究顯示，KRAS基因突變是影響TKI藥物療效的不利因素。目前并沒有治療KRAS基因突變的靶向，各大公司的研究重點(diǎn)也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治療。

二期臨床試驗(yàn)（NCT01362296）共納入129例KRAS突變晚期NSCLC，按2:1的比例隨機(jī)分配進(jìn)入曲美替尼組（口服2mg每天一次）或多西他賽組。曲美替尼組和多西他賽組的總有效率和中位無進(jìn)展生存期沒有差異（ORR：12% Vs 12%，PFS：12周 Vs 11周），曲美替尼組的中位總生存期為8個(gè)月，多西他賽組的中位總生存期仍不成熟。

研究也發(fā)現(xiàn)，KRAS基因和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）有合成致死效應(yīng)，所以攜載有針對CDK4siRNA的混合膠束顆粒對小鼠進(jìn)行治療，顯示有顯著抑制腫瘤生長的效果。