《中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識》發(fā)布，6張表幫你看懂

生物_醫(yī)藥_科研 2020-03-05

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非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，大多數(shù)NSCLC患者確診時已屬晚期。驅(qū)動基因突變陰性患者目前治療仍以化療為主，總體預(yù)后較差，改善治療現(xiàn)狀、獲得長期生存是晚期NSCLC患者最迫切的需求。

近年來，腫瘤免疫治療發(fā)展迅速，免疫檢查點抑制劑（ICIs），尤其是以PD-1/PD-L1為靶點的ICIs在驅(qū)動基因陰性NSCLC治療中取得了突破性進展，為患者帶來了生存獲益，改變了NSCLC的治療格局，顯示出越來越重要的地位。最近，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）NSCLC專家委員會牽頭制訂了NSCLC中ICIs應(yīng)用的專家共識，相信對臨床醫(yī)生有極大的指導(dǎo)意義。

肺癌流行病學(xué)現(xiàn)狀

肺癌是全球發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤，據(jù)2018年全球腫瘤統(tǒng)計分析報告顯示，全球肺癌的男女發(fā)病率分別為年齡標(biāo)化率（ASR）1.5/10萬和14.6/10萬；死亡率為ASR 27.1/10萬和11.2/10萬。按照病理組織學(xué)分類，肺癌可分為小細胞肺癌（SCLC）和NSCLC兩大類，NSCLC更為常見，占所有肺癌的85%，其5年生存率僅16%。

含鉑雙藥作為驅(qū)動基因突變陰性的晚期NSCLC患者的傳統(tǒng)治療方案，其中位無進展生存期（mPFS）與中位總生存期（mOS）分別為5~6個月和11~12個月，遠期療效亟待提高。免疫治療特別是ICIs作為一種全新的抗腫瘤療法自20世紀(jì)90年代末問世以來，已在包括肺癌在內(nèi)的多個腫瘤治療領(lǐng)域取得了突破性進展，為晚期NSCLC的治療帶來了新希望。

NSCLC的免疫治療

共識中推薦等級說明：

一級推薦：目前國內(nèi)已商業(yè)上市且有中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）獲批適應(yīng)證的藥物；
二級推薦：國內(nèi)已商業(yè)上市且有充分證據(jù)，但目前尚未經(jīng)NMPA獲批相關(guān)適應(yīng)證的藥物；
三級推薦：國內(nèi)尚未商業(yè)上市，但在國外獲批或有充分證據(jù)的藥物。

▍驅(qū)動基因突變陰性的NSCLC

表1 晚期NSCLC一線免疫治療

表2 晚期NSCLC二線免疫治療

表3 晚期NSCLC三線免疫治療

表4 III期不可切除的NSCLC免疫治療

▍驅(qū)動基因突變陽性的NSCLC

對于EFGR/ALK陽性的NSCLC進行免疫治療目前尚缺乏充分證據(jù)，IMpower150研究亞組分析結(jié)果顯示以下方案具有一定效果：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇。

生物標(biāo)志物：目前認為腫瘤組織PD-L1的表達是抗PD-1/PD-L1治療前選擇優(yōu)勢人群比較合理的標(biāo)志物。

腫瘤基因突變負荷（TMB）/血液TMB（bTMB）：目前研究顯示TMB/bTMB作為ICIs治療效果的預(yù)測標(biāo)志物尚存在較大爭議。

錯配修復(fù)缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定-高（MSI-H）：MMR狀態(tài)雖然有可能用于預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑的療效，但由于其在肺癌中的發(fā)生率很低，dMMR/MSI-H對肺癌免疫治療療效的預(yù)測價值還需要更多的研究和數(shù)據(jù)來驗證。

▍晚期NSCLC的治療路徑

目前，對于腫瘤治療的療效評價，通常采用實體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)1.1（RECIST1.1），其主要依據(jù)影像學(xué)上腫塊大小的變化作為判定標(biāo)準(zhǔn)，但是可能會低估免疫治療對患者的獲益。

2017年初，RECIST工作組正式提出實體腫瘤免疫療效評價標(biāo)準(zhǔn)（iRECIST），iRECIST標(biāo)準(zhǔn)引入了即待證實的疾病進展（iUPD）和已證實的疾病進展（iCPD）的概念，而將之前RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評定的疾病進展（PD）暫視為iUPD，依據(jù)患者的腫瘤類型、疾病分期和臨床情況綜合判斷是否繼續(xù)治療，在4~6周進行再次評估以確認iCPD。

在此評價模式下，iUPD之后可分別出現(xiàn)病情穩(wěn)定（iSD）、部分緩解（iPR）或免疫完全緩解（iCR）等幾種可能，只要iCPD未得到證實，就要循環(huán)持續(xù)評價并記錄未證實的原因。iRECIST標(biāo)準(zhǔn)提出了循環(huán)反復(fù)評價的模式，一定程度上可捕獲免疫治療時代下非典型緩解類型（如假性進展和延遲反應(yīng)）的出現(xiàn)。

免疫治療的不良反應(yīng)

以ICIs為代表的免疫治療改變了腫瘤治療的格局，但免疫治療在延長患者生存期的同時也帶來了藥物不良反應(yīng)等問題，尤其是免疫治療所特有的不良反應(yīng)即免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。其發(fā)生可能與ICIs改變了機體免疫狀態(tài)有關(guān)。雖然irAEs的總體發(fā)生率較低，但有些irAEs可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，需要高度重視和積極防治?；咎幚碓瓌t包括預(yù)防、檢測、評估、治療和防控。

表5 治療中出現(xiàn)irAEs的4種情況