·        Introduction

·        Immuno-landscape and tumorinflammation in thoracic malignancies 

·        Genotype and immunophenotype inthoracic tumors

·        Maximum Biological effective dose ormaximum tolerated dose for immune checkpoint agents  

·        Clinical studies withimmune-checkpoint inhibitors in first-line setting

·        Long-term survival with immunecheckpoint inhibitors

·        Immunological cell death agents

·        Radiotherapy and immune-checkpointinhibitors

·        Treatment duration

·        Integration of immunotherapy agents inthe early stage strategy

·        Hyper-progressive disease

·        Primary and acquired resistance to ICI

·        The role of steroids in efficacy

·        Patients with Autoimmune diseases

·        Patients with viral infections such asHepatitis B and C, HIV 

·        The Elderly 

·        Microbiome and Antibiotics 

·        Small cell lung cancer, malignantpleural mesothelioma and thymic epithelial tumors

·        Where we are going from here?

·        Future agents and strategies in theimmune-oncology space

Remon Jordi., Passiglia Francesco., Ahn Myung-Ju., Barlesi Fabrice., Forde Patrick M., Garon Edward B., Gettinger Scott., Goldberg Sarah B., Herbst Roy S., Horn Leora., Kubota Kaoru., Lu Shun., Mezquita Laura., Paz-Ares Luis., Popat Sanjay., Schalper Kurt A., Skoulidis Ferdinandos., Reck Martin., Adjei Alex A., Scagliotti Giorgio V.(2020). Immune Checkpoint Inhibitors in Thoracic Malignancies: Review of the Existing Evidence by an IASLC Expert Panel and Recommendations. J Thorac Oncol, undefined(undefined), undefined. doi:10.1016/j.jtho.2020.03.006

Immune checkpoint inhibitors in thoracic malignancies: Review of the existing evidence by an IASLC expert panel and recommendations

在過去的10年里，對癌癥免疫系統(tǒng)，包括免疫逃逸過程的深入了解，使得一種新的藥物得以發(fā)展。宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)的重新激活，為部分胸部惡性腫瘤患者提供了長期生存獲益的可能性。

PD-1 /PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)，作為單一藥物與化療聯(lián)合使用的出現(xiàn)，以及最近ICI、抗PD1和抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)抗體的聯(lián)合應(yīng)用，已經(jīng)使晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療取得了突破性進(jìn)展并在小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者的治療中也取得了進(jìn)展。最近，在進(jìn)行術(shù)前治療的胸腺癌患者中出現(xiàn)了令人鼓舞的效果。相反，在惡性胸膜間皮瘤中，隨機(jī)試驗(yàn)并未充分證實(shí)關(guān)鍵陽性征象的存在。放化療和免疫治療的累積效應(yīng)表明，聯(lián)合使用有協(xié)同治療的潛力。這也致使在III期非小細(xì)胞肺癌中引入ICI鞏固療法，為未來早期疾病的治療創(chuàng)造平臺。盡管ICI觀察到明確的臨床獲益，但原發(fā)耐藥和獲得性耐藥，作為常見的生物學(xué)現(xiàn)象，可能會顯著影響這些藥物的治療效果。

克服ICI耐藥性的創(chuàng)新策略的開發(fā)，ICI進(jìn)展新模式的標(biāo)準(zhǔn)化，明確預(yù)測藥物反應(yīng)的生物標(biāo)志物，最佳治療時(shí)間，以及ICI在特殊人群中的療效描述，是需要充分解決的關(guān)鍵問題，目的是提高ICI在胸部惡性腫瘤患者中的治療效益。

在本文中，胸部惡性腫瘤領(lǐng)域的國際專家小組討論了這些主題，評估了目前可用的科學(xué)證據(jù)，最終目的是提供臨床建議，這些建議可能會指導(dǎo)腫瘤學(xué)家目前的醫(yī)療實(shí)踐，并闡明未來的治療策略和研究優(yōu)先事項(xiàng)。

Introduction

免疫治療策略最近改變了許多胸部惡性腫瘤的治療格局。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），包括靶向PD-1受體或其配體PD-L1的抗體，作為單一療法或聯(lián)合化療(CT)，已經(jīng)成為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者和最近小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者的一線治療的主要藥物。這是基于與標(biāo)準(zhǔn)的化療相比，使用ICI后，患者的OS顯著提高。我們現(xiàn)在正在NSCLC患者的長期生存者中見證前所未有的，與ICI使用相關(guān)的5年OS的提升，尤其是在獲得影像學(xué)應(yīng)答的患者和腫瘤表達(dá)PD-L1的患者中。

Immuno-landscape and tumor inflammation in thoracic malignancies

一般說來，NSCLC的免疫浸潤程度高于其形態(tài)學(xué)上正常的組織。通過對免疫細(xì)胞群體的直接分析，以及間接地通過測量腫瘤PD-L1表達(dá)、干擾素γ相關(guān)特征或多標(biāo)記物的轉(zhuǎn)錄譜證實(shí)了證明了顯著的適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法，PD-L1在60%的晚期非小細(xì)胞肺癌中有≥1%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)，在25-30%的病例中有高水平的表達(dá)(例如，≥50%的腫瘤細(xì)胞)。然而，不同的研究之間存在顯著差異，這是由于，至少是部分原因，使用了多個(gè)性能不同的IHC分析/平臺。特異性T細(xì)胞亞群分析顯示，非小細(xì)胞肺癌腫瘤中CD3+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)、CD8+細(xì)胞毒細(xì)胞和CD8+/CD45R0+效應(yīng)記憶細(xì)胞均高于非腫瘤肺組織。這些T細(xì)胞亞群水平的升高一直與更好的預(yù)后相關(guān)，證實(shí)了它們抗腫瘤的性質(zhì)。高水平的CD4+輔助細(xì)胞、CD4+/FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)和CD8+T細(xì)胞表達(dá)免疫抑制受體，如PD-1、LAG-3和TIM-3，支持有效的免疫調(diào)節(jié)。非小細(xì)胞肺癌組織中CD19+/CD20+B淋巴細(xì)胞比例低于T細(xì)胞，B細(xì)胞總量高于非腫瘤組織。值得注意的是，B細(xì)胞通常位于三級淋巴結(jié)構(gòu)(TLS)內(nèi)癌巢的外圍。大量研究表明，TLS在肺部惡性腫瘤中具有顯著的免疫學(xué)和促炎作用，其與T細(xì)胞含量、T細(xì)胞受體(TCR)克隆性和良好的預(yù)后作用呈正相關(guān)。先天免疫細(xì)胞在NSCLC中的表達(dá)也與正常肺不同，CD68+或CD14+/HLA-DR+巨噬細(xì)胞、CD11c+樹突狀細(xì)胞(DC)和CD3-/CD16+/CD56+自然殺傷(NK)細(xì)胞水平較低。有趣的是，粒細(xì)胞占免疫浸潤的很大一部分，但在配對的腫瘤和非腫瘤標(biāo)本中，中性粒細(xì)胞的含量是相似的。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和其他髓系免疫細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞亞群對NSCLC患者預(yù)后的影響尚未完全闡明，研究結(jié)果各不相同。雖然主要組織學(xué)變異之間的免疫學(xué)差異已被描述，但腺癌(ADC)和鱗癌(SCC)之間的免疫成分差異顯示出不一致的結(jié)果。具有不同致癌驅(qū)動(dòng)基因突變的肺腺癌之間的免疫成分差異也已被報(bào)道(見下一節(jié))。使用TCGA中的RNA測序數(shù)據(jù)評估多種腫瘤類型的免疫譜的研究表明，非小細(xì)胞肺癌具有相對較高的計(jì)算白細(xì)胞比例，是CD8A和PD-L1轉(zhuǎn)錄本共表達(dá)增加的病例中比例最高的之一，支持將其指定為具有免疫活性或“T細(xì)胞炎癥”的腫瘤類型。

相反，較少的研究涉及到小細(xì)胞肺癌的免疫成分，這可能反映了其較低的患病率和獲取足夠腫瘤標(biāo)本的局限性。在回顧性隊(duì)列中，免疫/間質(zhì)細(xì)胞信號占優(yōu)勢的病例中，免疫組化檢測到PD-L1的表達(dá)率為0-71.6%。使用互補(bǔ)免疫組化診斷的前瞻性臨床試驗(yàn)也顯示了類似的可變結(jié)果，一項(xiàng)研究報(bào)告了17%的病例有≥1%的腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，另一項(xiàng)研究報(bào)告了31.7%的病例有≥1%的腫瘤和/或間質(zhì)細(xì)胞染色。值得注意的是，非常高的PD-L1(≥50%陽性細(xì)胞)在小細(xì)胞肺癌中是罕見的。與其他腫瘤類型一樣，PD-L1的表達(dá)與適應(yīng)性免疫反應(yīng)的增加有關(guān)，表現(xiàn)為CD3ε mRNA和CD68 mRNA轉(zhuǎn)錄本的升高以及CD8+TIL的升高。在定性分析中，13%的SCLC可檢測到CD8+TIL，72.1%的SCLC顯示FOXP3+Tregs。免疫組化定量94例SCLC的中位數(shù)為264.6個(gè)CD8+細(xì)胞/mm2，明顯低于肺腺癌瘤周1040.8 CD8+細(xì)胞/mm2(n=146)和鱗癌中的1365.6 CD8+細(xì)胞/mm2(n=108)。與此一致的是，多重免疫熒光分析發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌的CD8+細(xì)胞比腺癌低5.4倍，CD8+細(xì)胞比鱗癌低6倍。SCLC中CD3+和CD20+細(xì)胞水平以及CD3/CD8信號比值也較低，支持了細(xì)胞毒性較低的T細(xì)胞類型。TIL與小細(xì)胞肺癌存活率之間的關(guān)系顯示出不一致的結(jié)果，進(jìn)一步支持了這種疾病中存在受限的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。生存期較長(>2年)的患者CD14+單核細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞水平較高，提示髓系細(xì)胞在小細(xì)胞肺癌免疫排斥反應(yīng)中起一定作用。最后，小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞HLA抗原的顯著下調(diào)可能對抗腫瘤免疫應(yīng)答產(chǎn)生負(fù)面影響。

惡性胸膜間皮瘤(MPM)具有侵襲性的臨床病程、多種組織學(xué)類型和分子/免疫表型。使用1%的腫瘤細(xì)胞陽性閾值，PD-L1的表達(dá)在14-72.4%的MPM中被識別，并且與非上皮樣的組織學(xué)類型(例如肉瘤樣/雙相)和升高的TIL有一致的相關(guān)性。流式細(xì)胞術(shù)的詳細(xì)分析表明，免疫細(xì)胞的分布具有高度的多樣性，CD3+T細(xì)胞和CD33+單核細(xì)胞的比例總體較高，而CD19+B細(xì)胞、CD56+NK細(xì)胞、CD66b+中性粒細(xì)胞和CD123+DC的比例相對較低。PD-L1表達(dá)的病例中，免疫抑制受體陽性的Tregs和效應(yīng)性T細(xì)胞比例較高。MPM還含有豐富的CD68+和CD163+巨噬細(xì)胞，在不同的組織學(xué)亞型中水平相當(dāng)，并與較短的生存期相關(guān)，提示這些髓系細(xì)胞的負(fù)面影響。關(guān)于T細(xì)胞預(yù)后作用的研究顯示出不同的結(jié)果，可能反映了MPM的生物多樣性和不同方法的使用。利用靶向免疫基因表達(dá)分析的無監(jiān)督聚類，將MPM分為三個(gè)分子上不同的亞組。在一組病例中，40%的病例顯示低水平的炎性轉(zhuǎn)錄本和豐富的非上皮樣腫瘤。在其他兩組中，近60%的病例表現(xiàn)出與適應(yīng)性B/T細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)的PD-L1高表達(dá)和轉(zhuǎn)錄本，這表明使用免疫檢查點(diǎn)阻滯劑具有積極的免疫反應(yīng)和治療潛力。

Genotype and immunophenotype in thoracic tumors

腫瘤細(xì)胞固有的致癌通路由致癌驅(qū)動(dòng)事件和關(guān)鍵抑癌基因的共生基因組改變共同啟動(dòng)和維持，它可以塑造肺癌免疫微環(huán)境。在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌中，STK11/LKB1的失活體細(xì)胞基因組改變是T細(xì)胞排斥的重要介質(zhì)。惡性的STK11/LKB1改變很常見(約占肺腺癌的18%)，常與KRAS突變并存，并與CD3+、CD8+和CD4+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞密度降低以及腫瘤細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)減少有關(guān)，盡管存在中到高的腫瘤突變負(fù)荷。STK11/Lkb1缺失對非小細(xì)胞肺癌免疫環(huán)境的影響在STK11/Lkb1缺失的免疫活性小鼠模型中進(jìn)一步概括，從而支持STK11/Lkb1缺失對NSCLC的直接的和致因的作用。在KrasLSL-G12D/+；STK11/Lkb1FI/FI基因工程小鼠模型(GEMM)中，STK11/Lkb1的缺失促進(jìn)了免疫抑制髓系細(xì)胞(主要是中性粒細(xì)胞)的募集，這可能是T細(xì)胞豐度降低和T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物表達(dá)增加的原因。雖然STK11/LKB1缺失促進(jìn)免疫排斥的確切機(jī)制和途徑尚未完全闡明，但最近的研究表明，STK11/LKB1失活通過表觀遺傳抑制STING來損害先天免疫信號。STK11的負(fù)面預(yù)后作用已經(jīng)在不同的研究中得到了明確的報(bào)道。所有報(bào)告的STK11突變與STK11野生型轉(zhuǎn)移性NSCLC患者相比，生存率都更低，無論接受何種治療(單獨(dú)化療或免疫治療、化學(xué)免疫治療或抗PD-L1+抗CTLA4聯(lián)合治療)，但其預(yù)測價(jià)值仍有爭議。

KEAP1編碼一種接頭蛋白，對NRF2(由NFE2L2編碼)的泛素化和隨后的蛋白酶體降解至關(guān)重要。NRF2是細(xì)胞抗氧化和細(xì)胞保護(hù)轉(zhuǎn)錄程序的主要調(diào)節(jié)因子。KEAP1的體細(xì)胞突變也已成為NSCLC免疫微環(huán)境的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。KEAP1突變在肺腺癌(~17%，與STK11/LKB1突變共存~11%)和鱗癌(~10~12%)中很常見，并且與高腫瘤突變負(fù)荷(TMB)腫瘤中的T細(xì)胞炎癥征象呈負(fù)相關(guān)。在GEMM模型中，KEAP1和Pten(KEAP1FI/FI；PtenFI/FI)的同時(shí)失活支持免疫冷腫瘤的出現(xiàn)，而在內(nèi)源性KRASG12D表達(dá)(KrasLSL-G12D/+；KEAP1FI/FL)的背景下，KEAP1的缺失導(dǎo)致促腫瘤M2巨噬細(xì)胞的減少。有趣的是，最近報(bào)道了NRF2的表達(dá)與先天性免疫檢測之間的聯(lián)系，這是通過對STING mRNA穩(wěn)定性的負(fù)面影響來實(shí)現(xiàn)的，從而提供了一種看似合理的機(jī)制聯(lián)系，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了STK11/LKB1和KEAP1之間的功能聯(lián)系。此外，KEAP1的丟失可能會影響包括NK細(xì)胞在內(nèi)的其他免疫細(xì)胞類型的招募和功能，這些相關(guān)性值得在獨(dú)立的數(shù)據(jù)集中進(jìn)一步研究。

PIK3CA中的癌基因突變是一種額外的基因組改變，在肺腺癌和鱗癌中與腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)降低有關(guān)，而PTEN抑癌基因的丟失與CD8+T細(xì)胞浸潤減少有關(guān)，這與其在黑色素瘤和其他類型腫瘤中作為免疫逃逸驅(qū)動(dòng)因素的作用一致。

作為基因組完整性守護(hù)者的TP53的突變失活與更高的TMB和炎癥的腫瘤免疫微環(huán)境相關(guān)，在KRAS突變的肺腺癌和無論KRAS突變與否的非鱗狀NSCLC中，腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)增加。對假定的新抗原負(fù)荷增加的耐受性，以及p53失活對炎癥通路的直接影響(例如，NF-κB信號的增強(qiáng))，都可能支持這種聯(lián)系。除了包括錯(cuò)配修復(fù)基因在內(nèi)的DNA修復(fù)通路成分中的TP53突變外，POLE和BRCA2還與不同腫瘤類型中CD8+T細(xì)胞浸潤的增加有關(guān)，盡管它們對NSCLC微環(huán)境的影響尚未得到系統(tǒng)性地研究。ARID1A是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一種成分，被認(rèn)為是MSH2相互作用的對象，有趣的是，據(jù)報(bào)道ARID1A的失活突變會由于錯(cuò)配修復(fù)受損而促進(jìn)腫瘤過度突變，最近被確定為NSCLC中使用duvalumab和tremlimumab獲得良好臨床療效的候選生物標(biāo)記物。

在不同的致癌驅(qū)動(dòng)因子定義的肺腺癌亞群中，EGFR和ALK重排的激活突變通常以高PD-L1表達(dá)為特征，這是致癌信號激活的結(jié)果。然而，低TMB和新抗原負(fù)荷，加上T細(xì)胞浸潤減少的惰性腫瘤免疫微環(huán)境，很可能是由于腫瘤抗原性受損而顯著限制了這些亞群患者的免疫治療活性。最近有報(bào)道腫瘤細(xì)胞PD-L1在RET重排和ERB2突變型NSCLC中低水平表達(dá)，這與這些致癌基因型對PD-1軸抑制劑單一治療的臨床治療反應(yīng)較差一致。攜帶MET外顯子14跳躍突變和ROS1重排的肺腺癌經(jīng)常在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)高水平的PD-L1，但這似乎不能轉(zhuǎn)化為使用PD-1/PD-L1抑制劑改善臨床結(jié)果，而且到目前為止還缺乏對其免疫環(huán)境的更詳細(xì)的評估。相比之下，BRAF突變肺腺癌(V600E和非V600E)表現(xiàn)出腫瘤細(xì)胞PD-L1的高表達(dá)，并且與其他致癌驅(qū)動(dòng)因子定義的亞群相比，其特點(diǎn)是對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)更有利。

專家觀點(diǎn)：回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞固有的致癌通路突變或共突變，包括STK11、KEAP1、EGFR、ALK等，通常與“冷”免疫腫瘤微環(huán)境有關(guān)，從而顯著削弱肺癌患者對ICI的臨床反應(yīng)。對ICI的反應(yīng)和耐藥性的基因組學(xué)在很大程度上仍不清楚，只有前瞻性的研究才能澄清這些生物標(biāo)志物的預(yù)測作用。

Maximum Biological effective dose or maximum tolerated dose for immune checkpoint agents

Nivolumab在一項(xiàng)跨多種腫瘤類型的劑量遞增研究中進(jìn)行了評估，每2周遞增0.1-10 mg/kg的劑量(Q2)。受體占有率在所有劑量水平上都是相似的，并且觀察到最小的外周趨化因子/細(xì)胞因子變化。外周受體占有率在劑量≥0.3 mg/kg時(shí)達(dá)到飽和，與化療或靶向藥物相反，未發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量（MTD），也未發(fā)現(xiàn)劑量與選定的≥3級治療相關(guān)不良事件之間的關(guān)系。在不同的劑量水平上，觀察到了劑量依賴性的總應(yīng)答率(RR)趨勢，對于非小細(xì)胞肺癌，RR穩(wěn)定在≥3 mg/kg，這被選為所有腫瘤的統(tǒng)一推薦2/3期劑量。隨后的人群藥代動(dòng)力學(xué)(PK)數(shù)據(jù)確定了劑量-比例暴露在0.1-10 mg/kg之間，以及有效性和安全性的平坦的暴露-反應(yīng)(E-R)關(guān)系，在240 mg Q2到3 mg/kg Q2之間具有類似的風(fēng)險(xiǎn)-效益曲線，并獲得了食品藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)的批準(zhǔn)。最近，額外的PK暴露模擬和多種腫瘤類型的患者數(shù)據(jù)顯示，暴露于每4周480毫克(Q4W)，240 mg和3 mg/kg Q2W劑量的安全性。

與nivolumab類似，pembrolizumab的MTD不是通過適應(yīng)性劑量遞增達(dá)到的，評估0.005-10 mg/kg Q2W或每3周(Q3W)，暴露-反應(yīng)(E-R)分析顯示在2-或10 mg/kg Q3W有類似的病灶收縮。生物活性模型證實(shí)了最低劑量下的活性，但在模型中不能明確地證明強(qiáng)烈的定量藥效學(xué)E-R關(guān)系。特定的AE率與劑量遞增或暴露無關(guān)。來自固定劑量pembrolizumab試驗(yàn)和E-R分析以及3個(gè)試驗(yàn)的人群藥代動(dòng)力學(xué)(PK)模型顯示，200mg和2mg/kg 3QW劑量的暴露相似，得到監(jiān)管批準(zhǔn)，最近的一次是每6周400mg(6QW)劑量。

對于atezolizumab，0.01-20 mg/kg的劑量被評估 Q3W，同樣沒有劑量限制毒性(DLT)，在所有劑量下都有反應(yīng)。沒有進(jìn)行專門的劑量發(fā)現(xiàn)研究，而是在沒有額外的安全問題的情況下，在≥10 mg/kg的劑量下實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)最佳血清藥物水平，在發(fā)現(xiàn)與基于重量的劑量或固定劑量沒有顯著差異后，選擇了1200mg(15mg/kg當(dāng)量)的固定劑量進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)。同樣，在劑量、暴露或AE率之間沒有確定有意義的關(guān)系。

對于Durvalumab，評估了0.1-10 mg/kg Q2W、15 mg/kg Q3W和20 mg/kg Q4W的劑量，同樣沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性(DLT)。未進(jìn)行劑量反應(yīng)研究。PK模擬表明，在10 mg/kg Q2W時(shí)，靶點(diǎn)水平維持在>99%的靶點(diǎn)飽和度。和以前一樣，沒有發(fā)現(xiàn)劑量、暴露或AE率之間有意義的關(guān)系。此外，還探索了每4周1500mg的固定劑量的Durvalumab。

Ipilimumab在0.3-10 mg/kg的劑量范圍內(nèi)進(jìn)行了評估，3 mg/kg或10 mg/kg對活化的HLA-DR+CD4+和CD8+T細(xì)胞的增加沒有差異，終末半衰期約為15天。然而，在CA184-022黑色素瘤試驗(yàn)中觀察到劑量依賴性RR和免疫相關(guān)(ir)-AE增加。因此，在NSCLC的III期臨床試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)劑量為每6周1 mg/kg。

專家觀點(diǎn)：藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和療效和安全性的平坦暴露-反應(yīng)關(guān)系報(bào)告了與ICI固定劑量和按mg/kg劑量相當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)-收益概況，從而獲得了食品藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)的批準(zhǔn)。然而，應(yīng)該注意的是，使用固定劑量的ICI而不是根據(jù)患者的體重個(gè)性化劑量會導(dǎo)致25%-40%的藥物劑量超量，因此藥物成本增加了25%。準(zhǔn)確的、設(shè)計(jì)良好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究在設(shè)定公認(rèn)的變量時(shí)顯然是有必要的。

Clinical studies with immune-checkpoint inhibitors in first-line setting

Clinical trials with prospective biomarker selection 

除了基于組織TMB(tTMB)或血液(bTMB)實(shí)施額外的初級療效終點(diǎn)的Checkmate 227和NEPTUNE試驗(yàn)之外，到目前為止，PD-L1表達(dá)已經(jīng)被用作一線應(yīng)用中的主要選擇標(biāo)志物。由于不同的IHC檢測可以用于評估PD-L1的表達(dá)，因此啟動(dòng)了生產(chǎn)-學(xué)術(shù)界合作伙伴關(guān)系，以提供臨床試驗(yàn)中使用的四種PD-L1 IHC檢測的分析和臨床可比性的信息。Blueprint phase 2 PD-L1 IHC Assay Comparison Project顯示，用于評估PD-L1表達(dá)的五種IHC檢測方法中有三種與腫瘤細(xì)胞染色緊密一致(22C3、28-8和SP263檢測)，而SP142檢測顯示總體腫瘤細(xì)胞染色較少，73-10檢測在胸腺癌（TC）上檢測PD-L1表達(dá)的靈敏度更高。

對于PD-L1陽性的腫瘤患者，在CHECKMATE 026或IMpower 110試驗(yàn)中，分別報(bào)道了預(yù)先使用nivolumab或atezolizumab與化療相比沒有生存益處，只有在PD-L1高表達(dá)的腫瘤中，使用atezolizumab才能顯著提高生存率。相反，Keynote 042試驗(yàn)報(bào)告在同等選擇的人群中，pembrolizumab單藥治療的OS有顯著改善，主要產(chǎn)生于PD-L1高表達(dá)的患者亞組(≥50%)。在Keynote 024試驗(yàn)中，通過使用更高的選擇閾值PD-L1≥50%(表1)，顯示了與化療相比，使用一線pembrolizumab有顯著的益處(表1)。值得注意的是，在另一項(xiàng)回顧性分析中，pembrolizumab一線治療的結(jié)果更高，PD-L1的表達(dá)也更高，特別是在PD-L1表達(dá)?≥?為90%的腫瘤中，這表明PD-L1的表達(dá)水平對治療選擇以及臨床試驗(yàn)解釋都有意義。

在MYSTIC試驗(yàn)中，在PD-L1陽性人群(PD-L1≥為25%)中，與化療相比，durvalumab+tremlimumab的組合沒有顯示出顯著的存活率提高，除此之外，與化療相比，使用durvalumab的存活率也沒有顯著提高。然而，一項(xiàng)回顧性調(diào)查顯示，免疫聯(lián)合治療，而不是durvalumab治療，只對高BTMB(定義為>16個(gè)Mut/Mb或≥20Mut/Mb)的患者有生存益處。

tTMB已被用作無進(jìn)展生存(PFS)的預(yù)期生物標(biāo)志物，PFS是CHECKMATE 227研究中的兩個(gè)共同主要研究終點(diǎn)之一，該研究將nivolumab和ipilimumab的組合與基于鉑的化療進(jìn)行了比較。在tTMB升高的患者組(定義為≥10 Mut/Mb，占可評估患者的44.2%)，聯(lián)合應(yīng)用隊(duì)列與化療相比顯示出顯著的PFS獲益(7.2 months vs . 5.5 months, HR 0.58, 95% CI 0.41-0.81)，以及ORR的提高(45.3% vs.26.9%)，而低TMB<10Mt/Mb患者的PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR 1.07，95%CI 0.84-1.35)。最近，這項(xiàng)研究的共同終點(diǎn)(PD-L1中的OS≥1%)已經(jīng)達(dá)到，與化療相比，nivolumab聯(lián)合ipilimumab可顯著改善OS(17.2 months vs . 12.2 months, HR 0.62; 95%CI: 0.48-0.78)。這一益處發(fā)生在PD-L1≥1%(HR 0.79, 95% CI 0.65-0.96)和PD-L1<1%(HR0.62，95%CI 0.49-0.79)人群中。兩個(gè)tTMB臨界值之間的HR沒有差異(高：HR 0.68，95%CI：0.51-0.91；或低：HR 0.75，95%CI：0.59-0.94)，因此質(zhì)疑tTMB作為生物標(biāo)志物的預(yù)測作用。前瞻性的B-F1RST試驗(yàn)報(bào)告了使用atezolizumab治療高(≥16Mut/Mb)與低bTMB值的腫瘤相比，具有更高的ORR值和更長的PFS和OS(表1)。驗(yàn)證性的3期研究(BFAST，NCT03178552)目前正在進(jìn)行中，正在招募患者。三期的NEPTUNE試驗(yàn)在一線治療中比較了durvalumab和tremlimumab的組合與化療，其中包括主要分析人群中bTMB高的患者(≥20Mut/Mb)。但是，試驗(yàn)未滿足OS主要終點(diǎn)。在缺乏對生存的前瞻性驗(yàn)證的情況下，TMB的預(yù)測生物標(biāo)記物作用仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。與這些困難形成對比的是，高TMB最近被報(bào)道為評估患者在抗PD-1治療期間發(fā)生ir-AEs風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)志物。然而，可能存在潛在的偏差，因?yàn)楦逿MB與反應(yīng)率相關(guān)，這些患者的治療時(shí)間可能更長，潛在地增加了irAEs的發(fā)生率。

專家觀點(diǎn)：目前，PD-L1的高水平表達(dá)(≥50%或以上)是一線環(huán)境下作為單一治療的ICI療效的唯一標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測標(biāo)記物。一旦截?cái)嘀档拿鞔_定義和可重復(fù)性確立，就有必要進(jìn)行明確的前瞻性研究，以評估PD-L1、tTMB、bTMB或任何其他建議的ICI組合療效生物標(biāo)記物的預(yù)測作用。

Clinical trials without any biomarker selection 

Keynote 021試驗(yàn)是第一個(gè)II期隨機(jī)研究，報(bào)告了與單純化療(卡鉑加培美曲塞)相比，預(yù)先使用pembrolizumab加化療聯(lián)合治療未選擇的非鱗狀晚期非小細(xì)胞肺癌患者的結(jié)果有所改善(ORR: 56.7% vs. 30.2%, PFS: 24.0 months vs. 9.3 months; OS: NR vs. 21.0 months)。這些結(jié)果得到了III期試驗(yàn)KEYNOTE 189的證實(shí)，在所有PD-L1亞組，甚至PD-L1陰性腫瘤(表1)均被證實(shí)，而與tTMB無關(guān)。其他在相似患者群體中進(jìn)行的III期試驗(yàn)IMpower 132和IMpower 130，分別聯(lián)合應(yīng)用atezolizumab加鉑-培美曲塞或納米顆粒白蛋白結(jié)合型(nab)-紫杉醇；此外還有以及三臂試驗(yàn)IMpower 150的III期試驗(yàn)，將卡鉑、紫杉醇和貝伐單抗(BCP)與卡鉑、紫杉醇和atezolizumab(ACP)或卡鉑、紫杉醇、貝伐單抗和atezolizumab(ABCP)進(jìn)行比較。與BCP組相比，ABCP組可顯著改善PFS和OS(表1)，但與BCP組相比，ACP組沒有獲得顯著的生存獲益(HR：0.88；95% CI 0.78-1.08；p=0.2041)。在鱗癌中，除了那些腫瘤PD-L1高表達(dá)的患者外，化療中添加atezolizumab并沒有改善加IMpower 131試驗(yàn)中患者的OS。相反，在KEYNOTE 407研究中，與單獨(dú)使用化療相比(表1)，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，添加pembrolizumab都能顯著改善結(jié)果，而且這種聯(lián)合療法是唯一在一線試驗(yàn)中被批準(zhǔn)用于晚期鱗狀NSCLC的聯(lián)合療法。CHECKMATE 227試驗(yàn)(第2部分)評估將nivolumab添加到一線基于鉑的化療中，沒有達(dá)到OS在未經(jīng)治療的非鱗狀肺癌患者中受益的主要終點(diǎn)。

最后，據(jù)報(bào)道，涉及所有組織學(xué)和全系列PD-L1表達(dá)水平的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了主要終點(diǎn)：CheckMate-9LA試驗(yàn)(NCT03215706，評估nivolumab加ipilimumab和鉑類化療與化療的對比)和POSEIDON試驗(yàn)(NCT03164616，評估化療加duvalumab加ipilimumab與不使用ipilimumab與化療的對比)，以及Poseidon試驗(yàn)(NCT03164616，評估化療加duvalumab加ipilimumab或不加ipilimumab與化療的對比)。

專家觀點(diǎn)：雖然有證據(jù)表明，在晚期NSCLC患者的一線治療中，不管PD-L1表達(dá)如何，免疫聯(lián)合化療優(yōu)于單獨(dú)化療。目前還沒有證據(jù)表明，在PD-L1高表達(dá)(≥50%)的患者中，聯(lián)合化療和ICI優(yōu)于單純ICI。不鼓勵(lì)在可用藥的癌基因驅(qū)動(dòng)的腫瘤中預(yù)先使用ICI，對于晚期疾病的患者，在沒有關(guān)于常規(guī)基因組改變的完整信息(至少是EGFR、ALK、ROS1和BRAF狀態(tài))的情況下，不應(yīng)該開始ICI。

Long-term survival with immune checkpoint inhibitors

PD-1軸抑制劑的早期成功已經(jīng)轉(zhuǎn)化為大約15%的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的長期生存。評估PD1軸抑制劑的四項(xiàng)試驗(yàn)的五年OS數(shù)據(jù)現(xiàn)已可用。Checkmate-003試驗(yàn)評估了治療前的晚期NSCLC患者使用nivolumab單藥治療2年的情況。最短隨訪75個(gè)月，129例患者的6年生存率為15%，5年P(guān)FS為5.3%。在22例藥物反應(yīng)符合RECIST v1標(biāo)準(zhǔn)的患者中(17.1%)，中位有效時(shí)間為19.1個(gè)月，其中50%在5年內(nèi)持續(xù)有效。在Checkmate 057和017中，至少隨訪50個(gè)月，427例接受nivolumab治療的患者的綜合5年生存率為13.4%，5年P(guān)FS率為8%。在采用RECIST V1.1進(jìn)行評估的84名患者中，中位有效時(shí)間為19.9個(gè)月，其中32.2%的患者在5年內(nèi)經(jīng)歷持續(xù)有效。在101名先前未接受治療的患者和449名接受pembrolizumab治療直到進(jìn)展的I期 Keynote 001試驗(yàn)的患者中，5年生存率分別為23.2%和15.5%，最低隨訪時(shí)間為60.6個(gè)月。在42名以前未接受治療的應(yīng)答者和103名接受治療的應(yīng)答者(根據(jù)免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(irRC)評估)中，應(yīng)答者的中位應(yīng)答期分別為16.8個(gè)月和38.9個(gè)月，其中43%和59%的應(yīng)答者在5年時(shí)存活和有效。在這些試驗(yàn)中，與PD-1軸抑制劑治療相關(guān)的遲發(fā)性毒性很少見，在Checkmate 057和017試驗(yàn)中有1例報(bào)告了3-4級治療相關(guān)不良反應(yīng)(tr-AEs)，在KEYNOTE 001試驗(yàn)中有3例3年后出現(xiàn)了≥3級+de tr-AEs(高血壓、葡萄糖不耐受和超敏反應(yīng)；均為3級并已消失)。

根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)對ICI和PD-L1表達(dá)的應(yīng)答與OS的顯著改善相關(guān)。

專家觀點(diǎn)：ICI報(bào)道，在PD-L1未選擇的人群中，二線和一線治療的5年總存活率分別為15%和23%。PD-L1的表達(dá)和對ICI有應(yīng)答是改善預(yù)后的預(yù)后因素。在功效-毒性評估的背景下，需要經(jīng)過精心策劃的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來證實(shí)這些數(shù)字。

Immunological cell death agents

免疫細(xì)胞死亡(ICD)是一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，可激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，刺激CD8+T細(xì)胞向腫瘤募集。數(shù)據(jù)表明，對ICI治療反應(yīng)較好的患者在治療前腫瘤中的CD8+T細(xì)胞水平較高。因此，ICIs的發(fā)展增加了人們對ICD的興趣，因?yàn)楫?dāng)ICI治療與誘導(dǎo)ICD的藥物相結(jié)合時(shí)，可能會改善患者的預(yù)后。

觸發(fā)ICD的藥物通常誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激，從而導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子模式(DAMPs)的釋放，從而啟動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。I型誘導(dǎo)劑，包括許多抗癌藥物和放射治療，通過產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激間接導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。一些化療藥物，如環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、蒽環(huán)類藥物、奧沙利鉑，以及蛋白酶體抑制劑bortezomib，利用活性氧(ROS)生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的共同作用，觸發(fā)鈣網(wǎng)蛋白(CRT)、分泌型三磷酸腺苷(ATP)、高遷移率族蛋白1(HMGB1)和熱休克蛋白(HSPs)等損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)的釋放。這些DAMPs通過與各種受體的相互作用，通過招募和激活抗原提呈細(xì)胞來觸發(fā)固有的宿主防御機(jī)制，從而推動(dòng)ICD引起的抗腫瘤CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的反應(yīng)性。最近的許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了免疫原性化療和/或放射聯(lián)合免疫治療的協(xié)同效應(yīng)。溶瘤病毒和基于金絲桃素的光動(dòng)力療法通過ROS介導(dǎo)的損傷直接靶向ER，也有證據(jù)表明這些ICD誘導(dǎo)劑與免疫治療相結(jié)合。使用溶瘤病毒療法，特別是Talimogene Laherparepvec，結(jié)合pembrolizumab的Ib期臨床試驗(yàn)提高了晚期黑色素瘤患者抗PD-1治療的療效。瘤內(nèi)注射Talimogene Laherparepvec可導(dǎo)致循環(huán)中CD4+和CD8+T細(xì)胞的全身性增加，并增加CD8+T細(xì)胞腫瘤浸潤。pembrolizumab阻斷了這些T細(xì)胞與腫瘤之間的PD1和PD-L1相互作用，從而提高了抗腫瘤活性，并導(dǎo)致患者有較高的總體和完全應(yīng)答率。正在進(jìn)行的MasterKey-318(NCT02509507)I期試驗(yàn)評估了在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性(包括非小細(xì)胞肺癌)肝腫瘤患者瘤內(nèi)注射Talimogene Laherparepvec和pembrolizumab的情況。

正在進(jìn)行的和最近完成的試驗(yàn)將有助于更好地理解在臨床環(huán)境中誘發(fā)ICD和ICIs的聯(lián)合藥劑的有效性和安全性。有幾個(gè)因素限制了我們目前對ICD在臨床環(huán)境中相關(guān)性的理解，包括在確定安全有效的ICD藥物和ICIs的劑量、頻率和組合方面的挑戰(zhàn)，以及缺乏適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)生物標(biāo)記物來預(yù)測ICD的療效。

專家觀點(diǎn)：雖然ICD是一個(gè)定義明確的現(xiàn)象，但它在利用人類免疫系統(tǒng)方面的貢獻(xiàn)尚不清楚。如今，在ICI的基礎(chǔ)上加用化療是在臨床環(huán)境下證明能提高NSCLC患者生存率的唯一聯(lián)合策略。需要更深入地了解ICD誘導(dǎo)劑和ICI組合的潛在獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，同時(shí)還需要對目前批準(zhǔn)的抗癌藥物進(jìn)行仔細(xì)的免疫學(xué)表征。

Radiotherapy and immune-checkpoint inhibitors

放療促進(jìn)危險(xiǎn)信號和趨化因子的釋放，這些危險(xiǎn)信號和趨化因子將炎性細(xì)胞招募到腫瘤微環(huán)境中，包括激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能的抗原呈遞細(xì)胞。相比之下，放療還可以吸引免疫抑制細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。在極少數(shù)情況下，放射治療的抗腫瘤作用是在輻射場之外觀察到的，這就是我們所知的異位效應(yīng)。

PACIFIC研究是在不能切除的III期NSCLC中進(jìn)行的關(guān)鍵的隨機(jī)III期試驗(yàn)，評估在同步放化療后給予1年的durvalumab與安慰劑相比的鞏固作用。這項(xiàng)試驗(yàn)隨機(jī)了713名患者，并報(bào)告與安慰劑相比，服用durvalumab的PFS(17.3 months vs. 5.6 months, HR 0.51; 95% CI, 0.41 to 0.63)和OS(not reached vs. 28.7 months HR 0.68; 99.73% CI, 0.47-0.997)均有顯著改善。這一益處在那些從最后一次放射劑量開始后14天內(nèi)開始使用durvalumab的患者中尤其明顯，這表明患者的基線預(yù)后更好。幾乎所有預(yù)先指定的亞組都觀察到了OS獲益。292例PD-L1≤為25%的患者死亡HR為0.92(95%CI，0.63~1.34)，而301例接受卡鉑化療的患者死亡HR為0.86(95%CI，0.60~1.23)。在治療后探索性亞組分析中，腫瘤不表達(dá)PD-L1(≤1%)的148例(2 1%)腫瘤患者中，進(jìn)展或死亡的HR分別為0.73(95%CI，0.48-1.11)和1.36(95%CI，0.79-2.34)。到目前為止，durvalumab對PD-L1陰性的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床益處是有爭議的。需要進(jìn)一步的研究來評估ICI在PD-L1小于1%的腫瘤中的作用。

下一步是評估ICI與放射治療同時(shí)進(jìn)行的情況。目前，不同的研究正在評估這一方法，NICOLAS 試驗(yàn)中，對放化療與nivolumab同步治療的安全性進(jìn)行調(diào)查的結(jié)果表明，在放療后3個(gè)月的隨訪期結(jié)束時(shí)，前21名患者沒有發(fā)生≥3級肺炎，沒有觀察到計(jì)劃外的不良反應(yīng)，也沒有觀察到增加的毒性反應(yīng)。

放射治療可能具有積極的免疫作用，包括釋放腫瘤抗原，然后呈遞給激活免疫系統(tǒng)的樹突狀細(xì)胞，以及調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。幾項(xiàng)關(guān)于放射治療和ICI的回顧性和前瞻性研究表明，照射野以外的部位遠(yuǎn)距離反應(yīng)增加。

在局部消融治療（LAT）包括手術(shù)或立體定向放射治療后，對寡轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(≤4個(gè)轉(zhuǎn)移部位)患者進(jìn)行Pembrolizumab的II期試驗(yàn)，結(jié)果顯示，局部消融治療后PFS為19.1個(gè)月，毒性可接受，生活質(zhì)量沒有下降。在晚期NSCLC患者中進(jìn)行的Pembrolizumab加或不加立體定向全身放療的隨機(jī)II期試驗(yàn)未能滿足預(yù)定的終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)(ORR：50% vs. 20%)，顯示出不錯(cuò)的結(jié)果：總有效率(18% vs. 36%)、中位PFS(1.9 months vs . 6.6 months)和中位OS(7.6 months vs . 15.9  months)。在IV期NSCLC患者中，ICI(接受或不接受放療)的隨機(jī)III期試驗(yàn)是有必要的。在前瞻性臨床試驗(yàn)中，還應(yīng)評估放射治療的最佳治療順序、范圍、體積、劑量和分割。需要進(jìn)一步的前瞻性研究來證明臨床上有意義的異位效應(yīng)在IV期非小細(xì)胞肺癌中的療效。

專家觀點(diǎn)：Durvalumab是同步放化療后局部晚期非小細(xì)胞肺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)療法。同時(shí)的放療-化療的作用正在評估中，但還需要進(jìn)一步的強(qiáng)有力的假設(shè)檢驗(yàn)，以確定為絕大多數(shù)不能切除的IIIA/B期NSCLC患者整合這些治療模式的適當(dāng)方法。通過放射治療和免疫治療相結(jié)合來增強(qiáng)先天免疫和獲得性免疫是提高患者生存率的重要策略。ICI合并LAT值得進(jìn)一步臨床研究。

Treatment duration

在III期臨床試驗(yàn)中，治療時(shí)間各不相同，從2年到疾病進(jìn)展，在其中某些直到失去臨床獲益。來自I期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，在疾病進(jìn)展之前，使用nivolumab或pembrolizumab的最長2年的治療時(shí)間在長期生存效益方面沒有差異，在兩個(gè)試驗(yàn)中都達(dá)到了15%的5年OS。然而，在CHECKMATE 153試驗(yàn)的探索性生存數(shù)據(jù)中，在沒有進(jìn)展的患者中，連續(xù)nivolumab與1年固定持續(xù)時(shí)間相比，延長了PFS(HR 0.42; 95% CI: 0.25-0.71)和OS(HR 0.63, 95%CI: 0.33-1.20)。不管治療的最佳反應(yīng)如何，這種獲益都會出現(xiàn)。雖然研究設(shè)計(jì)沒有足夠的說服力來解決治療結(jié)果(主要終點(diǎn)是安全性)，但這些結(jié)果表明，在1年后停止治療，無論臨床和放射學(xué)獲益如何，都會增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在Keynote 024試驗(yàn)中，Pembrolizumab對轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的最長治療期限為2年。在局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，PACIFIC試驗(yàn)報(bào)告僅用durvalumab治療一年的存活率受益。停止治療的主要風(fēng)險(xiǎn)之一是疾病復(fù)發(fā)和缺乏搶救這些患者的能力。然而，在晚期病變中，在完成每個(gè)方案的最大周期數(shù)后PD的患者進(jìn)行再治療，報(bào)告了70%的患者的臨床獲益，但這種獲益似乎主要局限于停止先前的ICI治療后進(jìn)展1年的患者以及以前對ICI有反應(yīng)的患者。在其他臨床情況下再治療效果的證據(jù)仍然很少。III期臨床試驗(yàn)缺乏關(guān)于接受長期ICI治療的患者存活率的數(shù)據(jù)，再加上ICI的高昂成本挑戰(zhàn)了醫(yī)療系統(tǒng)的可持續(xù)性，這給日常臨床實(shí)踐帶來了新的挑戰(zhàn)，因?yàn)獒t(yī)生們正在決定何時(shí)停止ICI，以及在做出這一治療決定時(shí)應(yīng)該使用什么工具(放射學(xué)、病理學(xué))。

專家觀點(diǎn)：ICI治療在日常臨床實(shí)踐中的最佳持續(xù)時(shí)間仍然是一個(gè)有待解決的挑戰(zhàn)。停止ICI的理想時(shí)間和什么工具(放射、病理)可以支持醫(yī)生做出這一治療決定尚不清楚。對于從ICI中取得臨床獲益的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，目前的證據(jù)表明，2年是最有力的推薦治療期限，而目前建議將化療后1年的IO鞏固作為局部晚期疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療。

Integration of immunotherapy agents in the early stage strategy

Neoadjuvant immunotherapy trials with or without chemotherapy

在臨床前模型中，與輔助治療相比，新輔助ICI提高了存活率并減少了肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。多項(xiàng)研究已經(jīng)評估了新輔助ICI治療非小細(xì)胞肺癌的可行性和安全性，包括Forde等人的關(guān)鍵研究，評估了單藥nivolumab，I期MK3475-223、II期LCMC3和IONESCO(NCT03030131)試驗(yàn)，這些試驗(yàn)分別評估了Pembrolizumab、atezolizumab和durvalumab。NEOSTAR II期研究調(diào)查了nivolumab或nivolumab和ipilimumab聯(lián)合作為早期NSCLC的新輔助策略。最近，在同一人群中評估了抗PD1抗體sintilimab(表2)。這些試驗(yàn)中最具挑戰(zhàn)性的發(fā)現(xiàn)之一是使用主要病理反應(yīng)(MPR)作為療效的潛在替代物，MPR的定義是新輔助治療后剩余存活腫瘤的≤10%。MPR以前被定義在新輔助化療中，但它作為免疫治療療效的替代標(biāo)記物的價(jià)值仍然不確定。近年來，為了規(guī)范免疫治療活動(dòng)的病理評估，制定了病理反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。在PD-1阻斷后有MPR的腫瘤中，報(bào)告了PD-1陽性CD8+T細(xì)胞的新浸潤，這一發(fā)現(xiàn)與PD-L1適應(yīng)性上調(diào)機(jī)制一致。

新輔助ICI研究報(bào)告MPR在17%到45%之間，病理完全緩解(PCR)在5%到29%的樣本中(表2和圖2)，但是按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)的緩解不能反映ICI的影響，因?yàn)榭陀^緩解發(fā)生在7%到22%的病例中。值得注意的是，ICI進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)不到10%，90%的腫瘤被切除。然而，未發(fā)表的IONESCO試驗(yàn)最近由于術(shù)后死亡人數(shù)過多而暫停。

PD-L1或TMB作為預(yù)測生物標(biāo)志物的作用仍然存在爭議，因?yàn)樵谝恍┭芯恐杏^察到MPR與PD-L1的表達(dá)和TMB無關(guān)，但在其他研究中則沒有。最后，ICI(如nivolumab加ipilimumab)聯(lián)合治療相對于單一治療的作用仍未得到解決，盡管NEOSTAR的研究表明聯(lián)合治療比單一治療有更高的MPR和pCR。

基于ICI與化療在轉(zhuǎn)移病灶中的協(xié)同作用，該策略也已作為早期NSCLC的新輔助治療進(jìn)行了試驗(yàn)(表2)。盡管登記的患者數(shù)量有限，NADIM試驗(yàn)(術(shù)前nivolumab加CT-紫杉醇/卡鉑-3個(gè)周期，然后手術(shù)和術(shù)后nivolumab為期1年)和Shu等人的試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)(四個(gè)周期的新輔助atezolizumab加化療-nab-紫杉醇/卡鉑-然后手術(shù))表明，與單獨(dú)免疫治療相比，免疫-化療組合在MPR(高達(dá)83%)和pCR(高達(dá)59%)方面具有顯著更高的活性(圖1)。值得注意的是，無論P(yáng)D-L1的表達(dá)如何，都觀察到了具有聯(lián)合策略的MPR。在意向治療人群中，中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月，NADIM試驗(yàn)報(bào)告的18個(gè)月PFS和OS分別為81%和91%。正在進(jìn)行的評估ICI和不同的基于鉑的雙藥方案的III期臨床試驗(yàn)將驗(yàn)證免疫-化療新輔助策略的作用(表3)。

這一領(lǐng)域尚未解決的挑戰(zhàn)包括如何評估放射反應(yīng)，因?yàn)榭赡艽嬖诩傩赃M(jìn)展，例如在NEOSTAR研究中約占患者22%的結(jié)節(jié)狀免疫斑塊，在排除可能的根治手術(shù)之前需要進(jìn)行病理評估。確定個(gè)性化新輔助治療方法的最佳生物標(biāo)記物是另一個(gè)挑戰(zhàn)。最后，新輔助ICI加化療術(shù)后加ICI的作用可能會受到質(zhì)疑，特別是在那些腫瘤消退有限或沒有消退的患者中。

Adjuvant immunotherapy trials 

腫瘤疫苗是非小細(xì)胞肺癌早期研究最多的基于免疫的治療策略。與晚期腫瘤不同，在晚期腫瘤中，強(qiáng)大的免疫逃避微環(huán)境被認(rèn)為是在接種疫苗后抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，而根治性手術(shù)最終可能導(dǎo)致全身免疫抑制分子釋放的減少，從而能夠在接種疫苗后產(chǎn)生針對殘留病變的更有效的免疫反應(yīng)。盡管有這一理論基礎(chǔ)，癌癥疫苗的臨床有效性，即使在非小細(xì)胞肺癌的早期階段，如MAGRIT試驗(yàn)，也一直令人失望，這表明目前測試的疫苗配方引發(fā)的免疫反應(yīng)太弱，無法在非小細(xì)胞肺癌中轉(zhuǎn)化為有意義的臨床獲益。腫瘤手術(shù)應(yīng)激可破壞其他免疫途徑，使機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，這為評估新型疫苗接種策略和術(shù)后ICI的有效性提供了依據(jù)。

目前還沒有關(guān)于ICI在完全切除的NSCLC患者中的安全性和有效性的臨床數(shù)據(jù)。然而，在切除的黑色素瘤中，輔助性ICI是可以耐受的，并且改善了DFS。正在進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)正在評估完全切除的非小細(xì)胞肺癌患者的輔助ICI(圖2)。超過4500名接受切除的IB-IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者將被隨機(jī)分成3組，在輔助性化療后（如臨床有指征），分別接受為期1年的ICI、安慰劑(PEARLS 和BR31試驗(yàn))或觀察(ANVIL和IMpower-010試驗(yàn))，與PD-L1狀態(tài)無關(guān)。這些試驗(yàn)中最常見的主要終點(diǎn)是DFS。治療依從性，缺乏可預(yù)測的生物標(biāo)志物，以及DFS作為主要終點(diǎn)而不是OS，是這些試驗(yàn)的潛在問題。最后，與治療依從性和經(jīng)濟(jì)壓力相關(guān)的輔助ICI的最佳治療時(shí)間也是相關(guān)的挑戰(zhàn)。

專家觀點(diǎn)：在臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中，目前還沒有關(guān)于如何處理和評估新輔助治療后的肺癌切除標(biāo)本的既定指南。對于病理應(yīng)答的程度，包括主要病理應(yīng)答(MPR)或病理完全應(yīng)答(pCR)也缺乏準(zhǔn)確的定義。國際肺癌研究協(xié)會將發(fā)布新輔助治療后切除標(biāo)本的病理評估建議。正在進(jìn)行的針對可切除非小細(xì)胞肺癌的針對性治療和免疫治療的新輔助研究是一個(gè)獨(dú)特的信息來源，國際肺癌研究協(xié)會強(qiáng)烈建議和推動(dòng)設(shè)計(jì)和實(shí)施一個(gè)國際數(shù)據(jù)庫，以收集統(tǒng)一的臨床和病理信息，最終目標(biāo)是促進(jìn)合作和促進(jìn)確定長期生存的替代終點(diǎn)。

Hyper-progressive disease

超進(jìn)展性疾病(HPD)，是免疫治療開始后，晚期實(shí)體腫瘤患者的一種快速和侵襲性的進(jìn)展模式(PD)。HPD于2016年首次被描述，后來在幾種腫瘤類型中被報(bào)道，頻率不同(3.8%-37.3%)。

即使在HPD的定義上也沒有達(dá)成共識。在所有研究中，用于定義HPD的主要標(biāo)準(zhǔn)包括腫瘤生長率(TGR)和腫瘤生長動(dòng)力學(xué)(TGK)的變化。臨床參數(shù)，如治療失敗時(shí)間(TTF)，腫瘤負(fù)荷，或出現(xiàn)新的病變也已被使用。回顧性和異質(zhì)性研究已經(jīng)確定了侵襲性PD與不良預(yù)后相關(guān)的一部分患者，提出了ICI開始后PD加速的假說。

Ferrara等人首次報(bào)道在ICI治療的406例非小細(xì)胞肺癌中發(fā)生了HPD，其定義為伴有≥50%?-TGR的PD。HPD發(fā)生率為13.8%，預(yù)后較差。值得注意的是，在接受化療的對照隊(duì)列中，HPD為5%，這表明在ICI組這種現(xiàn)象可能會更頻繁。Kim等人報(bào)道了NSCLC不同定義(TGR、TGK、TTF)之間的獨(dú)特比較。根據(jù)TGR/TGK標(biāo)準(zhǔn)，HPD的發(fā)生率為21%，這也與較差的預(yù)后相關(guān)。值得注意的是，根據(jù)基于TTF的定義，HPD發(fā)生率增加到37%。

識別HPD的原因和機(jī)制對于在ICI開始前和治療期間識別易感人群和區(qū)分HPD與其他非典型臨床反應(yīng)可能是至關(guān)重要的。不幸的是，證據(jù)不足。Lo Russo等人發(fā)表了第一個(gè)免疫學(xué)假說，認(rèn)為ICI對Fc受體的結(jié)合可能轉(zhuǎn)變?yōu)橐訫2樣巨噬細(xì)胞為主的免疫抑制微環(huán)境，但還需要更深入的了解。

其他PD類型，如快速PD(FP)，定義為從基線開始6周內(nèi)長徑總和（SLD）增加 ≥50%，以及12周內(nèi)的早期死亡(ED)，已被報(bào)道為HPD現(xiàn)象的替代，相當(dāng)于4.7%和5.6%的患者接受atezolizumab治療。Ferrara等人分析了406名患者的FP、ED和HPD。FP/ED占HPD總?cè)藬?shù)的11%，F(xiàn)P/ED與更具侵襲性的特征和不良預(yù)后相關(guān)；提示FP和ED不是一種HPD的替代。

探索性研究提出了可預(yù)測的生物標(biāo)志物，但沒有臨床、分子或免疫表型與HPD明顯相關(guān)。腫瘤相關(guān)標(biāo)記物如高腫瘤負(fù)荷、某些基因組改變(EGFR改變、STK11突變、MDM2/4擴(kuò)增)或宿主相關(guān)標(biāo)記物如外周血細(xì)胞(CD8+T記憶淋巴細(xì)胞)、炎癥參數(shù)(高dNLR、LDH)和組織微環(huán)境(TAM)與HPD有關(guān)，但尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

專家觀點(diǎn)：HPD是一種臨床發(fā)現(xiàn)，與化療相比，在ICI中被更頻繁地報(bào)道，與基線的更多的轉(zhuǎn)移部位和較差的生存期(3.4個(gè)月)相關(guān)，這表明對部分NSCLC患者的免疫治療有不利影響。還需要進(jìn)一步的研究來表征HPD的分子基礎(chǔ)，以及腫瘤微環(huán)境中特定細(xì)胞能力的潛在貢獻(xiàn)。

Primary and acquired resistance to ICI

對腫瘤對化療藥物的耐藥性進(jìn)行了翻譯研究，發(fā)現(xiàn)原發(fā)耐藥(這里定義為無客觀的腫瘤影像學(xué)反應(yīng)和治療時(shí)間<6個(gè)月)和獲得性耐藥(客觀的腫瘤影像學(xué)反應(yīng)或治療時(shí)間≥6個(gè)月)既有區(qū)別又有共同特征。表4概述了迄今報(bào)告的應(yīng)答和抗藥性的決定因素。

Primary Resistance

大約80%的未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者對單一藥物PD-(L)1阻斷沒有獲得客觀反應(yīng)。PD-L1表達(dá)缺失是ICI原發(fā)性耐藥的生物標(biāo)志物。最近的數(shù)據(jù)表明，PD-L1 90-100%的腫瘤對抗PD-1單藥治療的ORR為60%，而以前的研究顯示PD-L1 0%腫瘤的ORR<10%。靶向測序或外顯子組測序評估的高TMB(更具體地說克隆新抗原負(fù)荷)與非小細(xì)胞肺癌對抗PD-1治療的反應(yīng)有關(guān)，而低突變負(fù)荷或低數(shù)量的克隆新抗原與原發(fā)性耐藥有關(guān)。某些癌基因驅(qū)動(dòng)的亞群，包括ALK融合和激活EGFR突變，與PD-1通路阻斷的低應(yīng)答率(<5%)有關(guān)。在腫瘤類型中也有相反的報(bào)道，將攜帶PBRM1突變或DNA修復(fù)基因改變的腫瘤與ICI的獲益增加聯(lián)系起來。此外，特定的共突變，最明顯的涉及STK11，與前面討論的從ICI中獲益減少相關(guān)。影響腫瘤免疫微環(huán)境的其他基因的罕見改變也可能與非小細(xì)胞肺癌的原發(fā)性或獲得性耐藥有關(guān)，這些基因改變包括干擾素-γ、JAK通路、PTEN和β2M(表4)。除了腫瘤特異性因素外，幾個(gè)患者因素與ICI的原發(fā)和獲得性耐藥有關(guān)，包括類固醇的使用和存在不利的宿主微生物群或最近使用了抗生素。

很明顯，免疫學(xué)因素、基因組因素和宿主因素之間在預(yù)測ICI耐藥性方面的相互作用是復(fù)雜的，最終需要一種綜合所有這些因素的方法來指導(dǎo)臨床決策。

Acquired Resistence

雖然許多對ICI無效的腫瘤在免疫上是“冷”(免疫細(xì)胞浸潤最少)病變，但對于最初對免疫治療有反應(yīng)或長期穩(wěn)定的腫瘤就不是這樣了?；颊叩拿庖呦到y(tǒng)已經(jīng)顯示出通過ICI治療識別和根除腫瘤細(xì)胞的能力，然而，與細(xì)胞毒性和靶向治療一樣，由于免疫原性新抗原丟失、交替免疫檢查點(diǎn)上調(diào)、涉及干擾素信號通路或抗原呈遞的基因突變以及腺苷通路信號增強(qiáng)，腫瘤可能會形成獲得性耐藥機(jī)制。與對早期EGFR TKI療法的獲得性耐藥性形成鮮明對比的是，有幾種主要機(jī)制脫穎而出，但越來越明顯的是，對ICI的獲得性耐藥性可能來自許多競爭途徑中的任何一條，這使得靶向耐藥性具有挑戰(zhàn)性。在先前ICI進(jìn)展后的聯(lián)合治療試驗(yàn)中，到目前為止報(bào)道的相對溫和的結(jié)果證明了這一點(diǎn)。局部治療可能被認(rèn)為是ICI治療后寡進(jìn)展的患者的可行選擇。

此外，正在開發(fā)早期檢測獲得性耐藥性的新方法。最值得注意的是循環(huán)中腫瘤DNA的動(dòng)態(tài)變化。通過進(jìn)一步的驗(yàn)證，這可以加強(qiáng)對無反應(yīng)腫瘤的治療(例如，對于PD-L1≥50%的腫瘤，在pembrolizumab的基礎(chǔ)上增加化療)，并防止長期暴露在無效治療下的毒性。

為了合理開發(fā)針對肺癌治療中這一主要問題的聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)，有必要進(jìn)一步加深對原發(fā)耐藥和獲得性耐藥機(jī)制的認(rèn)識。

專家觀點(diǎn)：在闡明ICI治療的內(nèi)在和獲得性耐藥機(jī)制方面仍然存在主要挑戰(zhàn)。NGS技術(shù)的廣泛使用和新的中高通量技術(shù)的不斷發(fā)展需要一個(gè)擴(kuò)展的計(jì)算工具箱來分析和可視化異構(gòu)數(shù)據(jù)。

由于基于NGS的技術(shù)的成熟性和穩(wěn)定性，以及相關(guān)計(jì)算工具的可用性，未來幾年將產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)該是可用的，研究人員應(yīng)該可以訪問托管ICI已發(fā)表臨床研究的基因組/免疫基因組數(shù)據(jù)的集中式數(shù)據(jù)庫。

The role of steroids in efficacy

類固醇的假定免疫抑制作用導(dǎo)致每天接受潑尼松>10毫克的患者被排除在調(diào)查ICIs對肺癌療效的臨床試驗(yàn)之外?，F(xiàn)在累積的證據(jù)表明，暫時(shí)的、正在治療中的類固醇用于ir-AEs的臨床管理，不會對患者的生存結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。相反，在ICIs開始時(shí)給予基線類固醇是否會降低治療效果仍然是一個(gè)有爭議的問題。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)告說，在接受單藥ICI治療的患者中，與ICI治療開始時(shí)未服用或<10毫克潑尼松的患者相比，90/640(14%)的患者每天使用潑尼松>10 mg與較差的PFS(HR：1.31，P=0.03)和OS(HR：1.66；P=0.001)顯著相關(guān)。在接受單藥腦梗死治療的患者中，每天使用>10 mg的患者中有90例(14%)與較差的PFS和OS顯著相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與其他表明類固醇對生存有害影響的報(bào)告是一致的。然而，類固醇在治療癌癥相關(guān)癥狀(包括呼吸困難、惡病質(zhì)、疲勞和腦轉(zhuǎn)移)的現(xiàn)實(shí)實(shí)踐中的廣泛使用，對類固醇在ICI治療基線時(shí)的潛在預(yù)后和/或預(yù)測作用提出了一個(gè)相關(guān)的問題。在這種情況下，另一項(xiàng)真實(shí)世界的研究最近比較了93/650(14.3%)晚期NSCLC患者每天接受潑尼松>10毫克和<10毫克的ICIs的療效，根據(jù)類固醇治療的原因進(jìn)行分層。分析結(jié)果證實(shí)了皮質(zhì)類固醇用于姑息治療時(shí)的不良影響(OS: 2.2 vs. 11.2 months; HR, 2.38; 95% CI, 1.78 to 3.19; P =0.001)，而因癌癥相關(guān)適應(yīng)癥而接受潑尼松治療的患者的存活率沒有顯著差異(10.7 vs. 11.2 months; HR, 0.93; 95% CI, 0.59 to 1.48; P =0.77)。這些數(shù)據(jù)表明，類固醇對ICI療效的負(fù)面影響可能主要與早期姑息治療的患者預(yù)后不良有關(guān)。這些病例的回顧性設(shè)計(jì)、有限的患者數(shù)量和人群的異質(zhì)性限制了任何基于證據(jù)的明確結(jié)論。

專家觀點(diǎn)：短期使用類固醇治療irAEs不會影響ICI療效?？傮w而言，目前的數(shù)據(jù)不支持將接受類固醇治療的患者排除在ICI治療之外，也不支持在免疫治療開始時(shí)停止類固醇治療。明確建議根據(jù)每個(gè)患者使用類固醇的臨床決定。

Patients with Autoimmune diseases 

將自身免疫性疾病(AID)患者排除在ICI試驗(yàn)之外是基于臨床前模型，表明ICI通路的抑制在AID中起作用，并考慮到對不可接受的免疫激活的潛在風(fēng)險(xiǎn)，如AID癥狀惡化或新的自身免疫表現(xiàn)的發(fā)生，以及ir-AE風(fēng)險(xiǎn)的增加。非小細(xì)胞肺癌患者中AIDs的患病率為14%，最常見的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和多發(fā)性肌痛。值得注意的是，最近的一項(xiàng)研究表明，基因預(yù)測的AID不是肺癌的危險(xiǎn)因素，NSCLC中的AID與肺癌特異性和全因死亡率無關(guān)。

在現(xiàn)實(shí)世界中，接受ICI治療的所有晚期NSCLC患者中高達(dá)22%有AID病史。然而，ICI對患有AID的癌癥患者的有效性和安全性的證據(jù)仍然有限，因?yàn)樵谶@兩個(gè)隊(duì)列中，沒有癥狀和沒有任何威脅生命的AID患者的登記人數(shù)仍然很少，例如，沒有基線特異性治療的風(fēng)濕病、皮膚病和內(nèi)分泌疾病(表5，修改自Remon等人)。來自這些隊(duì)列的安全性數(shù)據(jù)顯示，AID患者的ir-AEs發(fā)生率較高，大多是輕微的，一般可控，很少導(dǎo)致永久停止ICI。≥3級的ir-AEs的發(fā)生率與報(bào)道的所有非AIDs人群相似，有時(shí)與AIDs紅斑有關(guān)(25%-47%)。在非小細(xì)胞肺癌合并AID患者中，≥3級ir-AEs的發(fā)生率為11%，停藥率為14%，略高于臨床試驗(yàn)報(bào)道的發(fā)生率。ICI在AID患者中的療效與那些沒有AID的患者相似，在NSCLC隊(duì)列中的有效率為22%，在包括NSCLC在內(nèi)的其他廣泛癌癥患者隊(duì)列中的有效率高達(dá)39%。AID和非AID患者的PFS和OS相似，但活動(dòng)期AID患者的生存期較短。對于ICI治療的有癥狀的AID患者，基線免疫抑制治療對預(yù)后的潛在有害生存影響尚不清楚。然而，最近有報(bào)道稱，在非小細(xì)胞肺癌患者中，基線類固醇的有害作用并沒有發(fā)生，這些患者的處方與癌癥無關(guān)。對AID患者的ICI策略的前瞻性評估正在進(jìn)行中(NCT03656627，NCT03816345)。

專家觀點(diǎn)：目前的證據(jù)表明，ICI可以提供給無生命危險(xiǎn)和靜止期自身免疫性疾病(AID)的非小細(xì)胞肺癌患者。但是，強(qiáng)烈建議您密切監(jiān)控?，F(xiàn)有證據(jù)不能外推到更嚴(yán)重的AID病例或具有特定AID亞型的患者。

Patients with viral infections such as Hepatitis B and C, HIV 

患有慢性病毒感染的癌癥患者，如乙型肝炎、丙型肝炎(HBV，HCV)或艾滋病病毒(HIV)，由于ICIs可能導(dǎo)致宿主免疫平衡失調(diào)，經(jīng)常被排除在ICI臨床試驗(yàn)之外，原因是擔(dān)心疾病爆發(fā)。這些具有挑戰(zhàn)性的患者群體的臨床數(shù)據(jù)很少，但具有相關(guān)性，因?yàn)槿虮透窝撞《竞鸵倚透窝撞《镜目偭餍新史謩e為1.775億和2.4億。

評估抗PD1藥物治療肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)報(bào)告了與病毒狀態(tài)無關(guān)的療效，沒有發(fā)現(xiàn)HBV/HCV暴發(fā)病例。Tio等人。報(bào)道14例乙型肝炎患者(10例惡性黑色素瘤)，3例對抗PD1或抗PD-L1有客觀反應(yīng)，14例丙型肝炎有3例反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)病毒載量增加等意外毒性。另一項(xiàng)前瞻性觀察研究顯示，在223例丙型肝炎和晚期實(shí)體瘤患者中，18例(8%)接受了ICIs，其中包括2例非小細(xì)胞肺癌。所有患者均未發(fā)生丙型肝炎病毒再激活或丙型肝炎相關(guān)性肝炎。Byeon等人，在237名接受抗PD1治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，14%有HBV感染。ORR為23.1%。ir-AEs的發(fā)生率與非乙型肝炎患者相似，但3級或更高級別的肝炎AEs在乙型肝炎患者中更為常見(12.5%vs.1.9%，p=0.0021)。在16名慢性肝炎患者中，有3名患者經(jīng)歷了再激活或惡化(未發(fā)表的數(shù)據(jù))。

2017年，有180萬人新感染艾滋病毒，艾滋病毒患者仍與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。值得注意的是，由于艾滋病毒感染者的全因死亡率下降，艾滋病毒中肺癌的累積發(fā)病率正在上升。然而，艾滋病毒患者的肺癌發(fā)病率高于對照人群(調(diào)整后IRR 2.38；(95%CI；1.61-3.53)，可能是由于艾滋病毒感染者的吸煙率較高，幾乎是非艾滋病毒感染者的兩倍，達(dá)到40%。相關(guān)的是，在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒時(shí)代，艾滋病毒感染者的肺癌預(yù)后可能更差，部分原因是治療差異或可能的宿主因素。

ICI對HIV患者的療效也是有限的。Cook等人報(bào)告了73例HIV感染和晚期癌癥患者的ICIs系統(tǒng)回顧。62例患者接受抗PD1治療，6例接受抗CTLA-4治療，4例接受抗PD1/CTLA-4治療，1例接受ipilimumab和nivolumab序貫治療。值得注意的是，NSCLC的總體應(yīng)答率為30%，黑色素瘤的總應(yīng)答率為27%，卡波西肉瘤的總應(yīng)答率為63%，這與之前的研究相似，表明艾滋病毒狀況不影響ICIs的療效。ICIs一般耐受性良好，70名患者中有6名(8.6%)觀察到3級或更高的irAEs，而在28名HIV載量未被檢測到的患者中，有26名(93%)仍處于HIV抑制狀態(tài)。最近，兩項(xiàng)前瞻性研究還顯示，在包括NSCLC(表6)在內(nèi)的晚期腫瘤中，沒有病毒激活和有效的抗腫瘤活性，以及聯(lián)合使用nivolumab和基于重量的ipilimumab時(shí)的安全性可以接受。在HIV患者中，ICI治療可以增強(qiáng)HIV特異性免疫力，突出了ICI在慢性病毒感染患者中的潛在治療益處，有助于清除盡管接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療但仍無限期存在的HIV病毒。建議進(jìn)行CD4、CD8監(jiān)測。

專家觀點(diǎn)：目前的總體數(shù)據(jù)表明，ICIs可能被認(rèn)為是控制乙肝、丙型肝炎或艾滋病患者的一種可行且安全的治療選擇。需要進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)來確定ICIs在慢性病毒感染的NSCLC患者中的作用。

The Elderly

一半被診斷為非小細(xì)胞肺癌的患者年齡在70歲以上，15%的患者年齡在80歲以上。這部分患者在臨床試驗(yàn)中的代表性不足，因此對ICI在這些患者中的獲益和毒性知之甚少。在最近的一項(xiàng)NSCLC患者的薈萃分析中，年齡并不能預(yù)測從ICIs中的OS獲益(<65 years [HR 0.71] vs. ≥ 65 years [HR 0.69])；然而，用來定義老年人的界限并不是最合適的。在鱗狀非小細(xì)胞肺癌的CHECKMATE171試驗(yàn)中，還報(bào)告了在一大批老年患者(≥70歲)中的中位OS為11.9個(gè)月，這與在研究中包括的總體人群中觀察到的一致。

從三個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中比較pembrolizumab與化療在PD-L1≥為1%(KEYNOTE-010, KEYNOTE-024, KEYNOTE-042)患者中的綜合分析檢查了75歲的≥患者(N=264，其中有132個(gè)PD-L1≥為50%)，發(fā)現(xiàn)pembrolizumab與化療相比改善了OS(在所有PD-L1≥1%的人群中：HR=0.76，95%CI=0.56-1.02；在一線治療PD-L1≥50%中，HR，0.41[95%CI，0.23-0.73])，老年和非老年患者的1年OS率相當(dāng)。使用pembrolizumab與化療相比，與治療相關(guān)的不良反應(yīng)較少發(fā)生，而ir-AE在老年和年輕患者中的發(fā)生頻率相似。在3B/4期Checkmate 153試驗(yàn)，評估nivolumab在以前接受治療的非小細(xì)胞肺癌患者中的效果，在1426名登記的患者中，39%的患者年齡在70歲或以上，9%的患者ECOG評分為2。3-5級TRAE(6%-9%)和3級或4級TRAE(12%-14%)的發(fā)生率在各個(gè)亞組和整個(gè)人群中都是相似的。總體人群(9.1月)和患者≥70年(10.3月)的中位OS相似，但ECOG PS為2的患者的中位OS較低(4個(gè)月)。

回顧性研究也揭示了老年患者在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中接受ICI治療時(shí)的結(jié)果。一項(xiàng)對98名患者(其中27名為老年患者，由年齡≥定義為70歲)的研究發(fā)現(xiàn)，盡管ir-AEs沒有差異，但老年患者的PFS和OS比年輕患者更短。然而，其他控制ECOG PS的真實(shí)研究表明，老年患者和年輕患者之間的臨床結(jié)果沒有差異。在一項(xiàng)招募了175名患者的研究中，在比較老年患者(定義為年齡≥75歲)和非老年患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)使用nivolumab的結(jié)果沒有差異，然而在對年齡進(jìn)行調(diào)整時(shí)，PS≥2的患者的結(jié)果也較差。

專家觀點(diǎn)：ICI應(yīng)考慮用于PS良好的老年患者，其獲益和毒性與年輕患者相似。期待來自這一患者亞群的前瞻性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

Microbiome and Antibiotics 

研究表明，腸道微生物群可以調(diào)節(jié)包括肺癌在內(nèi)的大量惡性腫瘤對免疫治療的反應(yīng)。2013年，Iida等人在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)共生細(xì)菌可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，提高對CpG-寡核苷酸免疫治療的反應(yīng)。在另一項(xiàng)研究中，Véizou M等人在小鼠和人身上，都證實(shí)了B.thetaiotaomicron或B.Fragilis與CTLA-4阻斷劑的療效有關(guān)。他們還提到，抗生素(ATB)治療可能會削弱CTLA阻斷劑在黑色素瘤小鼠模型中的療效。同年，Sivan 等人在抗PD-L1環(huán)境中報(bào)告了類似的發(fā)現(xiàn)。他們注意到，來自兩個(gè)不同環(huán)境的基因相同的小鼠在腫瘤生長速度和對抗PD-L1治療的反應(yīng)方面顯示出顯著的差異。這種差異可以通過糞便移植(FMT)或共生來消除，也可以通過口服雙歧桿菌來消除。然而，與小鼠相比，患者腸道內(nèi)的駐留微生物群要復(fù)雜得多，差異也大得多。在一項(xiàng)真實(shí)世界的研究中，Gopalakrishnan等人調(diào)查接受抗PD-1治療的黑色素瘤患者的腸道和口腔微生物譜。免疫治療反應(yīng)良好的患者表現(xiàn)出較高的腸道微生物區(qū)系多樣性和較豐富的反芻球菌科/鏈球菌屬細(xì)菌。Routy等人在幾個(gè)上皮性腫瘤患者中進(jìn)行的另一項(xiàng)研究表明，粘液阿克曼氏菌的相對豐度與臨床對ICIs的反應(yīng)有關(guān)?？诜骋杭賳伟商岣逷D-1的阻斷效果。2019年，Shun Lu等人首先描述了中國非小細(xì)胞肺癌患者的資料。他們的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，更大的微生物群多樣性可以作為一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物來預(yù)測對PD-1阻斷的有利反應(yīng)。

現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為，腸道內(nèi)環(huán)境平衡對維持健康非常重要?？咕幬飼查g破壞腸道微生物群與宿主之間的平衡。在免疫治療過程中，抗菌藥物的使用與不良的臨床結(jié)果有關(guān)。L.Derosa等人回顧了接受PD-1/PD-L1阻斷或與CTLA-4聯(lián)合阻斷的患者的抗菌藥影響。他們證明，在ICI治療開始前30天內(nèi)的抗菌藥處方顯著降低了非小細(xì)胞肺癌患者的PFS和OS。Routy等人還證實(shí)，接受抗生素治療的NSCLC患者的PFS和OS較短。然而，抗菌藥物在限制免疫治療效果方面的作用仍然知之甚少，而且不能排除那些需要抗菌藥物的患者是那些表現(xiàn)狀況較差、合并癥較高或預(yù)后較差的腫瘤患者(如中央肺癌)。然而，一種可能的解釋是，抗菌藥物改變了患者腸道微生物群的組成。在一項(xiàng)使用CTLA-4阻斷的研究中，Chaput N等人研究發(fā)現(xiàn)，在ipilimumab治療前給予抗菌藥物并不影響一小部分轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的基線優(yōu)勢菌。在設(shè)計(jì)未來的研究之前，必須確定什么劑量的抗生素足以平衡腸道微生物區(qū)系，以及失調(diào)可能持續(xù)多長時(shí)間。除了機(jī)制不清楚之外，重要的是要強(qiáng)調(diào)抗菌藥在癌癥治療中的潛在有害作用。表7提供了上述研究的摘要。

隨著這些新的進(jìn)展，腸道微生物群在預(yù)測免疫治療反應(yīng)以及成為癌癥患者治療靶點(diǎn)方面的潛在潛力已經(jīng)被認(rèn)識到。Tanoue等人最近分離出一個(gè)由11個(gè)細(xì)菌菌株組成的聯(lián)合體，它們共同作用于誘導(dǎo)IFNγ+CD8T細(xì)胞，并促進(jìn)ICI在同基因腫瘤模型中的療效。未來，確定這些“有利”細(xì)菌是否能在非小細(xì)胞肺癌患者中引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)將是很重要的。

專家觀點(diǎn)：初步數(shù)據(jù)表明，較高的微生物群多樣性可能成為非小細(xì)胞肺癌對PD-1阻斷的有利反應(yīng)的潛在生物標(biāo)記物。此外，在免疫治療期間使用ATB與不良的臨床結(jié)果相關(guān)。需要前瞻性調(diào)查和精心策劃的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。

Small cell lung cancer, malignant pleural mesothelioma and thymic epithelial tumors

PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑在廣泛期小細(xì)胞肺癌患者中的作用已經(jīng)在一線治療和其他治療中進(jìn)行了研究(表8A)。兩項(xiàng)III期隨機(jī)研究一致證明，PD-L1抑制劑atezolizumab(IMPOWER 133試驗(yàn))或durvalumab(CASPIAN試驗(yàn))與一線鉑-依托泊苷化療相結(jié)合，是治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的有效且可耐受的前期策略。兩項(xiàng)試驗(yàn)均顯示中位OS相對改善2~3個(gè)月，HR在0.70左右，1年生存率提高10%以上，均以免疫加化療為主，IMPOWER 133試驗(yàn)中僅聯(lián)合治療可改善PFS。值得注意的是，PD-L1或TMB不是預(yù)測小細(xì)胞肺癌ICI療效的生物標(biāo)志物。盡管FDA最近批準(zhǔn)nivolumab和pembrolizumab都作為三線治療，但二線治療的隨機(jī)試驗(yàn)得出的陰性結(jié)果并不支持在經(jīng)治的，未選定人群中系統(tǒng)地使用單一藥物ICI。盡管nivolumab聯(lián)合ipilimumab最初在這類患者中顯示出很有希望的活性，但CHECKMATE 032試驗(yàn)的隨機(jī)隊(duì)列最近的結(jié)果沒有顯示出與單獨(dú)使用nivolumab相比有任何OS差異。支持nivolumab和ipilimumab聯(lián)合使用的更大療效僅限于在這項(xiàng)研究的綜合回顧性探索性分析中評估的高TMB患者的亞組，因此需要在更大的數(shù)據(jù)集上進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證(Checkmate 331，Checkmate 451)。最后，現(xiàn)有的證據(jù)支持生物標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)的研究的需要，這可能有助于選擇從ICI治療中高水平臨床獲益的小細(xì)胞肺癌患者(表8A)。

幾項(xiàng)試驗(yàn)正在調(diào)查ICI在晚期惡性胸膜間皮瘤(MPM)患者中的作用，無論是作為單一藥物還是聯(lián)合使用(表8B)。在一線化療失敗后，以PD-(L)1軸為靶點(diǎn)的不同藥物作為單一藥物使用時(shí)，已經(jīng)觀察到了良好的活性。然而，這些令人鼓舞的結(jié)果在最近的一項(xiàng)III期試驗(yàn)中并未得到證實(shí)，該試驗(yàn)將pembrolizumab與二線標(biāo)準(zhǔn)化療進(jìn)行了比較，該試驗(yàn)未能顯示兩種治療藥物之間的生存率的差異。聯(lián)合抗PD1/PD-L1+抗CTLA-4在補(bǔ)救性治療中成為一種有效且可耐受的策略，正如MAPS2試驗(yàn)記錄的那樣，接受nivolumab加ipilimumab治療的患者中有三分之一在2年內(nèi)存活。這些證據(jù)支持NCCN在二線治療中的建議。而一項(xiàng)隨機(jī)的III期試驗(yàn)(CheckMate743)目前正在招募治療初治的MPM患者。根據(jù)II期單臂DREAM研究的初步結(jié)果，在鉑類化療的基礎(chǔ)上加用durvalumab預(yù)計(jì)1年生存率為65%，目前有幾個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)正在研究前期免疫-化療組合，這些研究的結(jié)果仍在等待中。在這種疾病中，由于PD-L1的低表達(dá)和TMB的低水平，設(shè)計(jì)生物標(biāo)記物驅(qū)動(dòng)的聯(lián)合策略仍然是未來臨床研究的真正挑戰(zhàn)。

胸腺上皮腫瘤(TET)很少見(0.15-0.32例/百萬)，胸腺癌(TC)約占TET的10%-15%。對于不能切除或沒有標(biāo)準(zhǔn)二線治療的復(fù)發(fā)性胸腺癌，推薦鉑雙聯(lián)療法作為一線治療。在TET中，TC的PD-L1的表達(dá)率為36%~75%，但PD-L1表達(dá)的預(yù)后和預(yù)測價(jià)值仍存在爭議。在TC中，四種不同抗體(SP142、SP263、22C3和28-8)的PD-L1染色模式顯示高度一致。這一證據(jù)促使人們評估免疫療法在TET中的作用，主要是在TC中，因?yàn)樽陨砻庖咝约膊≡赥C患者中并不常見(表8C)。一般來說，先前治療的TET患者的ICI報(bào)告的RR為20%，中位PFS為4個(gè)月，PD-L1的表達(dá)與療效之間存在相關(guān)性。

專家觀點(diǎn)：在廣泛期小細(xì)胞肺癌中，ICI和化療的一線治療現(xiàn)在是一個(gè)新的臨床上合理的治療機(jī)會，但獲益仍然有限。然而，小細(xì)胞肺癌各亞型對治療的反應(yīng)不同，以及當(dāng)前治療受益的持久性有限，突顯了在實(shí)驗(yàn)室和臨床上探索新的生物標(biāo)記物指導(dǎo)的治療策略和治療組合的迫切需要。ICI在惡性胸膜間皮瘤中的作用在很大程度上仍不明確，而且有前景的關(guān)鍵數(shù)據(jù)只有部分通過隨機(jī)研究得到證實(shí)。甚至比在其他腫瘤類型中更相關(guān)的是，確定受益的亞組仍然是優(yōu)先事項(xiàng)。在接受TET治療的患者中，ICI顯示出有希望的活性，這需要在前瞻性研究中進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

Where are we going from here?

更好的免疫治療反應(yīng)預(yù)測指標(biāo)對于免疫治療的最佳使用至關(guān)重要。雖然PDL1和TMB都可以用來選擇患者進(jìn)行治療，但大多數(shù)患者不會基于這兩個(gè)生物標(biāo)志物而符合理想的情況，而且現(xiàn)在很清楚，耐藥性可以通過多種機(jī)制產(chǎn)生。此外，將癌癥基因組信息與腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞成分相關(guān)聯(lián)，可以使用合理設(shè)計(jì)的聯(lián)合療法。雖然免疫-化療聯(lián)合治療的臨床獲益允許治療所有晚期非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌患者，但希望隨著更多的個(gè)性化以及多種免疫療法或免疫療法與靶向甚至細(xì)胞療法的新組合的發(fā)展，這些結(jié)果將會得到改善。隨著對生物學(xué)有了更好的了解，我們應(yīng)該很快就能個(gè)性化免疫療法。免疫治療作為一個(gè)領(lǐng)域到目前為止還處于初級階段，現(xiàn)在的挑戰(zhàn)將是更好地針對正確的免疫療法，在正確的時(shí)間針對正確的免疫微環(huán)境。

Future agents and strategies in the immune-oncology space

盡管ICI對晚期非小細(xì)胞肺癌患者有長期獲益，但對ICIs失敗率的解釋是原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。正在開發(fā)新的藥物和/或策略來克服這些耐藥機(jī)制。這些方法可以概略地分為五大類。

首先，靶向PD-(L)1周邊的免疫檢查點(diǎn)。原理上，在抗原識別和激活T細(xì)胞受體/MHC復(fù)合物后，需要共刺激和共抑制信號。旨在操縱共刺激信號的藥物(例如。OX40、CD40、CD70、ICOS、CD137)或共抑制信號(例如。LAG3、TIM3、TIGIT、JAK、STAT3)通路因此被開發(fā)出來。初步療效跡象已在早期試驗(yàn)中報(bào)告，幾項(xiàng)III期試驗(yàn)已經(jīng)計(jì)劃進(jìn)行。此外，NK細(xì)胞參與的免疫檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)(例如，(NKG2A)也在探索中。

第二，調(diào)節(jié)微環(huán)境的“免疫新陳代謝”。正在探索幾個(gè)靶點(diǎn)(例如，IDO、CD73等)，在全球范圍內(nèi)旨在調(diào)節(jié)限制T細(xì)胞活性化合物(色氨酸、腺苷)的活性，從而降低免疫耐受性。幾種藥物正在開發(fā)中，結(jié)果令人鼓舞，主要是與ICIs結(jié)合使用。

第三，通過靶向DNA修復(fù)途徑或新一代疫苗，提高對腫瘤相關(guān)抗原的免疫應(yīng)答(使冷腫瘤變熱)。疫苗的各種方法，在技術(shù)上或多或少是先進(jìn)的(例如，樹突狀細(xì)胞疫苗、肽疫苗、DNA/RNA疫苗、溶瘤病毒)已被研究過。由于單獨(dú)給藥的效果有限，現(xiàn)在疫苗主要是與ICIs或其他免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合開發(fā)的。

第四，通過體外操作、擴(kuò)增和回輸來設(shè)計(jì)高活性T細(xì)胞。最著名的例子是嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞，但也可以使用其他方法(例如。腫瘤抗原特異性TCRs)。這一方法在癌基因誘發(fā)性腫瘤中的發(fā)展(例如EGFR突變，ALK重排)或在胸部疾病中表達(dá)的其他特異性靶點(diǎn)(例如mesothelin，ROR1，MUC)很有吸引力。到目前為止，已經(jīng)報(bào)道了一些令人鼓舞的臨床前和臨床結(jié)果。

第五，克服宿主的“免疫破壞”特性。據(jù)報(bào)道，與寄主有關(guān)的幾個(gè)因素會影響ICIs的活性(例如。類固醇、抗生素等)。具有潛在機(jī)會操縱其組成(通過抗生素、糞便移植)的微生物群在多個(gè)水平上有助于增強(qiáng)先天免疫和獲得性免疫，這一點(diǎn)也很重要。

專家觀點(diǎn)：研究人員和制藥公司應(yīng)該促進(jìn)對這五個(gè)主要類別的研究：靶向PD-L1周邊的免疫檢查點(diǎn)，調(diào)節(jié)微環(huán)境的“免疫新陳代謝”，通過靶向DNA修復(fù)途徑或新一代疫苗來改善針對腫瘤相關(guān)抗原的免疫反應(yīng)(使“冷”的腫瘤“熱”起來)，設(shè)計(jì)高活性的T細(xì)胞，以及克服宿主免疫破壞的特征，包括微生物群的操縱。