表皮生長因子受體（EGFR）基因突變依舊是目前晚期非小細(xì)胞肺癌患者最常見的驅(qū)動(dòng)基因突變類型。而酪氨酸激酶抑制劑（EGFR TKIs）目前也依然是EGFR突變患者的一、二線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。顯著延長了這部分患者的無進(jìn)展生存期以及總生存期。

但是，接受一、二代EGFR TKIs治療的這部分晚期NSCLC患者多數(shù)會(huì)在治療后的8個(gè)月-13個(gè)月發(fā)生耐藥。而一代、二代EGFR-TKIs耐藥群體中除去有半數(shù)的患者會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)EGFR T790M突變，后續(xù)可接受三代EGFRTKIs治療；另外還有一些患者，由于MET擴(kuò)增而產(chǎn)生耐藥，還有后續(xù)方案接受治療。

而對于那些一代、二代EGFR-TKIs治療進(jìn)展后未出現(xiàn)EGFR T790M突變以及沒有后續(xù)靶向藥可吃患者來說，耐藥依舊是抗癌路上最大的難題。

近年來，免疫治療成為繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療之后的第五大治療手段，尤其是其中的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）更是為許多驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者帶來獲益。

為了能夠解決EGFR靶向耐藥的問題，眾多科學(xué)家也做出許多與ICIs相關(guān)治療策略的探索。那么都有哪些探索，各種治療方案的效果如何？今天我們就為大家一一羅列。

可以說，在EGFR TKIs耐藥后，單獨(dú)使用免疫抑制劑的效果并不理想。

在CheckMate 057研究中，二線單獨(dú)使用納武利尤單抗（O藥）的患者對比多西他賽化療患者并無生存獲益。而另一個(gè)Ⅱ期臨床WJOG8515L研究中，在EGFR TKIs耐藥后人群中，O藥組的中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為1.7個(gè)月和20.7個(gè)月，而化療組的中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期分別為5.6個(gè)月和19.9個(gè)月。同樣沒有顯著優(yōu)勢。

不只是O藥，像一線治療能夠取得優(yōu)異表現(xiàn)的PD-1抑制劑帕博利珠單抗（K藥），在EGFR TKIs耐藥后單獨(dú)作為二線用藥同樣無法獲得優(yōu)勢。

不過單藥治療也并不是前途一片昏暗，至少PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（I藥），在ATLANTIC研究中顯示EGFR/ALK 陽性PD-L1表達(dá)＞25%的患者三線接受度伐利尤單抗單藥治療有效率約12.2%，EGFR陽性且TPS≥25%亞組的中位總生存期為16.1個(gè)月，似乎讓我們看到了一絲曙光。

既然單用免疫抑制劑不能發(fā)揮良好效果，之前的EGFR TKIs又曾經(jīng)有用，那么將兩種藥物用在一起是不是能夠解決耐藥的問題？

其實(shí)不少研究人員做出過這種設(shè)想，并且進(jìn)行了試驗(yàn)探索，結(jié)果卻令人大跌眼鏡。

在CheckMate 012研究中，O藥聯(lián)合厄洛替尼二線治療EGFR突變晚期患者。20例EGFR-TK Is經(jīng)治患者中只有3位達(dá)到了客觀緩解，中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期僅分別為5.1個(gè)月和18.7個(gè)月。

不僅如此，在這次研究中所有入組患者都出現(xiàn)了治療相關(guān)不良反應(yīng)，5例患者出現(xiàn)3級不良反應(yīng)，其中2例因不良反應(yīng)停藥。

而在另一項(xiàng)研究中，奧希替尼聯(lián)合度伐利尤單抗的治療組間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率高達(dá)38%，遠(yuǎn)高于單藥間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率。正因如此，出于安全性考慮，該研究的后期Ⅲ期隨機(jī)對照研究提前關(guān)組。

其實(shí)根據(jù)以往的探索發(fā)現(xiàn)化療藥物具有免疫調(diào)劑作用，可以改善抑制性腫瘤微環(huán)境狀態(tài)。在腫瘤微環(huán)境中，效應(yīng)T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)化療藥物增效。在理論上，免疫治療聯(lián)合化療可以起到協(xié)同抗腫瘤的目的。

而就在近期，一項(xiàng)回顧性研究分析了分析2015-2021年間接受EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的EGFR敏感突變型非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料。本試驗(yàn)評估了療效結(jié)局(包括總緩解率、無進(jìn)展生存期和總生存期)，并與接受鉑類雙藥化療的患者進(jìn)行了比較。

在869例患者中，有82例患者接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療，82名患者接受單純化療。

接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療的患者的中位無進(jìn)展生存期顯著超過單純化療的患者，達(dá)到了6.7個(gè)月vs4.2個(gè)月，延長了2.5個(gè)月。

不只是無進(jìn)展生存期，接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療的患者總生存期也得到了明顯改善（26.7個(gè)月vs13.4個(gè)月），直接翻了一番。

此外，接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療的患者的總緩解率高于單純化療治療的患者(34.1%vs20.7%)。

關(guān)于不良反應(yīng)，在82例帕博利珠單抗聯(lián)合化療患者中，有6例(7.3%)發(fā)生了3 - 4級免疫相關(guān)不良事件，其中包括2例肺炎、2例轉(zhuǎn)氨酶升高、1例皮疹和1例腹瀉。在停止免疫治療和接受皮質(zhì)類固醇治療后，所有3 ~ 4級不良反應(yīng)均消退至1級或完全消退。

抗血管生成藥物不僅可發(fā)揮抗血管生成的作用，還可減少VEGF介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的抑制性免疫作用，從而促進(jìn)腫瘤組織中T細(xì)胞的浸潤，增強(qiáng)免疫治療的療效。因此，兩者的聯(lián)合阻斷具有累加或協(xié)同的抗腫瘤作用。

IMpower150研究發(fā)現(xiàn)在ICIs聯(lián)合組中，回顧EGFR/ALK+這部分人群，最終可以得到一定程度的獲益。

亞組分析更是發(fā)現(xiàn)，在既往接受了EGFR TKIs治療的患者中，采用四藥聯(lián)合方案阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及卡鉑、紫杉醇治療組和不使用阿替利珠單抗組的中位總生存期分別為27.8個(gè)月和18.1個(gè)月。這提示在化療＋貝伐珠單抗的標(biāo)準(zhǔn)治療上聯(lián)合阿替利珠單抗在EGFT TKIs耐藥后的患者中有明顯獲益趨勢。

四藥聯(lián)合模式：ICIs＋含鉑雙藥化療＋抗血管生成治療

基于這項(xiàng)結(jié)果，其他ICIs聯(lián)合化療或聯(lián)合抗血管生成藥物的臨床研究如KEYNOTE-789研究及CheckMate 722研究等已經(jīng)陸續(xù)開展，都在探索EGFR-TKIs治療進(jìn)展后NSCLC患者接受ICIs聯(lián)合治療的獲益方案。

EGFR-TKIs 的耐藥機(jī)制十分復(fù)雜，因此，確定患者具體的耐藥機(jī)制、給予個(gè)體化治療方案極為必要。隨著PD-1/PD-L1 抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)入臨床，EGFR耐藥后的非小細(xì)胞肺癌患者有了新的希望，雖然此前的探索略有坎坷，但聯(lián)合用藥似乎能為我們帶來明顯獲益。

其實(shí)不只是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的探索，關(guān)于EGFR突變耐藥后的研究還有很多，像新一代EGFR TKIs、單克隆抗體或多靶點(diǎn)抑制劑，都是我們值得期待的方向。所以說耐藥固然會(huì)讓人郁悶，但也不必過于低落，嶄新的治療方案即將到來，心懷希望才能將腫瘤斬于腳下。