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靶向治療
EGFR抑制劑 1. 貝福替尼(三代)：II期，二線，ORR為64.8%，腦轉(zhuǎn)移ORR為52.9% 2. 奧希替尼(三代)：I/II期，針對EGFR ex20ins，ORR為0%，DCR為66.7%
3. BLU-945(四代)：臨床前研究，針對EGFR+(L858R)、EGFR +/T790M/C797S和 EGFR+/T790M突變 4. BLU-701(四代)：臨床前研究，針對EGFR敏感突變、EGFR +/C797S突變 四代ALK抑制劑 5. NUV-655：臨床前研究，可解決勞拉替尼耐藥，特別是G1202R突變或復(fù)合突變 ROS1抑制劑 6. NUV-520：臨床前研究，可抑制關(guān)鍵突變D2033N，L2026M、S1986F以及G2032R KRAS抑制劑 7. LY3537982：臨床前研究，抑制活性比AMG 510、Adagrasib提高10倍以上。 免疫治療 8. Checkmate-816研究：III期，O藥+化療 vs 化療(新輔助)，pCR為24% vs 2.2% 9. RATIONALE303研究：III期，二線，替雷利珠單抗vs 多西他賽，OS為17.2 vs 11.9個月 10. ORIENT-3研究(鱗癌)：III期，二線，信迪利單抗vs 多西他賽，OS為11.79 vs 8.25個月 一項(xiàng)II期研究：本研究為多中心、開放、單臂II期臨床研究，評估甲磺酸貝福替尼（BPI-D0316）在既往接受一代或二代EGFR-TKI治療后產(chǎn)生耐藥且EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效和安全性。研究究由上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授牽頭開展，全國共計(jì)51家研究中心參與，共納入了176例受試者至50mg劑量組，290例受試者至75-100mg劑量組。75-100mg劑量組受試者先經(jīng)甲磺酸貝福替尼75mg QD治療21天作為導(dǎo)入期，若耐受性良好，則升高劑量至100mg QD。 研究結(jié)果：截至2020年10月18日數(shù)據(jù)顯示甲磺酸貝福替尼膠囊75-100mg治療既往使用EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，188例患者經(jīng)獨(dú)立評審委員會（IRC）評估確認(rèn)為PR，客觀緩解率（ORR）為64.8%（95%CI：59.0-70.3） ，疾病控制率 (DCR) 為 95.2% (95% CI: 92.0-97.3)。34例基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中, 18例經(jīng)IRC評估確認(rèn)為PR ，顱內(nèi)客觀緩解率（iORR） 為52.9% (95% CI: 35.1-70.2)，顱內(nèi)疾病控制率（iDCR）為97.1%。PFS，DoR，OS尚未成熟。安全性：最常見的不良反應(yīng)為血小板減少癥（57.2%）、頭痛（27.6%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（23.4%）、貧血（22.1%）、皮疹（20.7%）。最常見的嚴(yán)重程度≥3級不良反應(yīng)為血小板減少癥（11.7%）。AEX20研究[1]：一項(xiàng)單臂、多中心、開放標(biāo)簽的非隨機(jī)對照的I/Ⅱ期臨床研究，旨在評價奧希替尼在EGFR ex20ins患者中的療效。2018 年 6 月-2020 年 2 月期間，共招募了12名經(jīng)治的 EGFR 20ins 的 NSCLC 患者，入組后每日服用奧希替尼80mg，直至達(dá)到終止標(biāo)準(zhǔn)，例如：疾病進(jìn)展、嚴(yán)重毒性等?；颊咧形荒挲g為63歲（范圍：22～84歲），男女比例為1:1，體力狀態(tài)評分為0分和1分的患者例數(shù)分別為8例和4例，臨床分期IIIA/IIIb/IVA/IVB的患者例數(shù)分別為1例/1例/2例/8例。結(jié)果顯示：ORR 為 0%（CR/PR 0，SD 8，PD 4），DCR 為 66.7%。提示對于EGFR ex20ins的晚期和轉(zhuǎn)移性的NSCLC患者，80mg/天的奧希替尼的抗腫瘤活性有限。
腫瘤的EGFR靶點(diǎn)有效率高，但是耐藥問題也一直都繞不過，一代不行換三代，三代耐藥怎么辦？如果是獲得性耐藥突變，有已知的靶向藥可用，比如，MET/BRAF/HER2/ALK等，可以繼續(xù)使用第三代靶向藥聯(lián)合針對性的、能克服獲得性耐藥突變的靶向藥，這是目前研究最多的解決策略。不過，導(dǎo)致三代藥耐藥的常見原因，還是EGFR基因本身再一次出現(xiàn)耐藥突變，最著名的就是C797S突變。C797S具體又可以分為反式和順式突變C797S反式突變的比例不高，這類患者可以嘗試3代+1代藥，可以維持一段時間，通常幾個月后，大多數(shù)患者又會轉(zhuǎn)變?yōu)镃797S順式突變。針對C797S順式突變的患者，目前可能有效針對性的靶向藥治療方案是：EGFR單抗+ALK抑制劑。這些方法都不夠有效，醫(yī)生和患者真正期待的還是一個單一用藥可以有效針對C797S突變的藥物，比如BLU-945，一個不錯的、潛在的第四代EGFR靶向藥。 BLU-945[2]是Blueprint Medicines公司研發(fā)的針對 EGFR 敏感突變（19 缺失突變或 L858R 突變）、T790M 突變以及 C797S 突變（EGFR + / T790M / C797S）和 EGFR + / T790M 突變的有效且高度選擇性的抑制劑，在皮下和顱內(nèi) EGFR 突變的腫瘤模型中具有體內(nèi)活性。本次 AACR 公布了 BLU-945 在 EGFRL858R/T790M/C797S 細(xì)胞模型試驗(yàn)和 EGFRex19del /T790M/C797S 動物模型試驗(yàn)中展示不俗的療效，此外 BLU-945 聯(lián)合奧希替尼治療 EGFRex19del /T790M/C797S 動物模型試驗(yàn)更是療效顯著。BLU-701[3] 
BLU-701/945區(qū)別：Blueprint Medicines公司的945和701這兩個4代TKI，701主要對雙突變，945對雙突變和三突變；701對T790M和三突變沒有抑制，945對ex19del沒有抑制，對三代耐藥的C797S雙突變效果一般，但可以通過聯(lián)合用藥解決。 
NUV-655[4] （Nuvalent公司開發(fā)）是一種新型的 ALK 選擇性抑制劑。目前針對 ALK 陽性的 NSCLC 患者，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)入腦效果好的阿來替尼、賽瑞替尼、布加替尼以及勞拉替尼治療，但是使用阿來替尼、賽瑞替尼或布加替尼一段時間后出現(xiàn) ALK G1202R 突變而耐藥，盡管患有 ALK G1202R 突變的腫瘤患者對三代 ALK 抑制劑勞拉替尼有反應(yīng)，但隨后許多人因出現(xiàn) ALK 復(fù)合突變而復(fù)發(fā)。NUV-655可解決勞拉替尼耐藥，特別是出現(xiàn) G1202R 突變或復(fù)合突變 G1202R/L1196M 或 G1202R/G1269A 的腫瘤。 
NUV-655已針對CNS滲透率和ALK選擇性進(jìn)行了優(yōu)化，以改善CNS轉(zhuǎn)移患者的治療選擇【在大鼠試驗(yàn)中，單次口服NUV-655 10mg/kg，1小時后，腦/血游離藥物濃度比為0.16，腦脊液/血游離藥物濃度比為1.2；與勞拉替尼相當(dāng)，為0.11-0.47】，并最大程度減少與脫靶抑制結(jié)構(gòu)相關(guān)TRK家族相關(guān)的CNS不良事件。 預(yù)計(jì)2022年上半年開始一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)，研究NUV-655針對ALK陽性NSCLC中的效果。NUV-520 [5]（Nuvalent公司開發(fā)）是一種新型的 ROS1 選擇性抑制劑，不僅可以抑制野生型ROS1，除其他關(guān)鍵突變D2033N，L2026M和S1986F外，還被設(shè)計(jì)為在具有治療抵抗力的腫瘤（包括具有普遍G2032R融合前沿突變的腫瘤）中保持活性。 另外研究顯示 NUV-520 針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的穿透性進(jìn)行了優(yōu)化，入腦效果更好。
此外，與結(jié)構(gòu)相關(guān)的原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族相比，NUV-520已顯示選擇性抑制ROS1。NUV-520具有將TRK/ROS1雙重抑制劑出現(xiàn)的與TRK相關(guān)的CNS不良事件減至最小的潛力，并為ROS1突變型患者帶來了更持久的反應(yīng)。【TRK蛋白在中樞和外周神經(jīng)中廣泛分布，如果TRK抑制劑具備較強(qiáng)的血腦屏障穿透能力，發(fā)生認(rèn)知障礙、精神狀態(tài)改變和頭昏眼花等不良反應(yīng)的概率較高?！?/span> Nuvalent預(yù)計(jì)將于2021年下半年開始進(jìn)行NUV-520的1/2期臨床試驗(yàn)針對ROS1陽性NSCLC。禮來公布了其研發(fā)的新一代KRAS G12C抑制劑LY3537982的臨床前活性數(shù)據(jù)[6]。LY3537982也是共價KRAS-G12C抑制劑，在KRAS G12C突變的H23、H358肺癌細(xì)胞系中展現(xiàn)了較高的靶標(biāo)抑制活性，IC50分別為1.04 nM和1.16 nM。 在KRAS G12C突變H358細(xì)胞中，LY3537982的抑制活性（IC50）較Sotorasib(AMG 510)和Adagrasib，至少提高了10倍以上。 在具有KRAS-G12C突變的多種異種移植或患者衍生的異種移植（PDX）模型中，LY3537982在3-30 mg/kg QD或BID下顯示出明顯的腫瘤生長抑制作用，甚至可使腫瘤完全消退。另外，LY3537982表現(xiàn)出＞90%的靶標(biāo)占有率，而Sotorasib和Adagrasib的靶標(biāo)占有率低于70%。 不過，LY3537982強(qiáng)大的靶標(biāo)占有率能否促進(jìn)臨床活性的進(jìn)一步提升，仍有待臨床研究確認(rèn)。 對于有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的可切除NSCLC患者，新輔助化療或輔助化療只提高了患者5%的5年生存率。不過免疫新輔助治療NADIM研究（II期）顯示，2年P(guān)FS率和OS率分別達(dá)77.1%和89.9%，MPR達(dá)83%， pCR率達(dá)63%，降期率達(dá)90%，且安全性可控。突破丨IIIA期肺癌，“化療+免疫” 新輔助治療，2年OS率高達(dá)90%Checkmate-816研究[7]：是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心III期臨床研究，旨在評估與單用化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療用于可切除非小細(xì)胞肺癌患者新輔助治療的療效。研究入組人群為IB-IIIA期【新輔助入組IIIA期毋庸置疑，不過IB-II期患者目前新輔助還不是常規(guī)治療，只能說出于進(jìn)一步提高療效的考量】、PS評分0-1的可切除非小細(xì)胞肺癌患者【入組為可切除的受試者，而不是無法手術(shù)的受試者】，排除了EGFR/ALK突變陽性人群。共358例患者在術(shù)前隨機(jī)接受納武利尤單抗（360 mg）聯(lián)合基于組織學(xué)分型的含鉑雙藥化療（每3周一次，最多3個周期），或者單用含鉑雙藥化療（每3周一次，最多3個周期）。主要研究終點(diǎn)是病理完全緩解（pCR，在原發(fā)性腫瘤（肺）和取樣淋巴結(jié)中殘留的活性腫瘤細(xì)胞比例均為0%）和無事件生存期（EFS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、主要病理緩解（MPR，在原發(fā)性腫瘤（肺）和取樣淋巴結(jié)中殘留的活性腫瘤細(xì)胞比例均≤10%），以及至死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間。分層因素有疾病分期（IB–II vs. IIIA）、PD-L1表達(dá)（≥ 1% vs. < 1%）、及性別。
研究結(jié)果：1. 數(shù)據(jù)截止2020年9月16日，最小隨訪時間為7.6個月。納武利尤單抗聯(lián)合化療組和單純化療組分別有94%和85%的患者完成了3個周期的新輔助治療；分別有83%和75%的患者最后接受了手術(shù)，在接受手術(shù)的患者中，實(shí)現(xiàn)R0切除的患者比例分別為83%和78%；兩組中分別有21%和18%的患者延遲手術(shù)。2. ITT人群術(shù)前接受“納武利尤單抗+化療”和“單用化療”的完全病例緩解比例（pCR）分別為24% vs 2.2%；在手術(shù)患者人群，pCR率分別為30.5%vs 3.2%。研究的另一主要終點(diǎn)EFS尚不成熟，后續(xù)將繼續(xù)隨訪。亞組分析結(jié)果顯示，無論患者性別、腫瘤組織學(xué)類型、疾病分期、或PD-L1表達(dá)水平，免疫聯(lián)合化療組的pCR均顯著優(yōu)于化療對照組。術(shù)前評估的影像學(xué)降期率也提示，免疫治療組也顯著更優(yōu)（31% vs. 24%）。3. 在關(guān)鍵次要終點(diǎn)主要病理緩解（MPR，定義為手術(shù)標(biāo)本病理學(xué)評估腫瘤殘留細(xì)胞≤10%）方面，ITT人群納武利尤單抗聯(lián)合化療組MPR率為36.9%，對比化療組8.9%；在手術(shù)患者人群中，免疫聯(lián)合化療組的MPR為46.8%，對比化療組12.7%。4. 此次大會公布的結(jié)果還包括了ctDNA清除率與完全病例緩解相關(guān)性的初步探索結(jié)果。納武利尤單抗聯(lián)合化療組觀察到更高的ctDNA清除率（56% vs. 34%）；而且ctDNA清除也提示更高的pCR率，在ctDNA清除組，免疫對比化療組的pCR率分別為46% vs. 13%，而未達(dá)到ctDNA清除的比例分別為0% vs. 3%。安全性：兩個治療組的不良事件發(fā)生率相似。納武利尤單抗聯(lián)合化療組安全性良好，未觀察到新的安全性事件。3-4級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率免疫治療組對比化療組分別為34%和37%。RATIONALE303研究[8]：是一項(xiàng)隨機(jī)、開放性、多中心的全球3期臨床試驗(yàn)（NCT03358875），旨在評估替雷利珠單抗對比多西他賽用于晚期NSCLC患者二線或三線治療的療效和安全性。研究納入無驅(qū)動基因突變、接受至少一種系統(tǒng)性治療（包括鉑類藥物）失敗后的晚期NSCLC患者，按2:1隨機(jī)分配接受替雷利珠單抗（200 mg IV Q3W）或多西他賽（75 mg/m2 IV Q3W）。共同主要終點(diǎn)為ITT人群的OS和PD-L1高表達(dá)（≥25% TC）人群的OS。
研究結(jié)果：納入了805例患者（2:1分配），中位隨訪19個月時，在ITT人群中，替雷利珠單抗和多西他賽組中位OS分別為17.2個月vs 11.9個月（HR=0.64）；在PD-L1高表達(dá)患者中，中位OS分別為19.1個月vs 11.9個月（HR=0.52）。中位PFS分別為4.1個月vs 2.6個月（HR = 0.64），12個月時的PFS率分別為23.3%vs 5.7%。ORR分別為21.9%vs 7.0%。 安全性：在替雷利珠單抗中，509例患者（95.3%）經(jīng)歷了至少一起治療期間出現(xiàn)的不良事件，最常見的為貧血（28.5%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（19.9%）和咳嗽（19.5%）；另外，甲狀腺功能減退（7.5%）和肺炎（2.2%）為最常見的免疫介導(dǎo)TEAE。在多西他賽中，254例患者（98.4%）經(jīng)歷了至少一起TEAE，最常見為脫發(fā)（47.3%）、貧血（43.4%）和中性粒細(xì)胞減少（36.8%）。 ORIENT-3研究[9]：是一項(xiàng)隨機(jī)對照、開放性、多中心的 III 期臨床試驗(yàn)，旨在評估信迪利單抗對照多西他賽用于一線標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療失敗的晚期或復(fù)發(fā)性鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sqNSCLC）的療效和安全性。研究納入一線含鉑治療失敗、不適合進(jìn)行根治性放化療的IIIB/IIIC或IV期sqNSCLC患者，按1:1隨機(jī)分配接受信迪利單抗（200mg）或多西他賽（75mg/m2）治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。分層因素包括ECOG評分（0或1）。主要終點(diǎn)為總生存期（OS）。 研究結(jié)果：截至2020年6月31日，研究納入290例患者，兩組各有145例。全分析集（FAS）（n=280，剔除了多西他賽組在疾病進(jìn)展之前即接受免疫治療的患者）進(jìn)行療效分析，安全性人群（n=274）中進(jìn)行安全分析。兩組的基線特征均衡可比。大多數(shù)患者的ECOG PS 評分為1。信迪利單抗和多西他賽的中位治療周期數(shù)分別為8和2。 中位隨訪23.56個月時，與多西他賽相比，信迪利單抗明顯改善患者的OS，兩組的中位OS分別為11.79個月和8.25個月（HR=0.74，P=0.02489）。信迪利單抗組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）也明顯改善，信迪利單抗組和多西他賽組的中位PFS分別為4.30個月和2.79個月（HR=0.52，P<0.00001），兩組確認(rèn)的ORR分別為25.5%和2.2%。 安全性：信迪利單抗組和多西他賽組治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為84.7%和83.1%，最常見的不良事件分別為甲狀腺功能減退（18.1%）和脫發(fā)（34.6%）。信迪利單抗組（18.1%）的3級以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低于多西他賽組（36.2%）。 參考文獻(xiàn) [1]CT106-phase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer patients:AEX20 [2]1467-BLU-945,a fourth-generation,potent and highly selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor with intracranial activity,demonstrates robust in vivo anti-tumor activity in models of osimertinib-resistant non-small cell lung cancer [3]1262-BLU-701 is a highly potent,brain-penetrant and WT-sparing next-generation EGFR TKI for the treatment of sensitizing(ex19del,L858R)and C797S resistance mutations in metastatic NSCLC [4]1468-NUV-655 is a selective,brain-penetrant ALK inhibitor with antitumor activity against the lorlatinib-resistant G1202R/L1196M compound mutation [5]1465-NUV-520 is a brain-penetrant and highly selective ROS1 inhibitor with antitumor activity against the G2032R solvent front mutation [6]1259-Preclinical characterization of LY3537982, a novel, highly selective and potent KRAS-G12C inhibitor [7]CT003 - Nivolumab+platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable(IB-lIlA)non-small cell lung cancer in the phase 3 CheckMate 816 trial [8]CT039 - Results from RATIONALE 303: A global phase 3 study of tislelizumab (TIS) vs docetaxel (TAX) as second- or third-line therapy for patients with locally advanced or metastatic NSCLC [9]CT041 - ORIENT-3: A randomized, open-label, phase 3 study of sintilimab versus docetaxel in previously treated advanced/metastatic squamous non-small-cell lung cancer (sqNSCLC)
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