隨著ASCO大會的結(jié)束，2021年上半年的三大腫瘤盛會也落下帷幕。這半年WCLC、AACR、ASCO學會都為肺癌領(lǐng)域帶來新的突破，尤其是靶向藥耐藥研究也迎來了新的藥物和新的治療方案，讓我們看到了更多的希望。

此次，2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布了許多有關(guān)肺癌的最新研究，如何治療耐藥也是本次年會的話題之一。科普君將帶大家一文盤點這些最新的耐藥研究。

今年的ASCO大會對關(guān)于JNJ-372+拉澤替尼的雙藥聯(lián)合方案的最新研究進行了報道。該研究在現(xiàn)有的正在進行的雙藥聯(lián)合研究（NCT02609776）的基礎(chǔ)上，新納入EGFR 外顯子 19 缺失或 L858R 突變 NSCLC 的患者，患者接受 JNJ-372（1050/1400mg）+ 拉澤替尼（240mg）的治療。

研究展現(xiàn)了兩個主要成果：

1、研究補充了JNJ-372+拉澤替尼治療奧希替尼耐藥的老年組的數(shù)據(jù)，中位數(shù)隨訪 8.2 個月，36%患者有確認應(yīng)答，44%的患者仍在接受治療，69%患者持續(xù)反應(yīng)（2.6-9.6 個月），中位反應(yīng)持續(xù)時間(NR)未達到。無進展生存期中位數(shù)(mPFS)為 4.9 個月。

2、研究通過提前收集患者們的生物標記物（主要是ctDNA和腫瘤活檢），并進行檢測和分析，確定了一組可能更適合JNJ-372+拉澤替尼聯(lián)合方案的患者，有待進一步研究去核實。

目前，JNJ-372+拉澤替尼方案的客觀緩解率(ORR)為36%，這是對于還未化療的奧希替尼耐藥患者進行統(tǒng)計的一項數(shù)據(jù)。這意味著什么呢？如果患者發(fā)生了奧希替尼耐藥，那么后線直接使用聯(lián)合治療的效果，會比既往后線使用化療的效果來得更好。

另外，奧希替尼的耐藥機制也分許多種，聯(lián)合治療更適合哪些人呢？能不能更精準地讓適合的人群直接從中受益？或許后續(xù)的研究能告訴我們答案。

在去年的ESMO大會上，有公布一項關(guān)于 HER3-DXd 的I期研究（NCT03260491），研究評估了56例EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者。結(jié)果表明，HER3-DXd 的中位治療時間為3.5個月，中位隨訪時間為5.4個月，數(shù)據(jù)顯示總體有效率為25%，疾病控制率（DCR）達到70%。

隨后，研究人員對接受推薦擴張劑量的患者（5.6mg/kg IV Q3W）繼續(xù)進行延長隨訪，數(shù)據(jù)也在此次ASCO大會上進行公布。

截止2020 年 9 月 24 日數(shù)據(jù)顯示，在57位接受 HER3-DXd 延長隨訪的患者中，中位隨訪10.2 個月，經(jīng)獨立評審委員會確認后，主要結(jié)果如下：

1.本次研究的主要終點——盲法獨立中心審查(BICR)確認的客觀緩解率（ORR）為39%，疾病控制率（DCR ）為 72%，中位緩解持續(xù)時間為 6.9 個月，中位 PFS 為 8.2個月；

2.在既往接受過含鉑化療的患者中，ORR 為 37%；

3.在既往接受過奧希替尼和含鉑化療的患者中，ORR 為 39%；

4.最常見的≥3 級不良事件(AE)為血小板減少（30%）、中性粒細胞減少（19%）和疲勞（14%）。

HER3 蛋白在83%的非小細胞肺癌患者中表達，意味著能在更多NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)這個靶點，這也是 HER3-DXd 治療EGFR耐藥的一個人群優(yōu)勢。

而 HER3-DXd 也不負眾望，單藥治療EGFR-TKI耐藥，就達到了72%的DCR，也進一步證實了 HER3-DXd 在EGFR-TKI耐藥后疾病控制方面的有效性和安全性。

這是一項多中心、“3+3”的Ⅰ期研究，在劑量遞增和劑量擴大期間，共招募了 30 例晚期EGFR非小細胞肺癌患者（其中包括，77.8％ 的患者有≥2 個轉(zhuǎn)移部位；70.4％ 的患者先前接受過≥2L 的系統(tǒng)治療；29.6％ 的患者為 EGFR19-Del 突變，14.8％為 19-Del 和 T790M，7.4％ 的 EGFR 20ins，29.6％ 的EGFR L858R，18.5％L858R 和 T790M）。

SHR-1701單藥治療的結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為16.7%，疾病控制率（DCR）為 50.0%。安全性方面，發(fā)生了2 例(7.4%) 3 級治療相關(guān)不良事件，包括貧血、低鉀血癥和乏力(各 1 例[3.7%])。沒有出現(xiàn)3級以上的不良反應(yīng)事件。 

SHR-1701單藥在治療晚期EGFR的非小細胞肺癌患者方面，無論是疾病控制，還是安全性，都十分令人驚喜。另外，也期待SHR-1701的后續(xù)研究能使經(jīng)治的EGFR非小細胞肺癌人群得到更多獲益。

BLU-701是針對EGFR敏感突變（19del 或者L858R）或C797S雙突變（19del/C797S 或 L858R/c797S）的一種高選擇性、高效的第四代EGFR抑制劑，其血漿濃度與大腦的濃度相當，表明具有較強大腦滲透作用。[5]

而BLU-945是針對EGFR三突變（EGFR + / T790M / C797S），即EGFR敏感突變（19del或L858R突變）、T790M突變、C797S突變 以及 EGFR + / T790M突變的有效且高度選擇性的第四代EGFR抑制劑，在皮下和顱內(nèi)EGFR突變的腫瘤模型中具有體內(nèi)活性。[6]

由此可以看出BLU-701和BLU-945的異同之處：

1、BLU-701和BLU-945均為第四代EGFR靶向藥物，有望解決目前三代耐藥的危機；

2、不同的地方在于，兩種藥物的作用機制是不一樣的。BLU-701無法抑制T790M突變以及三突變；而BLU-945恰恰相反，對于T790M突變和三突變以外的耐藥問題，抑制效果一般。

基于它們藥理上的異同之處，試想，這兩種藥能不能通過強強聯(lián)手來達到更好的治療效果呢？這還需要期待更多的臨床試驗進行佐證。

NUV-655

NUV-655是一種新型的ALK/ROS1選擇性抑制劑，對于ALK的突變或復(fù)合突變（例如G1202R突變或復(fù)合突變G1202R/L1196M、G1202R/G1269A或G1202R/L1198F）都較為敏感，具有較強的穿透血腦屏障能力。

NUV-655選擇性抑制ALK同時保留原肌球蛋白相關(guān)激酶B受體（TRKB），基于ALK突變顯示43-484倍選擇窗。相比之下，勞拉替尼顯示ALK G1202R vs TRKB的選擇窗僅5倍[7]。NUV-655相較于勞拉替尼，對靶點的選擇性更強，結(jié)合性更好，這或許能解決勞拉替尼的耐藥問題。

TPX-0131

2021年的AACR大會報道了TPX-0131這個四代ALK抑制劑，它具有緊湊的大環(huán)結(jié)構(gòu)，且入腦效果較好。[8]

作為第二款具有競爭力的四代ALK抑制劑，TPX-0131對于有些突變（例如I1171N/S/T和G1269S）的敏感性不如已有的塞瑞替尼、阿來替尼和勞拉替尼，但TPX-0131對于其他的ALK突變（如G1202R、G1202R/L1198F和G1202R/L1196M）的敏感性超過其他的ALK抑制劑，能夠抑制ALK野生型、ALK常見突變以及各類共發(fā)突變，半抑制濃度(IC50)值不高于6.6。[9]

（PS. 半抑制濃度指腫瘤細胞株被抑制一半時藥物的濃度；IC50越小，藥物效果就越好。）

在肺癌領(lǐng)域，EGFR和ALK突變一直以來都是發(fā)展較快、藥物較多的突變。對于非小細胞肺癌(NSCLC)患者來說，即便有一至三代靶向藥可以選擇，也不可避免地會遇到靶向藥耐藥的問題。如何應(yīng)對終將到來的耐藥，也一直是腫瘤專家們不斷探索的熱點問題之一?？破站蚕Ｍ窈竽茉诜伟╊I(lǐng)域聽到更多關(guān)于肺癌藥物的好消息，讓我們共同期待~

上述研究中，有沒有令你驚喜和期待的呢？

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