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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 肺癌這些研究新數(shù)據(jù)，你不可不知！ 2021年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會第一階段已于2021年4月15日順利落下帷幕。本次大會上公布了多項(xiàng)肺癌靶向治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，包括表皮生長因子受體（EGFR）靶向治療進(jìn)展、耐藥相關(guān)進(jìn)展以及其他非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）靶點(diǎn)的靶向治療進(jìn)展，收獲頗豐。在此，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道將會議重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行整理，以饗讀者。1、靶向β-catenin提高奧希替尼治療EGFR突變型NSCLC的療效（摘要號1110）
2、AEX20研究顯示：奧希替尼治療EGFR ex20ins突變NSCLC試驗(yàn)結(jié)果出爐（摘要號CT106）3、Oleclumab聯(lián)合奧希替尼治療晚期EGFRm+NSCLC，OS達(dá)21.9個(gè)月（摘要號：CT163）1、Hippo信號是EGFR突變肺癌耐藥的重要驅(qū)動因素（摘要號1100）
2、外源性野生型EGFR的細(xì)胞間轉(zhuǎn)移可能是奧希替尼的一種新的耐藥機(jī)制（摘要號1101）3、TUSC2聯(lián)合奧希替尼治療奧希替尼耐藥NSCLC，具有協(xié)同抗腫瘤作用（摘要號1105）4、MRX-2843聯(lián)合PIM-TKI可控制對奧希替尼耐藥的腫瘤生長（摘要號1109）5、第四代EGFR-TKI BLU-701治療EGFR敏感和C797S耐藥突變，體外研究初見成效（摘要號1262）6、EMT在NSCLC中可介導(dǎo)奧希替尼耐藥（摘要號1431）7、第四代EGFR-TKI BLU-945治療奧希替尼耐藥，前期研究結(jié)果令人滿意（摘要號1467）8、BAY 2476568治療EGFR ex20ins突變，在肺癌模型中顯示抗腫瘤療效（摘要號1470）9、SHP2抑制劑ETS-001單用或聯(lián)合均可有效抑制MAPK激活（摘要號1475）10、DRP-104對PD-1耐藥肺鱗癌及奧希替尼耐藥肺腺癌具有較高的抗腫瘤活性（摘要號1572）11、SphK2抑制劑可克服TKI的耐藥性（摘要號2300）12、新型第三代EGFR-TKI ZN-e4在體外EGFR突變的腫瘤模型中，療效顯著（摘要號2423）13、無論基于FISH、IHC還是NGS分層，奧希替尼+賽沃替尼的ORR結(jié)果一致（摘要號CT127）14、除EGFR和MET突變外，KRAS突變和PI3KCA突變也是TKI耐藥的原因（摘要號CT024）15、新型第三代EGFR-TKI D-0316治療T790M突變，ORR達(dá)64.8%（摘要號CT170）16、Sotorasib聯(lián)合靶向藥物可提高KRAS p.G12C腫瘤模型的抗腫瘤療效（摘要號1057）17、分析中國患者EGFR-TKI耐藥原因，揭示T790M突變的出現(xiàn)規(guī)律（摘要號2278）18、Teliso-v治療EGFR陽性非鱗狀NSCLC，初步數(shù)據(jù)出爐（摘要號CT179）19、EGFR/MET雙體Amivantamab的療效與EGFR的表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)（摘要號953）20、Poziotinib每日兩次給藥可提高EGFR或HER2 ex20ins突變NSCLC患者的安全性（CT169）21、在Chr22q11.2擴(kuò)增的細(xì)胞中，揭示了明顯的信號破壞和對Aurora激酶B抑制的反應(yīng)（摘要號1107）22、ORIC-114在EGFR和HER2 ex20ins突變模型中，具有優(yōu)越的腦滲透性（摘要號1466）1、第四代ALK-TKI NUV-655解決ALK復(fù)合突變，且具有較強(qiáng)穿透血腦屏障能力（摘要號1468）
2、第四代ROS1-TKI NUV-520具有廣泛的抗ROS1耐藥突變活性（摘要號1465）3、第四代ALK-TKI TPX-0131問世，臨床研究即將啟動（摘要號1469）4、cMET/cMET/EGFR三特異性抗體為NSCLC患者治療提供新思路（摘要號LB069）5、將CTC測序與腫瘤和cfDNA分析相結(jié)合，更利于評估BRAF V600E-NSCLC的耐藥機(jī)制（摘要號598）6、M7824聯(lián)合化療治療Ⅳ期NSCLC耐受性良好（摘要號CT104）7、4DM-CHOC-PEN治療腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC，安全有效（摘要號CT152）8、EGFR/BRAF融合基因是Lazertinib（第3代EGFR-TKI）耐藥的新機(jī)制（摘要號1106）靶向β-catenin提高奧希替尼治療EGFR突變型NSCLC的療效 BC2059是一種β連環(huán)素的拮抗劑，可破壞β連環(huán)素與TBL1的結(jié)合以及蛋白酶體降解，并降低β-catenin核水平。為了評估β-catenin抑制劑的臨床前活性，研究使用EGFR突變的NSCLC細(xì)胞系HCC827、HCC4006異種移植小鼠來評估奧希替尼單獨(dú)或聯(lián)合β-連環(huán)蛋白抑制劑BC2059治療的效果，主要通過無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）來評估。研究結(jié)果顯示，BC2059聯(lián)合奧希替尼在攜帶EGFRm+異種移植的小鼠模型中引起更深水平的緩解并延長PFS和OS。NSCLC細(xì)胞系對β-catenin抑制敏感，且呈時(shí)間和劑量依賴性，在奧希替尼中添加BC2059可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。臨床前研究還表明，在EGFR突變的人肺癌異種移植小鼠中，奧希替尼和BC2059聯(lián)合使用降低了腫瘤復(fù)發(fā)并提高了總體生存率。這些數(shù)據(jù)為開展評估奧希替尼和BC2059聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者的臨床試驗(yàn)提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。
BC2059單藥/聯(lián)合奧希替尼治療的PFS和OS數(shù)據(jù)AEX20研究顯示：奧希替尼治療EGFR ex20ins突變NSCLC試驗(yàn)結(jié)果出爐 一項(xiàng)單臂、多中心、開放標(biāo)簽的非隨機(jī)對照I/II期臨床研究，旨在評價(jià)奧希替尼在EGFR 20號外顯子插入突變（ex20ins）患者中的療效。研究的主要終點(diǎn)是根據(jù)實(shí)體腫瘤緩解評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST v1.1）評估的客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)是PFS、OS和安全性。共有12例患者進(jìn)入I期研究。所有患者的中位年齡為63歲，男女各一半，ECOG評分為0（8人）或/1（4人）。研究結(jié)果顯示，ORR為0%（CR/PR 0，SD 7，PD 5），DCR為58.3%。mPFS為113.5天，mOS為473天。其實(shí)在2020 ASCO會議上就評估了奧希替尼加量治療EGFR ex20ins突變患者取得了不錯(cuò)的成績：中位PFS為9.6個(gè)月（95%CI 4.1-10.7），ORR為24%，DCR為82%，耐受良好，不良事件與既往報(bào)道一致，未觀察到3級皮疹和腹瀉不良事件。未來，加量奧希替尼可能是治療EGFR ex20ins的探索方向。
奧希替尼治療EGFR ex20ins突變NSCLC I/II期AEX20研究PFS和OS數(shù)據(jù)
奧希替尼加量(160mg)治療EGFR ex20ins突變Oleclumab聯(lián)合奧希替尼治療晚期EGFRm+NSCLC，OS達(dá)21.9個(gè)月CD73抑制劑Oleclumab（MEDI9447）是一款單克隆抗體，其與CD73結(jié)合并抑制免疫抑制性腺苷產(chǎn)生。一項(xiàng)Ib/II期、多中心、劑量遞增/擴(kuò)大研究（NCT03381274）評估了Oleclumab+奧希替尼治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性EGFRm NSCLC的安全性和有效性。在劑量遞增階段，接受Oleclumab（1500mg，靜脈注射）+奧希替尼（80mg/日）（DL1），在劑量擴(kuò)增階段，接受Oleclumab（3000mg，靜脈注射）+奧希替尼（80mg/日）（DL2/推薦II期劑量RP2D）。分別有5例和21例患者進(jìn)入DL1和RP2D劑量組。研究結(jié)果顯示，DL1組ORR為40%，RP2D組為19%，DCR分別為80%和81%，中位PFS分別為6.5個(gè)月和11個(gè)月；DL1組中位OS為21.9個(gè)月，RP2D組暫未達(dá)到。在安全性方面，3/4級不良反應(yīng)兩者相差較大，分別為80%和38.1%。研究顯示，Oleclumab+奧希替尼在RP2D中耐受性良好，與先前奧希替尼單藥治療T790M陰性的EGFRm NSCLC患者相比，ORR相似（21% vs 19%），但mPFS更長（2.8 vs 11.0個(gè)月）。
劑量遞增和劑量擴(kuò)展組患者的mPFS數(shù)據(jù)Hippo信號是EGFR突變肺癌耐藥的重要驅(qū)動因素 在許多情況下，分子耐藥性機(jī)制仍然未知，系統(tǒng)地識別相關(guān)基因和途徑是克服奧希替尼耐藥性的關(guān)鍵。為了明確EGFR激酶抑制劑的耐藥性，研究人員對使用奧希替尼治療的EGFR突變肺癌細(xì)胞株進(jìn)行了全基因組CRISPR功能的獲得和丟失篩選。對63個(gè)耐藥基因的二次篩選表明，21%（13/63）的基因與YAP1/WWTR1的核定位增加相關(guān)，這表明Hippo通路的轉(zhuǎn)錄激活。Hippo信號通過YAP1和WWTR1與TEAD轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活轉(zhuǎn)錄程序，影響細(xì)胞增殖和凋亡。在EGFR突變的肺癌細(xì)胞株P(guān)C-9、HCC827和HCC4006中，敲除（NF2）或過表達(dá)（YAP1、WWTR1）關(guān)鍵Hippo基因?qū)е聦W希替尼的耐藥性增加了60倍，并提高了TEAD轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平。為了維持奧希替尼的耐藥性，YAP1和WWTR1的表達(dá)都是必要的。在長期增殖試驗(yàn)中，奧希替尼和TEAD抑制劑（MYF-01-37）的聯(lián)合逆轉(zhuǎn)了NF2 KO細(xì)胞系模型的耐藥表型，并在奧希替尼治療后顯著抑制了PC-9、HCC827和HCC4006細(xì)胞系耐藥持久性細(xì)胞的出現(xiàn)。當(dāng)聯(lián)合使用奧希替尼和TEAD抑制劑時(shí)，這些細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的凋亡反應(yīng)。因此，研究人員認(rèn)為Hippo信號是預(yù)防奧希替尼耐藥的重要靶機(jī)制。外源性野生型EGFR的細(xì)胞間轉(zhuǎn)移可能是奧希替尼的一種新的耐藥機(jī)制 奧希替尼耐藥的潛在機(jī)制仍在很大程度上未被探索。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)奧希替尼耐藥可能是通過將野生型EGFR蛋白包裹在奧希替尼不敏感的NSCLC細(xì)胞的外體中，轉(zhuǎn)移到EGFR突變的奧希替尼敏感細(xì)胞中，然后激活PI3K/AKT和MAPK信號通路來觸發(fā)的。重要的是，奧希替尼顯著增加了與Rab GTPase（RAB17）上調(diào)相關(guān)的外泌體的形成和分泌。這些結(jié)果表明外源性野生型EGFR的細(xì)胞間轉(zhuǎn)移可能是奧希替尼的一種新的耐藥機(jī)制，為預(yù)防和逆轉(zhuǎn)奧希替尼耐藥性提供了新思路。TUSC2聯(lián)合奧希替尼治療奧希替尼耐藥NSCLC，具有協(xié)同抗腫瘤作用TUSC2是一種免疫基因療法。通過連續(xù)暴露于奧希替尼，建立了一株奧希替尼耐藥的H1975-OsiR等基因細(xì)胞系，在H1975-OsiR腫瘤中發(fā)現(xiàn)了TUSC2+奧希替尼（5mg/kg或10mg/kg）的協(xié)同抗腫瘤活性，與單藥治療組相比，TUSC2+奧希替尼（10mg/kg）組合顯示了強(qiáng)大的抗腫瘤作用。在H1975-OsiR腫瘤中，與對照組相比，奧希替尼治療組中PDK1蛋白有顯著改變。研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組、單藥奧希替尼或單藥TUSC2治療H1975-OsiR腫瘤相比，PDK1在TUSC2+奧希替尼組中也顯著上調(diào)，表明PDK1可能與奧希替尼耐藥性相關(guān)。對存在或不存在PDK1抑制劑(BX-795)的奧希替尼單藥和TUSC2+奧希替尼聯(lián)合治療進(jìn)行了分析，證實(shí)了這一結(jié)論。綜上所述，TUSC2聯(lián)合奧希替尼在EGFR突變的奧希替尼耐藥NSCLC腫瘤中顯示協(xié)同抗腫瘤療效，而PDK1上調(diào)與奧希替尼耐藥相關(guān)。MRX-2843聯(lián)合PIM-TKI可控制對奧希替尼耐藥的腫瘤生長 MRX-2843是小分子靶向抗腫瘤藥，對Mer和FLT3均有良好的選擇性抑制作用，擬用于實(shí)體瘤的治療。SGI-1776是一種PIM-TKI，PIM447是一種新型的、泛PIM激酶，兩者都能夠抑制PIM1、PIM2、PIM3的活性。MRX-2843和SGl-1776的聯(lián)合作用在多個(gè)EGFR突變的奧希替尼耐藥細(xì)胞中得到證實(shí)。此外，聯(lián)合另一種結(jié)構(gòu)不同的PIM激酶抑制劑PIM447，可以重現(xiàn)這種聯(lián)合效應(yīng)。MRX-2843和SGl-1776聯(lián)合處理EGFR-TKI耐藥的H1650細(xì)胞，可增強(qiáng)AKT、ERK和S6磷酸化的抑制作用，從而改善集落形成抑制。實(shí)驗(yàn)顯示，聯(lián)合MRX-2843和PIM-TKI可以控制奧希替尼耐藥的腫瘤生長，為奧希替尼耐藥的EGFR突變的NSCLC患者提供了一種潛在的治療策略。
SGI-1776和MRX-2843單用或聯(lián)合治療對細(xì)胞密度的影響第四代EGFR-TKI BLU-701治療EGFR敏感和C797S耐藥突變，體外研究初見成效 BLU-701是一種高選擇性、高效的針對EGFR敏感突變（19del或L858R）或C797S雙突變（19del/C797S或L858R/C797S）的第四代EGFR-TKI。研究結(jié)果顯示，BLU-701在EGFRm+和EGFRm+/C797S細(xì)胞系中表達(dá)抑制作用；與野生型（WT）細(xì)胞株相比，BLU-701可選擇性一直EGFR突變株。此外，BLU-701的血漿濃度與大腦的濃度相當(dāng)，表明具有較強(qiáng)大腦滲透作用?；谄鋸?qiáng)大的藥理活性和對突變型EGFR的選擇性，BLU-701作為單一藥物和聯(lián)合治療在一線和耐藥環(huán)境中具有潛在的活性，解決了潛在的腫瘤異質(zhì)性，本項(xiàng)臨床前數(shù)據(jù)支持BLU-701在EGFR驅(qū)動的NSCLC中的臨床發(fā)展。
BLU-701選擇性抑制EGFR突變株（左）；BLU-701大腦滲透作用（右）EMT是上皮細(xì)胞獲得間充質(zhì)特征的過程，通過間充質(zhì)特征增加侵襲性。EMT可能是TKI耐藥的原因之一。蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（PRMT1）是EMT調(diào)節(jié)因子，可以催化轉(zhuǎn)錄因子Twist1的甲基化，而Twist1抑制E-鈣粘蛋白。然而，它們在奧希替尼耐藥中的作用仍然未知。研究人員假設(shè)在EMT過程中E-鈣粘蛋白的丟失導(dǎo)致p120-catenin（E-cadherin調(diào)節(jié)蛋白）和Kaiso因子（Wnt信號的阻遏因子）的異常定位，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。此外，結(jié)果顯示，吸煙者p120連環(huán)蛋白的表達(dá)增加，50%的吸煙者表現(xiàn)出高表達(dá)，而戒煙者和不吸煙者分別為0%和5.8%，表明p-120的高表達(dá)與吸煙有關(guān)（p=0.002）?？傊?，PRMT1等生物標(biāo)志物可能通過Twist1的甲基化和p120的上調(diào)來介導(dǎo)EMT過程，從而阻止Kaiso因子靶基因的轉(zhuǎn)錄抑制，促進(jìn)奧希替尼耐藥細(xì)胞中的EMT。與戒煙者/非吸煙者相比，吸煙者的P-120表達(dá)更高，這表明它可能在肺癌中起著潛在的作用。第四代EGFR-TKI BLU-945治療奧希替尼耐藥，前期研究結(jié)果令人滿意 BLU-945是一種針對EGFR三突變（EGFR+/T790M/C797S），具體指EGFR敏感突變(19del或L858R突變)、T790M突變以及C797S突變和EGFR+/T790M突變的有效且高度選擇性的第四代EGFR-TKI。在奧希替尼耐藥EGFR L858R/T790M/C797S CDX模型和EGFR ex19del/T790M/C797S PDX模型中，BLU-945對荷瘤小鼠的EGFR通路具有較強(qiáng)的抑制作用，且具有良好耐受劑量的單劑抗腫瘤活性?？诜﨎LU-945(30 mg/kg BID和100 mg/kg BID)在奧希替尼耐藥的Ba/F3 CDX(L858R/T790M/C797S)腫瘤模型中顯示，腫瘤明顯消退。藥效學(xué)分析顯示，BLU-945可抑制EGFR L858R/T790M/C797S和EGFR ex19del/T790M/C797S突變細(xì)胞系中的EGFR磷酸化。BLU-945對EGFRm+/T790M/C797S和EGFRm+/T790M的選擇性是WT-EGFR的450倍以上?？梢哉f，BLU-945是一種有效的、選擇性的、口服的第四代EGFR抑制劑，在奧希替尼耐藥NSCLC模型中具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性。
BAY 2476568治療EGFR ex20ins突變，在肺癌模型中顯示抗腫瘤療效 BAY 2476568是一種有效且可逆的EGFR ex20ins突變TKI，在體內(nèi)肺癌模型中同樣顯示出抗腫瘤療效和選擇性，可抑制NSCLC PDX模型中EGFR EX20INS突變的腫瘤生長，對EGFR ex20ins的選擇性是野生型EGFR的20倍以上。此外，BAY 2476568對厄洛替尼敏感突變、L858R和外顯子19缺失具有更大的活性。同時(shí)，C797S突變的存在（通常在對奧希替尼具有獲得性耐藥性的患者中發(fā)現(xiàn)）對BAY 2476568的活性沒有影響。綜上所述，這些結(jié)果表明BAY 2476568能夠殺死含有外顯子20插入和其他EGFR突變的癌細(xì)胞，而不管C797S突變狀態(tài)如何，同時(shí)也可降低野生型EGFR活性。SHP2抑制劑ETS-001單用或聯(lián)合均可有效抑制MAPK激活 ETS-001是一種高效、選擇性和口服生物利用的SHP2小分子變構(gòu)抑制劑，對多種具有RTK/RAS/MAPK通路致癌改變的人類癌癥模型有效。以ETS-001作為單一藥物治療可顯著抑制體內(nèi)攜帶EGFR基因改變或核苷酸循環(huán)依賴KRAS通路成分的腫瘤模型癌細(xì)胞的生長。在EGFR突變的NSCLC細(xì)胞中，使用ETS-001和奧希替尼治療顯示了與持續(xù)ERK抑制相一致的聯(lián)合效益。這一研究結(jié)果提供了臨床前證據(jù)，表明ETS-001作為一種有效的SHP2抑制劑，無論是單獨(dú)使用還是與其他靶向治療藥物聯(lián)合使用，都能有效抑制MAPK激活，并治療RAS/MAPK通路中存在多種致癌突變的癌癥。DRP-104對PD-1耐藥肺鱗癌及奧希替尼耐藥肺腺癌具有較高的抗腫瘤活性 一項(xiàng)研究評估了新型廣譜谷氨酰胺拮抗劑DRP-104作為單一藥物或與抗PD-1聯(lián)合應(yīng)用于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）耐藥的肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）和EGFR突變的肺腺癌（LUAD）腫瘤模型。DRP-104顯著抑制了LKB1、pTEN和p53雙等位基因缺失的基因工程小鼠模型（GEMMs）和患者源性移植瘤（PDX）模型的腫瘤進(jìn)展。重要的是，LUSC對DRP-104表現(xiàn)出顯著的單藥反應(yīng)，DRP-104與抗PD-1聯(lián)合治療顯示出治療協(xié)同作用，提示DRP-104廣泛抑制谷氨酰胺代謝可誘導(dǎo)腫瘤免疫微環(huán)境的代謝重建，并允許CPI阻斷。同樣，研究人員發(fā)現(xiàn)DRP-104誘導(dǎo)了EGFR突變LUAD的奧希替尼耐藥PDX模型的顯著應(yīng)答。總的來說，DRP-104作為單藥和聯(lián)合免疫CPI治療耐藥的肺腺癌LUSC和EGFR突變LUAD顯示出巨大的潛力。DRP-104在這一患者群體中的進(jìn)一步臨床開發(fā)是必要的，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。SphK2作為SphK家族的一員，其活性可被EGF、VEGF等一系列細(xì)胞因子刺激，在腫瘤細(xì)胞中起致癌酶的作用。SphK2的過表達(dá)已在許多癌癥類型中被證實(shí)，與癌癥進(jìn)展和患者生存能力差密切相關(guān)。目前對肺癌和SphK2的研究很少，一項(xiàng)研究探討SphK2在耐藥野生型EGFR H2170和H358、EGFR突變的TKI敏感的H3255細(xì)胞（L858R突變）和EGFR突變的TKI耐藥的H1975細(xì)胞（L858R和T790M突變）中的作用。關(guān)鍵的EMT調(diào)節(jié)因子如波形蛋白和N-鈣粘蛋白分別上調(diào)2.5倍和1.5倍，而E-鈣粘蛋白下調(diào)1.5倍。在NSCLC耐藥細(xì)胞中使用SphK2抑制劑進(jìn)行的MTT研究顯示，細(xì)胞活力下降了3.0倍。目前正在研究確定SphK2在晚期和早期NSCLC腫瘤中的表達(dá)。因此，SphK2是NSCLC細(xì)胞遷移方式的重要陽性調(diào)節(jié)因子，是抗NSCLC TKI耐藥的重要生物標(biāo)志物。新型第三代EGFR-TKI ZN-e4在體外EGFR突變的腫瘤模型中，療效顯著 ZN-e4是一種口服的、選擇性、不可逆的第三代EGFR-TKI，對野生型EGFR有較好的選擇性，且具有較好的藥代動力學(xué)特性。在生化分析中，ZN-e4選擇性地抑制了幾種突變形式的EGFR的激酶活性，包括L858R、T790M/L858R和ex19 del。在基于細(xì)胞的檢測中，ZN-e4對EGFR突變型的選擇性比野生型表現(xiàn)出20-40倍，從而最大限度地降低了靶向毒性。ZN-e4可有效抑制EGFR激活和T790M突變的NSCLC細(xì)胞系的增殖，并在臨床前人類NSCLC異種移植模型中誘導(dǎo)EGFR激活突變的小腫瘤和大腫瘤的腫瘤消退，對PC9腫瘤異種移植模型有顯著療效。
ZN-e4誘導(dǎo)EGFR突變的腫瘤模型消退無論基于FISH、IHC還是NGS分層，奧希替尼+賽沃替尼的ORR結(jié)果一致 賽沃替尼是一種強(qiáng)效、高選擇性的口服小分子MET抑制劑。在一項(xiàng)多組、開放標(biāo)簽、多中心、4部分(A–D)Ib期TATTON研究，評估奧希替尼+賽沃替尼治療EGFRm+MET擴(kuò)增/過表達(dá)NSCLC的療效與安全性。對該研究B部分生物標(biāo)志物進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，無論基于FISH、IHC還是NGS分層，奧希替尼+賽沃替尼的ORR結(jié)果一致。研究顯示，該組合治療奧希替尼耐藥NSCLC患者，展現(xiàn)出可觀的療效奧希替尼+Savolitinib各分組ORR數(shù)據(jù)
除EGFR和MET突變外，KRAS突變和PI3KCA突變也是TKI耐藥的原因 對TATTON研究B和D部分進(jìn)行獲得性耐藥分析。在接受研究治療的180例患者中，70例患者提供了基線和進(jìn)展期/停藥期ctDNA血漿樣本。其中分析45例患者：18/70不能用于ctDNA檢測，7/70的PFS為2個(gè)月或更短。在可評估的樣本中，記錄了以下獲得性突變（大多數(shù)患者基因之間存在排他性）。
新型第三代EGFR-TKI D-0316治療T790M突變，ORR達(dá)64.8% D-0316是一種新型的第三代EGFR-TKI，能夠選擇性地抑制EGFR T790M突變。本研究為多中心、開放、單臂II期臨床研究，評估D-0316在既往接受一代或二代EGFR-TKI治療后產(chǎn)生耐藥且EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效和安全性。共納入了176例受試者至50mg劑量組，290例受試者至75-100mg劑量組。截至2020年10月18日數(shù)據(jù)顯示D-0316 75-100mg治療既往使用EGFR-TKI耐藥后產(chǎn)生T790M突變的NSCLC患者，188例患者經(jīng)獨(dú)立評審委員會(IRC)評估確認(rèn)為PR，ORR為64.8%（95%CI：59.0-70.3)，DCR為95.2%(95%CI：92.0-97.3)。34例基線有腦轉(zhuǎn)移的患者中,18例經(jīng)IRC評估確認(rèn)為PR，顱內(nèi)ORR為52.9%(95%CI：35.1-70.2)，顱內(nèi)DCR為97.1%。PFS，DoR，OS尚未成熟。最常見的不良反應(yīng)為血小板減少癥(57.2%)、頭痛(27.6%)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低(23.4%)、貧血(22.1%)、皮疹(20.7%)。最常見的嚴(yán)重程度≥3級不良反應(yīng)為血小板減少癥(11.7%)?？梢钥闯觯珼-0316作為新型第三代EGFR-TKI，安全有效。D-0316治療晚期T790M陽性EGFR突變型NSCLC的療效和安全性
Sotorasib聯(lián)合靶向藥物可提高KRAS p.G12C腫瘤模型的抗腫瘤療效 Sotorasib與MAPK和AKT信號通路中的其他抑制劑聯(lián)合使用可能會進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力并克服潛在的耐藥性。Sotorasib聯(lián)合多種藥物在體外對KRAS p.G12C腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)大的協(xié)同殺傷作用。與體外觀察到的協(xié)同效應(yīng)一致，Sotorasib與HER激酶抑制劑阿法替尼)或SHP2抑制劑(RMC-4550)聯(lián)合在體內(nèi)可增強(qiáng)對NCI-H358腫瘤中MAPK信號的抑制。在使用NCI-H358異種移植模型的療效研究中，最低有效劑量Sotorasib聯(lián)合阿帕替尼、RMC-4550或CDK4/6抑制劑(哌柏西利)顯著增強(qiáng)了抗腫瘤活性。綜上所述，這些數(shù)據(jù)支持了Sotorasib與靶向藥物聯(lián)合治療KRAS p.G12C腫瘤的臨床評價(jià)。分析中國患者EGFR-TKI耐藥原因，揭示T790M突變的出現(xiàn)規(guī)律 研究人員分析了835個(gè)EGFR突變的中國肺癌患者。每位患者均接受了包含EGFR-TKI的治療方案，并基于NGS測試進(jìn)行了至少兩次縱向隨訪評估。EGFR-T790M在16.6％EGFR-19del人群和11.3％EGFR-L858R人群中共突變。在EGFR-G719X，EGFR-L861Q和EGFR-Ex20ins人群中，EGFR-T790M共突變患者的比例均約為10％。EGFR-S768I是EGFR-G719X亞組中最常見的同時(shí)發(fā)生的EGFR突變，而在EGFR-L861Q亞組中未發(fā)生。隨訪期間，26.8%的EGFR-Ex19del患者缺失T790M突變，51.4%的EGFR-L858R患者缺失T790M突變。有趣的是，在EGFR-TKI治療過程中，EGFR-G719X、EGFR-L861Q和EGFR-Ex20ins亞群中，EGFR-T790M和EGFR驅(qū)動基因突變始終保持不變?？梢钥闯?，EGFR-T790M是肺癌中一種常見的共突變，具有不同的基線EGFR驅(qū)動突變。盡管在每個(gè)亞組中，T790M的共突變頻率相似(約10%)，但在EGFR-L858R基線亞組中，在EGFR-TKI治療后，該共突變頻率最有可能消失。Teliso-v治療EGFR陽性非鱗狀NSCLC，初步數(shù)據(jù)出爐 Teliso-v(Telisotuzumab vedotin)一種抗c-Met單克隆抗體ABT-700和單甲基auristatin E的抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)。c-MET突變陽性患者分為鱗癌、EGFR野生型（WT）非鱗肺癌、EGFR陽性（MU）非鱗肺癌3組，均接受Teliso-v 1.9mg/kg Q2W治療。研究結(jié)果顯示，NSQ EGFR WT患者中，整體緩解率35.1%，中位DoR 6.9個(gè)月；其中，c-MET高表達(dá)患者的ORR為53.8%，低表達(dá)患者為25.0%。而在NSQ EGFR MU患者中，整體緩解率13.3%，其中，c-MET高表達(dá)患者的ORR為18.2%，低表達(dá)患者為0%。Teliso-v治療各組療效及安全性數(shù)據(jù)
EGFR/MET雙體Amivantamab的療效與EGFR的表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān) Amivantamab是一種EGFR/MET雙特異性抗體，已在一項(xiàng)正在進(jìn)行的I期試驗(yàn)中證明了其在多種EGFR激活突變中的臨床活性，并與此前在NSCLC臨床試驗(yàn)中測試的抗EGFR抗體不同，因?yàn)樗哂须p重靶向性，并與免疫細(xì)胞上的Fc受體增強(qiáng)相互作用。作為預(yù)測wt-EGFR疾病反應(yīng)的候選生物標(biāo)記物，在39個(gè)EGFR WT NSCLC患者來源的異種移植（PDX）模型中評估了EGFR和MET表達(dá)（免疫組織化學(xué)（IHC））和信號傳導(dǎo)（鄰近連接分析（PLA））以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管Amivantamab功效需要由EGFR突變或MET擴(kuò)增驅(qū)動的模型中的Fc相互作用，但在EGFR WT的NSCLC模型中功效不需要Fc相互作用。這也就意味著EGFR WT表達(dá)升高且缺乏驅(qū)動突變的NSCLC患者也可以從Amivantamab治療中獲益。Poziotinib每日兩次給藥可提高EGFR或HER2 ex20ins突變NSCLC患者的安全性 Poziotinib是一種有效且不可逆的EGFR和HER2基因20號外顯子突變TKI。一項(xiàng)多隊(duì)列、多中心、國際性、II期研究，評估Poziotinib治療既往接受過治療的EGFR和HER2 20ins患者的療效與安全性。此次更新的是隊(duì)列5的研究數(shù)據(jù)，所有患者接受隨機(jī)劑量Poziotinib治療。結(jié)果顯示，與QD相比，無論8mg BID還是16mg BID均顯著改善耐受性；與10、12、16mg QD或6mg BID相比，8mg BID的ORR最佳。Poziotinib治療耐受性和療效數(shù)據(jù)
在Chr22q11.2擴(kuò)增的細(xì)胞中，揭示了明顯的信號破壞和對Aurora激酶B抑制的反應(yīng) 對EGFR突變細(xì)胞系PC9和8種TKI耐藥衍生物進(jìn)行了概況分析（4 Chr22amp and 4 WT）。通過流式細(xì)胞術(shù)鑒定了對AZD2811（100nM）和奧希替尼（160 nM）的反應(yīng)動力學(xué)。在Chr22amp細(xì)胞中，維持ERK1/2信號向P90RSK1傳遞信號的過程中，對奧希替尼的響應(yīng)存在很大差異，而對MEK1的響應(yīng)則沒有差異。因而確定了Chr22amp細(xì)胞中顯著的通路失調(diào)，從而破壞了EGFR抑制作用并增強(qiáng)了對AZD2811的敏感性。值得注意的是，在使用AZD2811處理的細(xì)胞中，所有細(xì)胞信號均與預(yù)期的Aurora激酶B相關(guān)。ORIC-114在EGFR和HER2 ex20ins突變模型中，具有優(yōu)越的腦滲透性 ORIC-114是一種可入腦的，口服生物利用度高，不可逆，選擇性靶向EGFR和HER2外顯子20插入突變的抑制劑。在本研究中，研究人員探索了ORIC-114的體內(nèi)活性。與體外研究結(jié)果一致，每天口服一次，在EGFR exon20患者衍生的異種移植模型中觀察到了強(qiáng)大的活性，在沒有體重減輕的情況下，腫瘤生長抑制率超過90％。為了研究ORIC-114的腦滲透特性是否轉(zhuǎn)化為治療性中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，我們利用了顱內(nèi)熒光素酶標(biāo)記的EGFR突變細(xì)胞系模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ORIC-114在顱內(nèi)NSCLC-EGFR-del19突變腫瘤中顯示出優(yōu)越的療效。且與其他EGFR和HER2外顯子20靶向藥物相比，ORIC-114具有優(yōu)越的腦滲透性。
與其他藥物相比，ORIC-114具有優(yōu)越的腦滲透性其他靶點(diǎn)（ALK/ROS1/BRAF）：
第四代ALK-TKI NUV-655解決ALK復(fù)合突變，且具有較強(qiáng)穿透血腦屏障能力 NUV-655是一種ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑，對多種ALK點(diǎn)突變，如G1202R，G1202R/L1196M，G1202R/G1269A和G1202R/L1198F都高度敏感。研究發(fā)現(xiàn)，NUV-655對G1202R+耐藥突變有效，包括G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F，在含有EML4-ALK v1 G1202R/L1196M的Ba/F3異種移植模型中有效。NUV-655選擇性抑制ALK同時(shí)保留原肌球蛋白相關(guān)激酶B受體（TRKB），基于ALK突變顯示43-484倍選擇窗。相比之下，勞拉替尼顯示ALK G1202R vs TRKB的選擇窗僅5倍。
第四代ROS1-TKI NUV-520具有廣泛的抗ROS1耐藥突變活性 NUV-520是一種新型的ROS1選擇性抑制劑，不僅可以抑制ROS1野生型，同時(shí)對出現(xiàn)ROS1其他關(guān)鍵突變D2033N，L2026M和S1986F以及G2032R療效也是顯著。NUV-520可有效抑制表達(dá)CD74-ROS1融合的Ba/F3細(xì)胞，具有對抗臨床相關(guān)耐藥突變的效力。ROS1 G2032R對克唑替尼、恩曲替尼和勞拉替尼表現(xiàn)出較強(qiáng)的耐藥性，研究發(fā)現(xiàn)，NUV-520在含有CD74-ROS1 G2032R的NSCLC PDX模型CTG-2532中有效。此外，與雙TRK/ROS1抑制劑恩曲替尼和瑞曲替尼相比，NUV-520可選擇性抑制ROS1同時(shí)保留TRKB。與TRKB相比，NUV-520對ROS1（208倍）和ROS1G2032R（68倍）顯示出更大的選擇窗。第四代ALK-TKI TPX-0131問世，臨床研究即將啟動 TPX-0131是一個(gè)緊湊的大環(huán)結(jié)構(gòu)，便于與作用位點(diǎn)L1196、G1202等一系列管家基因突變的結(jié)合，發(fā)揮其作用效果，具有抑制野生型和突變型ALK耐藥突變。除了對I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿來替尼和勞拉替尼外，對其它ALK突變（如G1202R、G1202R/L1198F和G1202R/L1196M）的敏感性超過其它ALK抑制劑。TPX-0131治療ALK陽性耐藥后的晚期NSCLC的1/2期臨床研究預(yù)計(jì)將于2021年第二季度開始。cMET/cMET/EGFR三特異性抗體為NSCLC患者治療提供新思路 與雙特異性抗體（BsAb）不同，三特異性抗體（TsAb）與cMET上的兩個(gè)不同表位以及EGFR上的一個(gè)表位結(jié)合，從而增強(qiáng)了受體的內(nèi)在化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BsAb在與cMET和EGFR受體的結(jié)合能力以及阻斷cMET和EGFR與其配體的相互作用方面更有效。此外，功能分析顯示，在大多數(shù)情況下，新的BsAb不僅能成功抑制cMET和EGFR受體的磷酸化，而且還能成功抑制參與癌細(xì)胞增殖、存活和凋亡通路的下游信號通路。與BsAb相比，TsAb誘導(dǎo)cMET/EGFR受體內(nèi)化增強(qiáng)，導(dǎo)致下游致癌信號通路進(jìn)一步減弱。這些數(shù)據(jù)表明了ABT BsAb特別是TsAb作為肺癌和NSCLC患者的新藥物靶點(diǎn)的發(fā)展前景。將CTC測序與腫瘤和cfDNA分析相結(jié)合，更利于評估BRAF V600E-NSCLC的耐藥機(jī)制 研究入組了8例晚期BRAF V600E突變的經(jīng)達(dá)非非尼+曲美替尼治療無效的NSCLC患者，采用液體活檢，通過循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)和無細(xì)胞(cf)腫瘤DNA，提供全面基因組圖。研究發(fā)現(xiàn)，治療失敗時(shí)，CTC中出現(xiàn)了廣泛的突變，這些突變涉及到主要的癌癥通路，包括MAPK(n=1；NRAS)、酪氨酸激酶受體(n=5；EGFR, ALK, FLT3, HER2…)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(n=4；IDH1, EZH2…)和DNA修復(fù)(n=2；AKT1, ATM…)。與腫瘤組織活檢和cfDNA相比，CTCs中觀察到更高程度的突變多樣性。在3例有腫瘤/液體活檢的患者中，只有1例CTCs與匹配的腫瘤和cfDNA有相同的突變。在達(dá)拉非尼+曲美替尼治療失敗的BRAFV600E突變NSCLC患者中，單一CTC分析顯示了其他分析未檢測到的廣泛的治療性耐藥突變。因此，將單個(gè)CTC測序與腫瘤和cfDNA分析相結(jié)合，為評估BRAF V600E-NSCLC的異質(zhì)耐藥機(jī)制和指導(dǎo)精確用藥提供了重要的思路。M7824聯(lián)合化療治療Ⅳ期NSCLC耐受性良好Bintrafusp alfa(M7824)是雙特異性抗體，同時(shí)靶向兩個(gè)免疫抑制途徑，TGF-β和抗程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)。研究評估Bintrafusp alfa與化療（CT）結(jié)合治療IV期NSCLC患者的安全性和有效性。研究分為4個(gè)隊(duì)列，所有患者將每三周（第3周）靜脈內(nèi)靜脈注射Bintrafusp alfa 2400 mg，順鉑或卡鉑+培美曲塞（組A），卡鉑+白蛋白紫杉醇或紫杉醇（組B），順鉑或卡鉑+吉西他濱（組C），或多西他賽（D組）Q3W進(jìn)行4個(gè)周期，然后維持Bintrafusp alfa治療（單一療法或與培美曲塞[A組]聯(lián)合使用）最多31個(gè)周期。研究共入組64例患者，共35例患者可進(jìn)行劑量限制毒性（DLT）分析，有4位經(jīng)歷了1次DLT（A：n=1/8；B：n=1/8；C：n=0/8；D：n=2/11）。可以看到，Bintrafusp alfa 2400 Q3W與CT結(jié)合使用具有良好的耐受性，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。4DM-CHOC-PEN治療腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC，安全有效 4-去甲基-4-膽甾氧羰基噴昔洛美?。―M-CHOC-PEN）是一種多氯化吡啶膽甾碳酸酯，通過DNA N7鳥嘌呤和N4胞嘧啶的雙烷基化反應(yīng)生成MOA，已完成I期和II期試驗(yàn)。先前報(bào)道的I/II期DM-CHOC-PEN試驗(yàn)的主要目的是評估臨床反應(yīng)并監(jiān)測毒性/安全性，并驗(yàn)證對受試者靜脈注射DM-CHOC-PEN的最大耐受劑量（MTD）。此次報(bào)告了DM-CHOC-PEN在累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NSCLC患者中的反應(yīng)和毒性，這些患者缺乏基因重排，腫瘤靶標(biāo)和/或標(biāo)準(zhǔn)治療失敗。迄今為止，已有52名癌癥患者得到了治療，在累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的11例NSCLC患者中，有7例還患有小腦轉(zhuǎn)移瘤。該藥耐受性良好。最常見的不良反應(yīng)是疲勞（17％），可逆性肝功能不全（9％）和惡心（11％）。沒有觀察到神經(jīng)/心理、血液、心臟或腎臟毒性，也沒有與藥物相關(guān)的死亡。8例患者有CR/PR（RECIST 1.1）應(yīng)答，OS/生活質(zhì)量/PFS改善，持續(xù)時(shí)間8+~70+個(gè)月?？梢钥闯?，DM-CHOC-PEN是安全的，并且在缺少遺傳重排或腫瘤靶點(diǎn)和/或標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的NSCLC患者中產(chǎn)生了可控毒性的長期客觀反應(yīng)。EGFR/BRAF融合基因是Lazertinib（第3代EGFR-TKI）耐藥的新機(jī)制Lazertinib（YH25448）作為第3代EGFR-TKI，與奧希替尼具有相似療效。為了探討Lazertinib的耐藥機(jī)制，研究人員利用包括患者源性腫瘤細(xì)胞系（PDC）、患者源性腫瘤異種移植細(xì)胞系（PDTC）和ATCC細(xì)胞系在內(nèi)的4個(gè)NSCLC細(xì)胞系建立了Lazertinib耐藥NSCLC細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在對Lazertinib獲得性耐藥的NSCLC細(xì)胞系和患者來源的異種移植細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的EGFR/BRAF融合基因，作為Lazertinib獲得性耐藥機(jī)制的關(guān)鍵驅(qū)動因子。Lazertinib與MEK抑制劑聯(lián)合治療對Lazertinib獲得性耐藥NSCLC具有很強(qiáng)的抗腫瘤作用，提示EGFR與MEK抑制劑聯(lián)合治療可能是臨床克服Lazertinib獲得性耐藥NSCLC的一種有希望的治療方法。
主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師 中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會青委會副主任委員 CSCO青年委員會委員 中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會秘書長 上海市醫(yī)學(xué)會腫瘤?？品謺嗄晡瘑T 中國控?zé)焻f(xié)會肺癌控?zé)煂I(yè)委員 2008年入選上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院“百人計(jì)劃” 2009年瑞士蘇黎世大學(xué)醫(yī)院進(jìn)修學(xué)習(xí) 2012年入選上海青年醫(yī)師培養(yǎng)計(jì)劃 2013年入選上海交大晨星青年人才計(jì)劃（B類） 2016年獲“上海市優(yōu)秀青年醫(yī)師”稱號
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