隨著靶向治療的發(fā)展，越來越多的靶標(biāo)被發(fā)掘出了“抗癌”的潛力，正式投入新藥研發(fā)與臨床試驗(yàn)當(dāng)中。

更多的抗癌靶標(biāo)，意味著更多患者有希望得到靶向治療藥物的覆蓋。在本屆AACR大會上，超過13類靶點(diǎn)的新藥正式亮相，整場會議如一場癌癥治療領(lǐng)域的“饕餮盛宴”，代表著癌癥靶向治療領(lǐng)域最前沿的進(jìn)展。

基因藥物匯為大家整理了最有希望的15大靶點(diǎn)，覆蓋目前最常用的9類治療性靶標(biāo)，同時(shí)囊括了6類新靶標(biāo)，希望能為大家抗癌的前進(jìn)道路指明方向。

癌癥靶向治療的“未來之星”，很可能就藏在這份列表里！

經(jīng)典靶點(diǎn)，創(chuàng)新藥物

酪氨酸激酶受體（EGFR，也稱HER1）是最老牌的靶點(diǎn)之一，代表著一個靶向治療時(shí)代，尤其在非小細(xì)胞肺癌等癌種中研究非常豐富。

目前，已經(jīng)獲批上市的EGFR抑制劑分為一二三代，應(yīng)用廣泛、療效出色，采用傳統(tǒng)的“1 3”序貫方案，非小細(xì)胞肺癌患者的生存期可以接近5年。而這一靶點(diǎn)的新藥研發(fā)主流方向分為兩類，一類是EGFR難治亞型（如20ins等）抑制劑，一類是第四代EGFR抑制劑。

ORIC-114由韓美共同研發(fā)，是一款新型EGFR及HER2 20ins抑制劑，同時(shí)具備良好的入腦活性。根據(jù)研究者公開的臨床前研究數(shù)據(jù)，這款藥物對于顱內(nèi)病灶的期望療效甚至可以達(dá)到或者超過目前比較經(jīng)典的EGFR 20ins抑制劑TAK-788的水平。

ORIC-114的臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2021年下半年開始進(jìn)行。

BLU-945來自藍(lán)圖藥物公司，是一款新型第四代EGFR抑制劑，在奧希替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌模型中展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗癌活性。

同時(shí)，這款藥物對于EGFR ex19del、T790M、C797S等突變亞型都具有良好的抑制效果，在單一用藥和與其它EGFR抑制劑聯(lián)合應(yīng)用方面都展現(xiàn)出了良好的潛力。

BAY-568由拜耳公司研發(fā)，同樣是一款EGFR 20ins抑制劑。臨床前研究顯示，這款新藥不僅對20ins突變的癌細(xì)胞具有良好的殺傷效果，同時(shí)對于各類常見的EGFR突變亞型，如L858R及19del等第一代EGFR抑制劑厄洛替尼敏感型EGFR突變具有更強(qiáng)的抑制效果。

研究者指出，BAY-568最獨(dú)特之處在于，這款藥物與靶標(biāo)的結(jié)合是可逆的，有望取得更好的臨床安全性。

提到人表皮生長因子受體2（HER2），大家首先想到的一定是乳腺癌。事實(shí)上，HER2可能導(dǎo)致的癌癥類型非常多。

HER2突變型的患者疾病進(jìn)展速度較快、惡性程度較高，容易對化療藥物產(chǎn)生耐藥，即使接受了手術(shù)治療，也有更高的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，因此為預(yù)后不良的標(biāo)志之一。

目前已經(jīng)獲批上市的HER2抑制劑的入腦活性難以滿足患者的需求，同時(shí)也極易因NRG-1的存在而發(fā)生耐藥。VRN10是一款來自韓國的新型HER2抑制劑，屬于小分子藥物，在增強(qiáng)對HER2的抑制能力的同時(shí)，重點(diǎn)提升了其入腦活性。

ALK是最經(jīng)典的“鉆石”突變之一，其靶向治療藥物在以非小細(xì)胞肺癌為代表的各類癌癥治療中展現(xiàn)出的療效非常出色，“1 2”序貫方案的中位總生存期可以達(dá)到驚人的88.4個月。

目前，臨床上廣泛應(yīng)用的經(jīng)典第一代ALK抑制劑克唑替尼的不足之處在于入腦性較差，因此，能夠針對性地彌補(bǔ)克唑替尼入腦性不足，及針對耐藥突變亞型的ALK抑制劑的臨床試驗(yàn)，都受到了廣泛的關(guān)注。

NUV-655是一款第四代的ALK抑制劑，對于勞拉替尼耐藥的G1202R、L1196M等突變亞型具有良好的抑制能力；同時(shí)，臨床前研究顯示NUV-655具有強(qiáng)大的入腦活性，對腦轉(zhuǎn)移的患者有良好的治療潛力。

TPX-0131來自轉(zhuǎn)折點(diǎn)公司，同樣是一款A(yù)LK抑制劑，可以用于各類ALK突變亞型，其最主要的抑制能力集中于ALK G1202R突變及勞拉替尼耐藥的“關(guān)守”突變L1196M。

研究者表示，作為一款下一代的ALK抑制劑，TPX-0131對于ALK突變患者、尤其是前代藥物獲得性耐藥患者的療效非常值得期待。

ROS1是最經(jīng)典的“鉆石”突變之一，其靶向治療藥物在以非小細(xì)胞肺癌為代表的各類癌癥治療中展現(xiàn)出的療效非常出色，“1 3”序貫方案的無進(jìn)展生存期長達(dá)33.6個月。

目前，臨床上廣泛應(yīng)用的經(jīng)典第一代ROS1抑制劑克唑替尼的不足之處在于入腦性較差，因此，能夠針對性地彌補(bǔ)克唑替尼入腦性不足，及第四代ROS1抑制劑的臨床試驗(yàn)，都受到了廣泛的關(guān)注。

NUV-520是一款來自美國的新型ROS1抑制劑，與克唑替尼相比，這款藥物具有出色的入腦活性，對于腦轉(zhuǎn)移患者同樣具有良好的治療潛力，同時(shí)可以針對性地用于因CD74-ROS1融合等造成的G2032R、D2033N、S1986F或L2026M等耐藥亞型。

MET基因編碼合成c-MET蛋白質(zhì)，但我們通常也將這一靶點(diǎn)的抑制劑稱作MET抑制劑。

這是一類非常有價(jià)值的突變亞型。MET突變以及c-MET過表達(dá)等可能作為癌癥的驅(qū)動因素存在，也可能作為EGFR抑制劑。ALK抑制劑等靶向治療藥物的耐藥原因出現(xiàn)，因而具有非常廣泛的應(yīng)用前景。

ASLAN002是一款MET抑制劑，在本屆AACR大會上，研究者公開了其與c-Src抑制劑Dasatinib聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展。

臨床前研究顯示，這一聯(lián)合用藥方案對于轉(zhuǎn)移性疾病的治療效果很可能更加顯著。

RET是“轉(zhuǎn)染過程中重排”的縮寫，具有較強(qiáng)的排他性，能夠獨(dú)立驅(qū)動包括非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌等在內(nèi)的各類癌癥的發(fā)生。

針對這一靶點(diǎn)，目前已有兩款藥物獲批上市，即著名的“明星藥”普雷西替尼（BLU-667）和塞爾帕替尼（LOXO-292）。同時(shí)，也有更多在研新藥，用于這一類型或這兩款藥物耐藥后患者的治療。

LOX-18228是一款由禮來研發(fā)的第二代RET抑制劑，能夠用于治療第一代RET抑制劑耐藥后常見的RET G810S、M918T等突變亞型。目前，這款藥物的臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2021年展開。

因各類RAS突變而導(dǎo)致的癌癥，在全部實(shí)體瘤中占到了近三分之一。RAS最常見的突變亞型為KRAS，此外還包括NRAS和HRAS，而KRAS抑制劑也是目前最受患者關(guān)注與期待的藥物類型之一。

Belvarafenib（HM95573、GDC5573）是一款NRAS抑制劑，在既往報(bào)道中已經(jīng)被證實(shí)具有良好的抑制BRAF、NRAS或KRAS突變的癌細(xì)胞生長的效果。

BRAF突變型約占全部惡性腫瘤的8%，屬于比較常見的突變亞型。盡管已經(jīng)獲批的BRAF抑制劑已經(jīng)改變了部分BRAF V600突變型癌癥患者的治療常規(guī)，但腦轉(zhuǎn)移等眾多因素，仍然使這類患者的生存期難以達(dá)到期望。

基于這樣的需求，BRAF抑制劑的研究也是靶向治療的重要研究方向之一。

ARRY-461是一款由輝瑞研發(fā)的新型BRAF V600抑制劑，屬于一款強(qiáng)效的小分子抑制劑，對于顱內(nèi)病灶的治療潛力更加出色。

目前，動物實(shí)驗(yàn)中，這款藥物已經(jīng)對BRAF V600E和V600K突變的黑色素瘤細(xì)胞及組織產(chǎn)生了良好的抑制效果，并觀察到了持久的左右，有望在臨床試驗(yàn)中取得良好的生存獲益。

DAY101（TAK-580）來自美國，是一款小分子泛RAF抑制劑，對于多種RAF突變癌癥均具有良好的抑制效果。研究者表示，目前正在籌備這款藥物的單藥及與MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，有望在各類RAS及RAF改變的癌癥中展現(xiàn)出治療的潛力。

我們會密切關(guān)注這款藥物的研究進(jìn)展，并及時(shí)為大家提供最新資訊。

FGFR這一靶點(diǎn)在膽管癌及尿路上皮癌等癌癥的治療當(dāng)中的重要性已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可，而隨后的進(jìn)一步研究也證實(shí)，F(xiàn)GFR這一靶點(diǎn)在包括胃癌在內(nèi)的多類癌癥的治療中同樣具有潛力。

臨床上，F(xiàn)GFR主要分為FGFR1~4各類亞型，在不同類型的癌癥當(dāng)中檢出率有一定的差別。目前已經(jīng)有多款FGFR抑制劑走入臨床試驗(yàn)階段，在本屆AACR大會上，我們也同樣看到了許多針對這一靶點(diǎn)的新藥。

RLY-4008是一款來自美國的新藥，為一款FGFR2抑制劑。這款藥物的最新臨床試驗(yàn)首次于2020年8月登記，主要用于治療FGFR2擴(kuò)增、突變、重排、易位和過表達(dá)的各類實(shí)體瘤患者，以及膽管癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌和乳腺癌患者。

新興靶點(diǎn)，全新希望

上述均為已經(jīng)有一些既往研究、在研新藥或獲批藥物的靶點(diǎn)，下文中，小匯將帶領(lǐng)大家共同了解6個全新的抗癌靶標(biāo)，以及本屆AACR大會上公開的各類潛力“新星”。

也許在未來的幾年里，我們會在各類研究報(bào)道中頻繁看到這些新藥的身影哦。

粘著斑激酶（FAK）是一種非受體酪氨酸激酶，與腫瘤的惡性程度相關(guān)，其活化及過表達(dá)可能導(dǎo)致包括三陰性乳腺癌在內(nèi)的各類癌癥患者生存期縮短，也可能導(dǎo)致患者對常規(guī)的治療方案產(chǎn)生耐藥性。

越來越多的研究顯示，F(xiàn)AK及其同系物Pyk2可以作為靶向治療的靶標(biāo)。

SJP1602是一款來自韓國的藥物，對于FAK和Pyk2均具有選擇性的抑制作用。在臨床前研究中，這款藥物展現(xiàn)出了對癌細(xì)胞生長的良好抑制效果，具有臨床應(yīng)用的潛力。

BCR位于人類第22條染色體，ABL1位于人類第9條染色體，發(fā)生突變時(shí)，這兩段基因區(qū)融合，因此被稱為BCR-ABL1。

目前的研究證實(shí)，BCR-ABL1是一部分血液系統(tǒng)腫瘤，如慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）和急性B淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）的誘因之一。這一突變基因合成的異常蛋白質(zhì)會促使癌細(xì)胞不受控制地生長。

針對這一靶點(diǎn)的經(jīng)典藥物有很多，如著名的伊馬替尼（格列衛(wèi)）等。

Asciminib（ABL001）和Olverembatinib（HQP1351）這兩款藥物均來自中國，分別于2021年2月和2020年6月獲得了FDA的突破性指定及孤兒藥稱號。

這兩款藥物的主要適應(yīng)癥均為慢性粒細(xì)胞性白血病。根據(jù)2019年ASH大會上公開的研究結(jié)果，Olverembatinib治療經(jīng)治且耐藥的慢性粒細(xì)胞性白血病，慢性期患者血液學(xué)完全緩解率（CHR）為95%，加速期患者CHR為85%。

此次AACR大會上，研究者提出了將這兩款藥物聯(lián)合應(yīng)用的方案，并指出，臨床前研究的結(jié)果顯示，兩款藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果超過了單藥方案，尤其是對于T315I突變亞型等患者的效果更加顯著。

AXL的全稱是酪氨酸蛋白激酶受體，最初因功能不確定而被命名為UFO。如今，越來越豐富的研究證實(shí)，這是一個非常具有潛力的癌癥治療靶標(biāo)，與癌細(xì)胞的免疫逃逸、耐藥、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

SKI-G-801是一款來自韓國的藥物，屬于小分子抑制劑。本屆AACR大會上公開的研究中，SKI-G-801將與PD-1抑制劑達(dá)成組合，用于非小細(xì)胞肺癌患者的治療。

TNK1屬于抑癌基因，這一基因的突變同樣可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。值得注意的是，TNK1在RAS相關(guān)的途徑中起到負(fù)調(diào)控的作用，是一個非常有價(jià)值的位點(diǎn)。

TP-5809是一款TNK1抑制劑，屬于小分子藥物，動物試驗(yàn)中已經(jīng)展現(xiàn)出了對霍奇金淋巴瘤等癌種的治療潛力，對于腫瘤生長的抑制效果可以達(dá)到65.5%~78.7%。研究者指出，TP-5809有潛力應(yīng)用于各類TNK1依賴的淋巴瘤及其它類型癌癥。

治療（K）RAS突變的思路有很多，大家可以參考《與近三分之一的人類癌癥有關(guān)！曾經(jīng)“不可成藥”的突變，終于迎來了大批“克星”！》這篇文章。在此，我們想要給大家重點(diǎn)說明的，是一個被稱為SHP2的基因。

SHP2由PTPN11編碼合成，參與多個與癌變相關(guān)的過程，可能導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生侵襲或轉(zhuǎn)移，并抑制癌細(xì)胞的凋亡。因這一基因突變而導(dǎo)致的癌癥包括乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌等等。

研究顯示，SHP2同樣與RTK/RAS/MAPK信號通路相關(guān)，因此SHP2抑制劑對于RAS、RTK突變驅(qū)動的癌癥可能有一定的抑制效果。

ETS-001是一款由我國藥企研發(fā)的創(chuàng)新藥物，為SHP2抑制劑。目前的研究證實(shí)，作為單一用藥方案，ETS-001對于EGFR或KRAS亞型的癌癥具有一定的治療效果。

同時(shí)，進(jìn)一步的聯(lián)合用藥研究也顯示，ETS-001在與各類EGFR抑制劑、KRAS抑制劑以及CDK4/6抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用中具有很強(qiáng)的協(xié)同效果，可能取得更強(qiáng)的療效。

我們非常期待這款藥物的臨床試驗(yàn)，這很可能能夠成為國內(nèi)患者首次接受KRAS抑制劑治療的機(jī)會。

KIT是一種在造血干細(xì)胞等細(xì)胞表面表達(dá)的細(xì)胞因子受體，也稱CD117。目前的研究證實(shí)，這種受體的改變可能導(dǎo)致一些類型的癌癥，如胃腸道間質(zhì)瘤、黑色素瘤、睪丸精原細(xì)胞瘤等。

M4645由默克公司研發(fā)，是一款主要用于治療KIT V654A等突變亞型的靶向治療藥物。臨床前動物研究證實(shí)，這款藥物在胃腸道間質(zhì)瘤等模型中觀察到了較好的療效。