4月29日，多個關(guān)于新冠肺炎治療新藥瑞德西韋“重磅”消息幾乎同時落地。

對于這個被稱為“人民的希望”的新冠肺炎抗病毒藥物，希望與失望的消息同時占據(jù)中美兩國媒體的頭條。

從目前已有數(shù)據(jù)來看，瑞德西韋并非人們期望的那樣是一個治療新冠肺炎的“神藥”。尤其在中國進行的臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，瑞德西韋在新冠肺炎重癥治療中并未顯著改善癥狀。

4月30日，面對在中美試驗結(jié)果產(chǎn)生的兩種截然不同的結(jié)論，主導在中國武漢進行的瑞德西韋臨床試驗的負責人、中日友好醫(yī)院副院長曹彬在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）采訪時表示，試驗主要差異源于臨床終點的選擇上，在各項對于瑞德西韋臨床試驗研究“兵荒馬亂”情況下，我們開展的這項臨床試驗是基于嚴格的科學臨床設(shè)計、研究過程嚴格遵守研究標準中取得的階段性成果，該臨床試驗為全球探索新冠肺炎治療方面提供有力的循證醫(yī)學證據(jù)，具有重要臨床意義。

對于目前針對瑞德西韋開展的一系列臨床研究，中國工程院副院長王辰院士獨家回應(yīng)澎湃新聞稱，在武漢完成的瑞德西韋研究作為科學設(shè)計并獲得切實執(zhí)行的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗，其結(jié)果對臨床已有重要的提示意義。對今天已發(fā)布初步結(jié)果、未來經(jīng)同行評議后將發(fā)布詳細數(shù)據(jù)的兩項美國研究，我們將來也會與有關(guān)專家一起作綜合分析，以共同探索、明確瑞德西韋的確切臨床應(yīng)用指征與效果，并進行成本效益比評價。

三個臨床試驗結(jié)果同時發(fā)布，結(jié)果迥異

4月29日晚，在中國武漢進行的一項關(guān)于瑞德西韋重磅研究結(jié)果發(fā)表于國際頂尖醫(yī)學期刊的《柳葉刀》。這項全球首個隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，抗病毒藥物瑞德西韋治療危重癥住院患者，并未加快COVID-19的恢復速度，未降低病死率。也就是說，在重癥新冠肺炎治療中，瑞德西韋改善效果并不顯著。

該研究通過對237例患者結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)瑞德西韋較安慰劑對照組縮短了2天的臨床改善時間，但無顯著統(tǒng)計學差異，低于方案中估計縮短6天的預期。亞組分析發(fā)現(xiàn)發(fā)病10天內(nèi)使用瑞德西韋可能獲益，但需要進一步研究證實。上呼吸道及下呼吸道標本病毒載量檢測結(jié)果均顯示，瑞德西韋較安慰劑相比，并未顯著加快病毒載量下降速度。在藥物安全性方面，與安慰劑對照組相比，瑞德西韋的安全性良好，未見明顯相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。

事實上，上述在中國進行的瑞德西韋研究結(jié)果早在4月23日就被媒體曝光。一周前，英國《金融時報》報道稱，其從世界衛(wèi)生組織意外公布的一份文件草案看到，瑞德西韋治療新冠肺炎的全球首個隨機、雙盲、安慰劑臨床試驗中未獲成功，臨床試驗表明，瑞德西韋不能改善患者的病情，或縮短呼吸道標本病毒下降速度。

針對這一事件，吉利德科學公司在當天發(fā)表的聲明中表示，在中國的這項研究結(jié)果尚無定論，因為研究參與率過低，已提前終止，因此無法得出具有統(tǒng)計學意義的結(jié)論。

而在中國進行的這一研究在經(jīng)過嚴格的同行評審后，最終被國際頂級醫(yī)學期刊《柳葉刀》接受發(fā)表。

幾乎同一時間，4月29日晚，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)表在其官網(wǎng)的一篇新聞中稱，根據(jù)一項納入1063名患者的隨機對照試驗的初步數(shù)據(jù)分析，接受瑞德西韋的患者的康復時間比接受安慰劑的患者快 31％（p

29日關(guān)于瑞德西韋的第三個消息則來自于瑞德西韋的所屬企業(yè)吉利德科學公司，吉利德在其官網(wǎng)發(fā)布了瑞德西韋治療COVID-19的5天和10天臨床試驗結(jié)果顯示，50％的患者的臨床改善時間在5天治療組中為10天，在10天治療組中為11天。兩個治療組中超過一半的患者在14天內(nèi)出院。

值得一提的是，除了《柳葉刀》發(fā)表的在中國武漢完成的研究論文，另外兩個試驗結(jié)果并未提交完整的試驗數(shù)據(jù)，其中NIH僅對試驗中期數(shù)據(jù)進行了審查，而吉利德發(fā)布的實驗結(jié)果并非安慰劑對照性質(zhì)而是開放標簽SIMPLE研究，并且目前后兩項研究沒有在同行評審的期刊上發(fā)表。

美國NIH發(fā)布的新聞中稱“有關(guān)試驗結(jié)果的更詳細信息，包括更全面的數(shù)據(jù)，將在即將發(fā)布的報告中提供”。而吉利德官網(wǎng)公布的消息也稱“吉利德計劃在未來幾周內(nèi)提交完整的數(shù)據(jù)，在同行評審的期刊上發(fā)表”。

就在美國NIH和吉利德的研究數(shù)據(jù)發(fā)布之后，據(jù)紐約時報報道，美國FDA 很可能會盡快批準瑞德西韋用于 COVID-19 的治療（預計最早于周三獲得緊急批準）。

臨床終點選擇與國外研究不同導致結(jié)果差異

隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗一直被業(yè)界稱為最高證據(jù)等級的臨床研究，被奉為臨床研究評價的“金標準”。

同樣是隨機雙盲對照試驗，NIH臨床試驗與在中國武漢進行的臨床試驗結(jié)果卻存在差異。

“從總體來講，對于瑞德西韋NIH研究和國內(nèi)的研究大的結(jié)論其實并沒有區(qū)別，就是這個藥物其實沒有太大的效果，它不是一個神奇的新冠肺炎治療藥物，可能在細分的人群中有改善效果，但并不明顯。”清華大學藥學院院長丁勝在評價上述兩項不同的研究結(jié)果時表示。

在武漢進行的瑞德西韋的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗由中日友好醫(yī)院副院長曹彬主導完成，這項試驗有著強大的科研團隊，中國工程院院士、著名呼吸與重癥專家王辰全程指導參與了這項試驗設(shè)計與進行，試驗由包括國家呼吸臨床研究中心、中國醫(yī)學科學院呼吸病學研究院在內(nèi)的25家單位的研究人員實施。

為何會與美國NIH試驗結(jié)果產(chǎn)生這樣的差異？4月29日，曹彬接受澎湃新聞采訪時表示，“我們的研究更嚴格,要求入組病人必須在發(fā)病的12天以內(nèi)，而NIH的研究沒有做這方面的限制。”

在這兩個臨床試驗的設(shè)計上，兩個試驗入選的病例標準也不一樣，在武漢進行的臨床試驗入組病例全部是重癥或者危重癥患者，而NIH沒有要求。

“我們最主要的區(qū)別在于臨床終點的選擇上?！辈鼙虮硎?，研究終點采用了國際公認的六等級復合終點指標。NIH一開始的設(shè)計和我們一樣，也是復合終點指標，但是后來進行了修改。目前公布的結(jié)果是根據(jù)修改過的定義，包括住院但不需要氧療、出院（但可能仍有活動受限、需要吸氧）。

丁勝在接受澎湃新聞采訪時也強調(diào)，評價一個藥物到底有沒有效，在誰身上有效的，在統(tǒng)計上或者說從結(jié)果分析上來講，跟藥物臨床試驗設(shè)計、病人選擇、臨床終點都是相關(guān)的。

3月19日，曹彬、張定宇和王辰等人發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的首項新冠肺炎抗病毒治療隨機對照臨床試驗關(guān)于洛匹那韋-利托那韋（克力芝）新冠肺炎抗病毒治療的臨床試驗結(jié)果也表明，不同統(tǒng)計方法顯示不同臨床意義，需作深入科學解讀。

這項研究基于199例重癥所觀察到的試驗結(jié)果，雖然發(fā)現(xiàn)應(yīng)用洛匹那韋-利托那韋后部分臨床指標改善，但尚不顯著，其原因可能與用藥時間過晩或過短有關(guān)。研究者稱，若要進一步明確其效果，今后可選擇擴大樣本量、納入輕中癥病例、更早期用藥、延長用藥時間等方案開展臨床試驗，明確治療獲益人群。

《新英格蘭醫(yī)學雜志》雜志主編埃里克·魯賓（Eric J. Rubin）在社論中稱贊，洛匹那韋-利托那韋的臨床試驗為英雄之舉。以前面對疫病流行時，獲取高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)以用于指導對患者的臨床照護是極端困難的，能夠開展隨機臨床試驗的可行性存疑，但這一研究打消了這一疑慮。

回應(yīng)質(zhì)疑：研究按照科學試驗設(shè)計開展，嚴格按標準執(zhí)行

針對我國進行臨床試驗樣本量不足導致試驗結(jié)果不準確的質(zhì)疑，曹彬?qū)Υ嘶貞?yīng)稱，這個臨床試驗開始前就已經(jīng)有了科學的設(shè)計，試驗過程也是嚴格按照標準執(zhí)行，試驗結(jié)果可信度更高。

“雖然我們研究未達到預定的453例受試者的樣本量，但研究設(shè)計時即考慮到了我國疫情快速控制，無法完成預定樣本量的情況。因此在出現(xiàn)這種情況時，臨床試驗數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會依從方案建議我們對已經(jīng)入組的237例患者進行最終統(tǒng)計分析，并盡快向世界分享研究發(fā)現(xiàn)?！辈鼙虮硎尽?/p>

曹彬介紹，王辰在與團隊討論新冠疫情中進行瑞德西韋等臨床試驗時多次強調(diào)，對于藥物臨床的評價必須嚴格縝密，無論是研究設(shè)計還是實施過程，尤其不能帶有主觀取向，這也是為什么高證據(jù)等級研究要求雙盲的原因。本次藥物臨床研究再次提示我們，體外實驗、動物體內(nèi)實驗呈現(xiàn)有效乃至極為有效的藥物，仍然只能是提示，甚至只是“影射”其臨床有效性，此時不能頭腦發(fā)熱，須知，真正獲知藥物的人體治療效應(yīng)，必須嚴格縝密冷靜地進行臨床研究。

同樣，在武漢進行的瑞德西韋臨床試驗研究者強調(diào)了該研究的幾個局限性，包括兩組患者不顯著差別的治療效果的情況下，并不排除在擴大病例數(shù)后存在一定治療效果的可能性。另外在這項研究中，部分病例使用了其他抗病毒藥物或者糖皮質(zhì)激素等藥物，可能對臨床評價構(gòu)成影響。還有一點是，試驗藥物是在出現(xiàn)癥狀12天以內(nèi)使用，啟用時間偏晚，如果能在早期進行治療可能會對減少病毒復制或者減緩病情會有幫助。

曹彬表示，未來需要進一步研究，以明確瑞德西韋在更早期、更高劑量或與其他抗病毒藥或SARS-CoV-2保護性抗體聯(lián)合治療是否對重癥患者更有效。

“我們很高興看到國外的專家和研究團隊得出了各自研究結(jié)果?！蓖醭奖硎荆@對于多方面、多角度地對瑞德西韋進行客觀評價益處良多。我們會對國際上其他的臨床研究信息、數(shù)據(jù)認真地學習分析。本項研究作為科學設(shè)計并獲得切實執(zhí)行的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗，其結(jié)果對臨床已有重要的提示意義。對今天已發(fā)布初步結(jié)果、未來經(jīng)同行評議后將發(fā)布詳細數(shù)據(jù)的二項美國研究，我們將來也會與有關(guān)專家一起作綜合分析，以共同探索、明確瑞德西韋的確切臨床應(yīng)用指征與效果，并進行成本效益比評價。

在對中國武漢進行的這項瑞德西韋的研究結(jié)果進行評價時，英國愛丁堡大學John Norrie 教授在《柳葉刀》同期配發(fā)的述評中寫道，“祝賀作者在非常困難的條件下完成了高質(zhì)量的試驗。這項研究能在2月6日（COVID-19暴發(fā)約1個月后）啟動非常了不起。這是一項設(shè)計合理的雙盲、安慰劑對照、多中心隨機試驗。此外，這項研究執(zhí)行良好，嚴格符合方案且極少失訪?！?/p>

同時，John Norrie也強調(diào)，研究者必須抵制降低證據(jù)標準的誘惑，因為采用無效且可能不安全的干預措施只會帶來危害，而不會使患者獲益。