對(duì)于中美研究主要結(jié)論的差異，曹彬教授在接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示，NIH研究中對(duì)研究終點(diǎn)（即恢復(fù)）的定義比較寬泛，而《柳葉刀》雜志最新發(fā)表的研究設(shè)計(jì)更加嚴(yán)格。

在COVID-19疫情暴發(fā)后，作為目前最具潛力的候選藥物，瑞德西韋治療COVID-19的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在全球陸續(xù)開展。其中，2月6日在中國(guó)10家醫(yī)院?jiǎn)?dòng)的一項(xiàng)試驗(yàn)，成為首個(gè)正式公布的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)剛剛發(fā)表于《柳葉刀》雜志的論文，這項(xiàng)備受關(guān)注的試驗(yàn)結(jié)果不及預(yù)期：瑞德西韋未能帶來顯著的臨床收益。

編譯 | 吳非

2月6日，瑞德西韋臨床試驗(yàn)在武漢金銀潭等10家醫(yī)院?jiǎn)?dòng)。這項(xiàng)研究由國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心王辰院士和中日友好醫(yī)院曹彬教授領(lǐng)導(dǎo)，原計(jì)劃招募453名COVID-19重癥患者，但在3月12日后，隨著疫情好轉(zhuǎn)，由于無法再招到合適的受試者，試驗(yàn)被迫提前終止。最終，實(shí)際入組的重癥患者人數(shù)為236人。這個(gè)意料之外的變動(dòng)，也在一定程度上影響了研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使得研究的統(tǒng)計(jì)功效由80%下降至58%。

這些患者需滿足年齡在18歲以上、從出現(xiàn)癥狀到入組不超過12天、氧飽和度低于94%等條件?；颊弑浑S機(jī)分為試驗(yàn)組（158人）與對(duì)照組（78人）。在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上（包括洛匹那韋–利托那韋聯(lián)合治療、干擾素和皮質(zhì)類固醇），試驗(yàn)組接受了為期10天的瑞德西韋靜脈注射，其中第一天用量200毫克，此后每天100毫克；對(duì)照組則接受相同劑量的安慰劑注射。在試驗(yàn)組的158人中，有8人未接受治療或治療時(shí)間不足5天，因此分析療效時(shí)未被考慮在內(nèi)。

為了衡量患者臨床癥狀的變化，研究人員制定了一套系統(tǒng)，將患者健康狀況由好至壞，分為以下6個(gè)等級(jí)：1. 出院或達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)；2. 住院治療，不需要吸氧；3. 住院治療，需要吸氧；4. 住院治療，需要經(jīng)鼻高流量氧療或無創(chuàng)機(jī)械通氣；5. 住院治療，需要有創(chuàng)機(jī)械通氣或ECMO；6. 死亡。

在開始接受治療的第28天，如果患者出院，或是臨床癥狀提高了至少兩個(gè)等級(jí)，則定義為出現(xiàn)了臨床改善。

除了觀察研究終點(diǎn)的臨床癥狀，研究人員還在試驗(yàn)期間及結(jié)束時(shí)收集糞便或肛門拭子樣本，從而檢測(cè)病毒RNA的含量。

論文指出，試驗(yàn)組與對(duì)照組患者在入組時(shí)，某些指標(biāo)上存在一些初始差異：試驗(yàn)組患者攜帶高血壓、糖尿病與冠心病這些基礎(chǔ)性疾病的比例更高；開始接受治療時(shí)，出現(xiàn)癥狀在10天以內(nèi)的比例較低；呼吸速率超過每分鐘24次的比例也更高?？偠灾囼?yàn)組患者在最初的整體癥狀似乎更加嚴(yán)峻。

接受瑞德西韋治療后，患者臨床癥狀出現(xiàn)改善的時(shí)間是否有所變化？死亡率是否下降？體內(nèi)病毒含量能更快地下降嗎？對(duì)于這些疑問，論文一一給出了答案。

《柳葉刀》研究：未見顯著性

對(duì)于最重要的指標(biāo)——臨床改善時(shí)間，接受瑞德西韋治療的患者出現(xiàn)臨床改善的時(shí)間中位數(shù)為21天，與對(duì)照組的23天相近。作者還指出，如果統(tǒng)計(jì)接受治療時(shí)出現(xiàn)癥狀不超過10天的患者，那么試驗(yàn)組與對(duì)照組出現(xiàn)癥狀改善的中位時(shí)間分別為18天與23天——盡管仍然不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但體現(xiàn)出了一定差異。

治療組與對(duì)照組臨床改善率

出現(xiàn)癥狀后10天內(nèi)接受治療的患者，癥狀改善率變化

此外，兩組患者在28天時(shí)的死亡率也較為接近。瑞德西韋治療組有22位患者去世，死亡率14%；而對(duì)照組為10人（13%）。同樣，在接受治療時(shí)出現(xiàn)癥狀不超過10天的患者中，試驗(yàn)組的死亡率較低，但也不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

兩組患者病毒RNA載量的變化，也沒有出現(xiàn)人們期望中的結(jié)果。試驗(yàn)組對(duì)對(duì)照組病毒RNA載量的下降趨勢(shì)相似，在試驗(yàn)期間，兩組病毒RNA載量也未觀察到明顯的差異。

上圖與下圖分別為從上呼吸道和下呼吸道中采樣的病毒載量變化

接受瑞德西韋治療的患者中，102人（占比66%）報(bào)告了不良反應(yīng)，這一比例在對(duì)照組為64%。在試驗(yàn)組中，因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止用藥的比例更高。

因此，綜合這些數(shù)據(jù)，接受瑞德西韋治療后，患者癥狀改善時(shí)間、死亡率、病毒載量變化等主要指標(biāo)均沒有顯現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的優(yōu)勢(shì)。

作者在論文中也指出，試驗(yàn)結(jié)果未能達(dá)到預(yù)期。但他們也表示，在出現(xiàn)癥狀10天內(nèi)接受瑞德西韋治療的患者中，癥狀改善所需的時(shí)間似乎更短。對(duì)此，正在其他國(guó)家開展的其他臨床試驗(yàn)或許可以給出更加明確的答案。而此前SARS與MERS的靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究就指出，由于感染后肺部出現(xiàn)病變的速度很快，因此感染冠狀病毒后需盡早接受治療。

作為瑞德西韋治療COVID-19的首個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果，這篇論文的結(jié)論不及人們此前的預(yù)期，但仍保留了希望。受限于實(shí)際參與的人數(shù)，這項(xiàng)研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義有所削弱。在研究中，作者觀察到出現(xiàn)癥狀后較早接受治療的患者，臨床改善時(shí)間較短、死亡率也更低，但這些結(jié)論的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義仍需后續(xù)研究的證實(shí)。

在同期的評(píng)論文章中，英國(guó)愛丁堡大學(xué)的約翰·諾里（John Norrie）認(rèn)為，試驗(yàn)被迫提前終止，造成研究結(jié)果不具結(jié)論性意義，研究無法證實(shí)瑞德西韋能帶來臨床收益，同時(shí)目前也無法排除這一可能性。

NIH：積極的信號(hào)？

就在同一天，吉利德（Gilead）科學(xué)公司和美國(guó)衛(wèi)生研究院（NIH）也分別發(fā)布了關(guān)于瑞德西韋治療COVID-19的報(bào)告。有趣的是，這些初步報(bào)告呈現(xiàn)的信號(hào)似乎更加積極。

吉利德發(fā)布了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果：397名COVID-19重癥患者分別接受了5天及10天的瑞德西韋治療，結(jié)果兩組患者均有超過半數(shù)在14天后出院。吉利德由此認(rèn)為，瑞德西韋5天與10天療程的效果相近。不過，這項(xiàng)試驗(yàn)并沒有設(shè)置對(duì)照組，因此嚴(yán)格地說，吉利德發(fā)布的結(jié)論無法說明瑞德西韋是否有效。

而美國(guó)過敏與傳染病研究所（NIAID）所長(zhǎng)安東尼·福奇（Anthony Fauci ）則在白宮的新聞發(fā)布會(huì)中，公布了NIH開展的一項(xiàng)瑞德西韋的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果。這項(xiàng)研究涵蓋了全球超過1000名COVID-19患者，研究顯示，試驗(yàn)組的恢復(fù)時(shí)間（即患者出院，或仍在住院但不需要吸氧）中位數(shù)為11天，對(duì)照組為15天，因此“展現(xiàn)了明確的積極效應(yīng)”。此外，瑞德西韋治療組患者的死亡率為8%，對(duì)照組為12%。福奇表示，死亡率的對(duì)比尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

由于這些研究的論文尚未正式發(fā)布，我們目前無法了解研究的細(xì)節(jié)。對(duì)于中美研究主要結(jié)論的差異，曹彬教授在接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示，NIH研究中對(duì)研究終點(diǎn)（即恢復(fù)）的定義比較寬泛，而《柳葉刀》雜志最新發(fā)表的研究設(shè)計(jì)更加嚴(yán)格。

在此次COVID-19疫情中，瑞德西韋在1月已經(jīng)受到國(guó)內(nèi)外研究人員的廣泛關(guān)注，多項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)在各國(guó)迅速開展。此前，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》曾在4月10日公布了瑞德西韋治療COVID-19患者的首批小規(guī)模隊(duì)列研究臨床結(jié)果：53名重癥患者基于同情用藥的原則接受了瑞德西韋治療，36人（占68%）的臨床癥狀得到改善，25人出院，7人死亡。作者認(rèn)為，這項(xiàng)小規(guī)模隊(duì)列研究雖然無法提供明確的結(jié)論，但提示了瑞德西韋COVID-19重癥患者可能具有臨床益處。而僅僅20天后，來自《柳葉刀》的研究結(jié)果，則給瑞德西韋的前景蒙上了一層陰影。

目前，全球仍有5項(xiàng)瑞德西韋治療COVID-19的臨床試驗(yàn)正在開展。其中，吉利德在全球開展的一項(xiàng)研究包含了超過4000名患者。未來數(shù)周，這些研究或許能為我們帶來更具結(jié)論性的結(jié)果。但即使瑞德西韋的有效性最終得以證實(shí)，正如FDA前任局長(zhǎng)斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）在評(píng)價(jià)吉利德最新公布的結(jié)果時(shí)所言，瑞德西韋是我們治療COVID-19工具箱中的一部分，而不是萬全之策。

原始論文：

Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial