AUA是全球泌尿外科領(lǐng)域最具影響力的兩大學(xué)術(shù)組織之一，本屆年會(huì)共有來自全球100多個(gè)國家和地區(qū)的超16000名領(lǐng)域內(nèi)醫(yī)生和研究者參會(huì)。此次盛會(huì)重點(diǎn)討論當(dāng)前臨床熱點(diǎn)問題，包括膀胱癌、前列腺癌和腎癌的診斷和治療，同時(shí)還包含豐富的基礎(chǔ)研究內(nèi)容。

我們將在這幾天與大家分享一線最新的學(xué)科進(jìn)展。

【膀胱癌部分】

大會(huì)第一天的Podium部分內(nèi)容聚焦非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），我們挑選了其中幾個(gè)重要的研究介紹給大家。

?NMIBC是否應(yīng)該行主動(dòng)監(jiān)測（AS）？

低危(LR)非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)約占新診斷膀胱癌的50%。大多數(shù)病人雖然復(fù)發(fā)，但很少進(jìn)展為肌肉侵犯性膀胱癌(MIBC)。根據(jù)Sylvester等人的研究，pTa期的低級(jí)別非肌層浸潤性膀胱癌(LG-NMIBC)的5年進(jìn)展率約0.8%，即使在復(fù)發(fā)后，進(jìn)展到MIBC的機(jī)會(huì)不超過6%。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)被認(rèn)為是NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

然而，許多LG-NMIBC老年患者存在多種全身疾病，因此導(dǎo)致出血、膀胱穿孔或尿道狹窄等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，老年患者麻醉并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也更高。而且反復(fù)的NMIBC治療可能會(huì)導(dǎo)致更高的并發(fā)癥發(fā)生率及治療費(fèi)用。Soloway等人首先提出“first of all, do no harm”，主張避免過度治療，建議將“主動(dòng)監(jiān)測(AS)”作為LR-NMIBC術(shù)后一個(gè)安全和有效的替代策略。AS的目的是減少NMIBC患者隨訪過程中行TURBT的次數(shù)，并且AS不會(huì)影響腫瘤進(jìn)展時(shí)的干預(yù)治療。關(guān)于低危非肌層浸潤性膀胱癌是否應(yīng)該AS，此次大會(huì)很多專家學(xué)者都發(fā)表了自己的見解。

來自意大利的Rodolfo Hurle報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于LR-NMIBC術(shù)后行主動(dòng)監(jiān)測的前瞻性研究（BIAS project）。

該研究入組標(biāo)準(zhǔn)為：pTa (G1-G2) 或 pT1a (G2)，腫瘤最大徑≤1cm，腫瘤數(shù)目≤5個(gè)，無血尿，尿細(xì)胞學(xué)檢查陰性。主動(dòng)監(jiān)測方案為：TURBT術(shù)后一年內(nèi)每3個(gè)月行一次，隨后半年一次的膀胱鏡檢查。主要觀察終點(diǎn)為AS失敗率。

研究結(jié)果顯示：對(duì)于入組的120例AS 患者，61例（33.7%）監(jiān)測失敗、需要進(jìn)行后續(xù)進(jìn)一步治療處理。對(duì)于61例AS失敗患者：20例病理結(jié)果為良性，另外41例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但沒有出現(xiàn)pT2期，因此在AS過程中沒有出現(xiàn)需要行全膀胱切除的患者。因此研究者認(rèn)為AS對(duì)于低危NMIBC是有效可行的。 

來自西班牙的Fernando Lozano教授報(bào)道的前瞻性研究同樣認(rèn)為：盡管低危NMIBC容易復(fù)發(fā)，但很少出現(xiàn)進(jìn)展，因此可以對(duì)低危NMIBC進(jìn)行AS。該研究的入組標(biāo)準(zhǔn)為：pTa期，復(fù)發(fā)腫瘤，無血尿，患者接受行膀胱鏡檢查主動(dòng)監(jiān)測；排除標(biāo)準(zhǔn)為：G3腫瘤，原位癌，放療史。AS方案為：術(shù)后3個(gè)月，隨后每6個(gè)月行一次膀胱鏡檢查，直至需要行TURBT治療。

研究結(jié)果顯示: 102例患者進(jìn)行了AS，平均年齡71.5歲，平均隨訪時(shí)間95.35個(gè)月,65例患者(71.4%)復(fù)發(fā)并行TURBT治療(平均28個(gè)月)。TURBT的主要原因包括：泌尿科醫(yī)生的判斷(23%)，腫瘤大小(13%)，血尿(13%)，病變數(shù)量增加(10%)，患者要求停止AS(10%)，細(xì)胞學(xué)陽性(10%)。16例患者(17.58%)在分級(jí)上進(jìn)展，20.87%在T期進(jìn)展(pTa-pT1a/b)，僅有5例患者進(jìn)展至pT1b(5.49%)。該研究也支持對(duì)低危NMIBC患者行AS。

Shane L. Barney教授對(duì)比了非肌層浸潤性膀胱癌TURBT術(shù)后的兩種AS方案(臨床試驗(yàn)號(hào) NCT02298998)。該研究主要目標(biāo)為評(píng)估AS的可行性,次要目標(biāo)為相比于高頻主動(dòng)監(jiān)測（HF-AS），低頻主動(dòng)監(jiān)測(LF-AS)是否改善患者生活質(zhì)量、是否減少疼痛以及降低治療費(fèi)用。低危及中危NMIBC患者在TURBT術(shù)后隨機(jī)入組了HF-AS組及LF-AS組。HF-AS組患者術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查一次膀胱鏡，LF-AS組患者在術(shù)后第3/12/24/36/48個(gè)月分別復(fù)查一次膀胱鏡。

初步研究結(jié)果表明：對(duì)于入組的35例患者（HF-AS組17例，LF-AS組18例），通過平均18.5個(gè)月（8.7~22.5個(gè)月）的隨訪，HF-AS組有6例進(jìn)行了膀胱組織活檢，其中4例出現(xiàn)復(fù)發(fā)；LF-AS組有3例進(jìn)行了膀胱組織活檢，其中2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)（p=0.5）。隨訪期間沒有患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，LF-AS組與HF-AS組患者的生活質(zhì)量及疼痛感受無明顯差別，HF-AS組每位患者的自付醫(yī)療費(fèi)用比LF-AS組平均多花70.96美元。鑒于患者傾向于更加頻繁的膀胱鏡隨訪檢查，研究者得出初步結(jié)論認(rèn)為沒有必要行低頻主動(dòng)監(jiān)測。

?除了主動(dòng)監(jiān)測的問題，關(guān)于NMIBC還有一些其他有意思的研究。

來自日本的學(xué)者報(bào)道了慢性腎臟疾病（CKD）與TURBT后腫瘤預(yù)后的關(guān)系。患有CKD的膀胱癌病人在膀胱內(nèi)的無復(fù)發(fā)生存期、無肌層浸潤生存時(shí)間及無轉(zhuǎn)移生存期均弱于無CKD的膀胱癌患者，證實(shí)了CKD是影響TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素。

另一項(xiàng)研究闡明了雄激素抑制與膀胱癌之間的關(guān)系。2016年EU有文章已經(jīng)報(bào)道了人群中非那雄胺的使用可以降低膀胱癌的發(fā)生率。本研究中研究者歸納了2001-2017年美國單中心274名NMIBC患者，其中36名患者使用雄激素抑制治療（包括5-ARI，GnRH激動(dòng)劑及抗雄治療）。

結(jié)果顯示：雄激素抑制治療與抗雄治療藥物聯(lián)用可以增加NMIBC的無進(jìn)展生存期及特定人群中無復(fù)發(fā)生存率。研究者也提到了2017和2018年JU有兩篇相似的報(bào)道：日本人群中雄激素剝奪治療與度他雄胺的使用可影響NMIBC的復(fù)發(fā)，而芬蘭的研究顯示5α還原酶抑制劑的使用可影響膀胱癌的特異性死亡率。

來自華盛頓大學(xué)的Sekar教授講述了II型糖尿病的發(fā)病程度、二甲雙胍的使用與NMIBC的BCG膀胱灌注間的關(guān)系。研究者使用Meta分析共納入了8774名符合條件的膀胱癌患者，按糖尿病情況分為無糖尿病組、輕微糖尿病組及嚴(yán)重糖尿病組，并且糖尿病患者中有1136名使用了二甲雙胍治療。

結(jié)果顯示：嚴(yán)重糖尿病組與無糖尿病組相比較，糖尿病明顯提高了疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì)于嚴(yán)重的糖尿病患者，二甲雙胍服用1年后可以一定程度地對(duì)抗這種作用。本研究顯示了糖尿病對(duì)于膀胱灌注病人的危險(xiǎn)性，也初步證明了二甲雙胍在該群體中的作用。

來自歐洲的多中心聯(lián)合研究聚焦BCG膀胱灌注無效的患者使用術(shù)后熱灌注化療對(duì)于患者腫瘤情況的影響。來自14個(gè)歐洲多個(gè)機(jī)構(gòu)的87名患者符合BCG治療無效的標(biāo)準(zhǔn)，23名（26.4％）為原位癌，52名（59.8％）為乳頭狀癌，12名（13.8％）同時(shí)有原位癌和乳頭狀癌。在64名乳頭狀膀胱癌患者中，35名（54.7％）為Ta，29名（45.3％）為T1 NMIBC。 66名患者（75.9％）患有高風(fēng)險(xiǎn)疾病。中位隨訪15個(gè)月（IQR：8-29個(gè)月），其中44名患者發(fā)生疾病復(fù)發(fā)；12個(gè)月的無復(fù)發(fā)生存期為55％，24個(gè)月的無復(fù)發(fā)生存期為48％；24個(gè)月的無進(jìn)展生存期為95％；在原位癌患者中，6個(gè)月完全緩解率為57％，只有1名患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。因此對(duì)于BCG無治療反應(yīng)的NMIBC患者，熱灌注化療也是一種選擇。

此外，簡述一些膀胱癌的研究成果，包括：血清中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值可以作為正在接受BCG灌注的NMIBC患者的預(yù)后因素；伴有無癥狀的尿路感染可以減少低級(jí)別膀胱乳頭狀癌患者的復(fù)發(fā)率；VEGF-D水平增高可以增強(qiáng)膀胱灌注與口服舒尼替尼聯(lián)合治療高危NMIBC的效能等。 

【腎癌部分】

——技術(shù)巔峰后的反思

今年，AUA大會(huì)主會(huì)場將腎癌專題作為開場內(nèi)容，并設(shè)置了四個(gè)主題長達(dá)兩個(gè)半小時(shí)的匯報(bào)和討論，這多少有些令人驚訝。腎癌治療在微創(chuàng)技術(shù)層面的進(jìn)展并不多，腎癌合并腔靜脈癌栓的治療在達(dá)芬奇平臺(tái)下也已達(dá)到技術(shù)巔峰，當(dāng)人們正在翹首以待下一個(gè)技術(shù)突破時(shí)，關(guān)于腎癌治療的反思潮正悄然來襲，CARMENA研究就是典型的代表，他推動(dòng)泌尿外科醫(yī)生去思考，這個(gè)手術(shù)我是否應(yīng)該做？

今年，AUA會(huì)議主會(huì)場的腎癌專題分為四個(gè)部分，雖然沒有高精尖技術(shù)內(nèi)容，但仍然引起了大家的熱切關(guān)注。這四個(gè)主題分別是：老年人小腎腫瘤的治療， T1b/T2期腎腫瘤的治療、機(jī)器人保留腎單位手術(shù)的技術(shù)，以及腎腫瘤疑難病例的多學(xué)科討論。其中，關(guān)于保留腎單位手術(shù)的技術(shù)這一主題竟然是其中最乏味的，插在幾個(gè)主題中反而有些畫蛇添足。

第一部分是關(guān)于小腎腫瘤治療的辯論，主持人是來自麻省總醫(yī)院的Blute教授，他首先介紹了患者的基本信息，患者為71歲男性，右腎中級(jí)背側(cè)發(fā)現(xiàn)一枚最大徑約3.5cm的腫瘤，既往身體狀態(tài)良好，有2型糖尿病史，服用二甲雙胍治療。

7名辯論人分別代表主動(dòng)監(jiān)測、穿刺活檢、開放腎部分切除、腹腔鏡腎部分切除、機(jī)器人腎部分切除、冷凍消融以及射頻消融闡述自己的理由。

筆者印象最深刻之處在于辯論人善于引用文獻(xiàn)，用數(shù)字說話。

?主動(dòng)監(jiān)測

首先來自Milton S. Hershey醫(yī)學(xué)中心的Raman教授闡述自己支持主動(dòng)監(jiān)測的理由，主要基于以下5個(gè)方面：

1）小腎腫瘤的生物學(xué)行為

2）轉(zhuǎn)移的可能性

3）引起死亡的可能性

4）延遲干預(yù)的腫瘤控制效果

5）治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

· 小腎腫瘤的惰性生物學(xué)行為

直徑3.5cm，RENAL評(píng)分7分的腎腫瘤，其良性的可能性超過20%，即使為惡性，其中85%的腎腫瘤也是進(jìn)展緩慢的惰性腫瘤。有文獻(xiàn)報(bào)道稱腎部分切除術(shù)后病理顯示30%為良性腫瘤。

· 小腎腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性極低

主動(dòng)監(jiān)測的三個(gè)大型數(shù)據(jù)庫的隨訪結(jié)果提示，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性不超過1%，其中，美國DISSRM數(shù)據(jù)庫中位隨訪2.1年，未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

· 小腎腫瘤引起死亡的風(fēng)險(xiǎn)極低

· 延遲干預(yù)不影響腫瘤學(xué)控制效果

FCCC數(shù)據(jù)庫提示，76%延遲干預(yù)的腎腫瘤患者仍能選擇保留腎單位手術(shù)，其局部復(fù)發(fā)率僅有1%，3年無轉(zhuǎn)移生存率為100%。DISSRM數(shù)據(jù)庫提示，21例延遲干預(yù)的患者未見復(fù)發(fā)。

· 主動(dòng)監(jiān)測相比其他干預(yù)措施風(fēng)險(xiǎn)最低

無論是部分切除還是消融手術(shù)，甚至穿刺活檢，都有一定概率發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，而主動(dòng)監(jiān)測為零風(fēng)險(xiǎn)。

?穿刺活檢

來自華盛頓大學(xué)的Psutka教授闡述了自己選擇穿刺活檢的理由。腎腫瘤穿刺活檢目前仍存在很大的爭議，反對(duì)者認(rèn)為其會(huì)帶來不必要的風(fēng)險(xiǎn)、無診斷率過高，或者認(rèn)為腎腫瘤穿刺不能改變治療決策，但Psutka教授認(rèn)為，腎腫瘤穿刺活檢能幫助判斷是否為腫瘤，腫瘤良惡性，以及腫瘤組織學(xué)類型和細(xì)胞分級(jí)，甚至能為我們提供預(yù)后相關(guān)的信息。

腎腫瘤穿刺活檢的敏感性達(dá)到97.5-99.7%，特異性高達(dá)96.2-99.1%，對(duì)于腫瘤良惡性的判斷準(zhǔn)確率高達(dá)99%，而影像學(xué)評(píng)分無法幫助我們鑒別良惡性。

對(duì)于腎腫瘤活檢最大的擔(dān)憂在于無診斷率。目前的研究認(rèn)為腎腫瘤穿刺活檢無診斷率為10.3-23%，其中直徑2.1cm-3.9cm的腎腫瘤無診斷率約為15%。但這些病人經(jīng)過再次穿刺活檢，79-100%的患者能獲得明確診斷，因此總無診斷率不超過10%，而發(fā)生無診斷的活檢腫瘤往往具備以下特性：小的囊性占位，無明顯增強(qiáng)，左側(cè)腫瘤，皮膚到腫瘤的距離超過13cm。 

來自University of Wisconsin School of Medicine and Public Health的1155例腎腫瘤穿刺最大樣本的單中心報(bào)道指出，30天內(nèi)的并發(fā)癥發(fā)生率為2%，Clavien 3級(jí)以上的并發(fā)癥發(fā)生率為0.4%，未見死亡及腫瘤種植，證實(shí)腎腫瘤穿刺是安全并可以常規(guī)開展的。

腎腫瘤穿刺活檢可以避免在腎部分切除后發(fā)現(xiàn)腫瘤是惰性或者良性時(shí)對(duì)初始的腎部分切除的手術(shù)決定發(fā)生質(zhì)疑。從指南角度來說，EAU和AUA指南均要求在消融術(shù)前行穿刺活檢，同時(shí)對(duì)準(zhǔn)備行主動(dòng)監(jiān)測的患者行穿刺活檢。2017年ASCO會(huì)議指出對(duì)于治療決策可能因?yàn)榇┐袒顧z改變時(shí)，建議對(duì)小腎腫瘤進(jìn)行穿刺活檢。

結(jié)合這個(gè)病例，Psutka教授認(rèn)為該患者為良性或惰性腫瘤可能性較大，穿刺活檢預(yù)期診斷率為91%，敏感性、特異性均為98%，穿刺相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，應(yīng)首先考慮穿刺活檢獲得病理診斷從而決定下一步的治療方式。

?開放腎部分切除

來自克利夫蘭的Campbell教授闡述了自己選擇開放腎部分切除術(shù)的理由。Campbell教授一生從事腎腫瘤相關(guān)臨床和研究工作，以主編身份編寫了2017年AUA局限性腎癌的指南。

他認(rèn)為開放腎部分切除術(shù)相比微創(chuàng)腎部分切除術(shù)，主要優(yōu)勢在于腫瘤學(xué)控制、并發(fā)癥以及腎功能保護(hù)三個(gè)方面。從腫瘤學(xué)控制的角度來講，他引用了2010年EAU的回顧性研究，該研究納入了2006年前發(fā)表的腎部分切除術(shù)的研究，共754例患者，96%采用開放腎部分切除術(shù)，許多病例在現(xiàn)在看來仍然是非常復(fù)雜且有挑戰(zhàn)性的，腫瘤復(fù)發(fā)率僅為2.4%。而2017年JU發(fā)表的回顧性研究認(rèn)為，微創(chuàng)腎部分切除術(shù)是腫瘤局部復(fù)發(fā)的高危因素。

一項(xiàng)納入2013至2018年的系統(tǒng)性綜述納入了45786例腎部分切除的患者，總的切緣陽性率約為6.7%，其中開放手術(shù)的切緣陽性發(fā)生率顯著低于微創(chuàng)腎部分切除術(shù)，提示開放腎部分切除術(shù)腫瘤學(xué)控制效果可能更好。

從并發(fā)癥發(fā)生率的角度，最近的多數(shù)研究認(rèn)為開放腎部分切除與微創(chuàng)腎部分切除相比沒有顯著差異或差異體現(xiàn)在輕度并發(fā)癥，如切口愈合和尿瘺。但在圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥，如出血需要栓塞或者腎切除以及圍手術(shù)期死亡率方面，兩者無顯著差異。

從腎功能保護(hù)的角度，Campbell教授認(rèn)為開放手術(shù)可以最大限度保留有效腎單位，進(jìn)行更為精準(zhǔn)的重建，同時(shí)采用術(shù)中低溫，可以有效保護(hù)腎臟的功能。

?腹腔鏡腎部分切除

來自Zucker School of Medicine的Kavoussi教授闡述了自己選擇腹腔鏡腎部分切除術(shù)的理由，首先微創(chuàng)手術(shù)相較開放手術(shù)顯著減少了切口感覺異常、麻木以及脅部膨出的幾率，顯著改善手術(shù)后生活質(zhì)量以及外觀改變帶來的困擾，因此手術(shù)向微創(chuàng)化發(fā)展是大勢所趨。

他不建議這樣的病人進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測，患者的預(yù)期生存時(shí)間是14年， 腫瘤目前最大徑為3.5cm，靠近腎竇，以每年0.4-0.8cm的速度增大。而臨床分期為T1b期腎癌，術(shù)后病理升級(jí)為T3a侵犯腎竇脂肪的可能性為27%，且31%T3a期腎癌可能發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，選擇主動(dòng)監(jiān)測可能會(huì)失去治愈腫瘤的機(jī)會(huì)。

Kavoussi教授最后總結(jié)，當(dāng)腫瘤最大徑超過3cm時(shí)，消融手術(shù)的腫瘤控制效率降低，并發(fā)癥發(fā)生率顯著上升，開放腎部分切除會(huì)造成嚴(yán)重的外觀改變及合并癥，主動(dòng)監(jiān)測可能導(dǎo)致患者治愈機(jī)會(huì)的丟失或者保留腎單位手術(shù)的失敗，因此微創(chuàng)腎部分切除術(shù)對(duì)于該患者是合適的治療手段。 

?機(jī)器人輔助腎部分切除術(shù)

來自克利夫蘭的機(jī)器人手術(shù)專家Ponsky教授闡述了選擇機(jī)器人腎部分切除術(shù)的理由，相比腹腔鏡腎部分切除術(shù)，機(jī)器人腎部分切除可以顯著縮短學(xué)習(xí)曲線，減少切緣陽性率的發(fā)生，減少中轉(zhuǎn)開放的幾率，縮短熱缺血時(shí)間。

相比開放腎部分切除術(shù)，機(jī)器人手術(shù)同樣具有不可比擬的優(yōu)勢：術(shù)中出血量更少，住院時(shí)間短，降低再次入院的可能，能更好地保護(hù)腎功能，同時(shí)其切緣陽性率和5年腫瘤特異性死亡率與開放手術(shù)無顯著差異。

同時(shí)綜合手術(shù)和相關(guān)并發(fā)癥處理的花費(fèi)，在美國機(jī)器人手術(shù)的平均費(fèi)用已經(jīng)低于傳統(tǒng)開放腎部分切除術(shù)。來自英國的研究也證實(shí)，機(jī)器人手術(shù)能減少術(shù)后3月內(nèi)并發(fā)癥相關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用，同時(shí)減少1年的總體花費(fèi)。這兩篇研究也顛覆了認(rèn)為機(jī)器人手術(shù)醫(yī)療支出更大的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。

同時(shí)，在機(jī)器人平臺(tái)下，一些新型成像技術(shù)的應(yīng)用能夠使手術(shù)更加精確，對(duì)腎臟功能的保護(hù)更好。 

?冷凍消融

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Figenshua教授技高一籌，支持優(yōu)先采用冷凍消融的治療手段。首先該患者的腫瘤靠近集合系統(tǒng)，RENAL評(píng)分可能達(dá)到9分，腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較高，不適合行主動(dòng)監(jiān)測，而靠近集合系統(tǒng)的腫瘤也不適合射頻消融術(shù)，冷凍消融對(duì)于局限性腎腫瘤的控制效果總體更好。

Figenshau教授列舉了一些關(guān)于冷凍消融的文章，結(jié)果指出參加辯論的每位專家都發(fā)表過支持冷凍消融治療小腎腫瘤的文章，從腫瘤控制，腎功能保護(hù)，圍手術(shù)期并發(fā)癥及花費(fèi)等各個(gè)角度證明了冷凍消融治療小腎腫瘤的優(yōu)越性。

Figenshau教授認(rèn)為冷凍消融治療小腎腫瘤具有顯著的優(yōu)越性，其微創(chuàng)、安全、有效、可重復(fù)，有利于腎功能的保留。他幽默地總結(jié)道，鑒于在座的各位都發(fā)表文章支持冷凍消融治療T1a期腎腫瘤，因此我們認(rèn)為它是治療小腎腫瘤最理想的治療手段。

?射頻消融

來自北愛爾蘭的Belfast City Hospital的Curry教授闡述了支持射頻消融的理由，射頻消融的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在五個(gè)方面：控制腫瘤進(jìn)展，避免并發(fā)癥，改善生活治療，保留腎功能以及減少醫(yī)療費(fèi)用。

多個(gè)腎腫瘤射頻消融研究的長期隨訪結(jié)果均證實(shí)射頻消融腫瘤控制的有效性，10年腫瘤特異性死亡率為94-100%。同時(shí)，射頻消融在腎功能保護(hù)方面具有明顯優(yōu)勢，適用于腎功能不全、孤立腎及多發(fā)腎腫瘤患者，射頻消融的醫(yī)療支出也顯著低于各類型腎部分切除術(shù)，因此他認(rèn)為射頻消融對(duì)于小腎腫瘤是理想的治療手段。

七位代表各自闡明觀點(diǎn)后，現(xiàn)場觀眾立即投票，投票結(jié)果從某種程度上反映了當(dāng)前小腎腫瘤治療的現(xiàn)狀和趨勢： 

機(jī)器人腎部分切除術(shù)獲得支持者最多，其次是冷凍消融和主動(dòng)監(jiān)測，開放腎部分切除術(shù)在小腎腫瘤的治療中已經(jīng)逐漸退出了歷史舞臺(tái)。有48%的醫(yī)生沒有選擇腎部分切除術(shù)，足以證明外科醫(yī)生已經(jīng)在反思手術(shù)的必要性，創(chuàng)傷更小的消融術(shù)以及主動(dòng)監(jiān)測獲得了越來越多的認(rèn)可。前列腺癌主動(dòng)監(jiān)測的理念已經(jīng)深入人心，這在客觀上推動(dòng)了腎癌主動(dòng)監(jiān)測理念在歐美國家的推廣。

選擇冷凍消融的比例遠(yuǎn)高于射頻消融，筆者認(rèn)為主要有以下幾個(gè)原因：

首先，冷凍消融開展更早，第一例經(jīng)皮腎腫瘤冷凍消融報(bào)道于1995年，而第一例腎腫瘤射頻消融報(bào)道于1997年；

其次，冷凍消融技術(shù)在泌尿外科開展更為廣泛，冷凍技術(shù)治療前列腺癌已經(jīng)經(jīng)歷了數(shù)十年的探索，積累了更多的治療經(jīng)驗(yàn)；

最后，該患者腫瘤緊鄰集合系統(tǒng)，投票者普遍擔(dān)心射頻消融可能造成集合系統(tǒng)的損傷甚至腎盂攣縮，而在開展射頻消融經(jīng)驗(yàn)較少的單位的確存在這樣的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于投票前兩名的機(jī)器人腎部分切除術(shù)和冷凍消融術(shù)，現(xiàn)場又進(jìn)行了第二輪PK，Ponsky教授再次強(qiáng)調(diào)了其與開放腎部分切除術(shù)相比的優(yōu)勢，而支持冷凍消融術(shù)的Figenshau教授則再次強(qiáng)調(diào)了冷凍消融術(shù)多方面的優(yōu)勢及前景。最終機(jī)器人腎部分切除術(shù)獲得了2/3的投票，冷凍消融術(shù)雖敗猶榮，取得了1/3的投票。

總體而言，小腎腫瘤治療微創(chuàng)化的趨勢不可逆轉(zhuǎn)，借用Clayman教授的一句話“From Knife to Needle, to Nothing.”雖然機(jī)器人手術(shù)目前仍是主流，隨著外科醫(yī)生對(duì)腎腫瘤的理解進(jìn)一步加深，以及新型技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，未來腎腫瘤的治療必然是更加微創(chuàng)和個(gè)體化的。泌尿外科醫(yī)生正逐漸從傳統(tǒng)“開刀匠”的定位中走出來，進(jìn)行角色的轉(zhuǎn)換，從腫瘤科醫(yī)生的角度來審視這一亞型繁多的腫瘤。

選擇對(duì)患者最合理、最有利的治療手段，這才是我們努力的方向。

【前列腺癌部分】

——聚焦晚期前列腺癌熱點(diǎn)：從臨床實(shí)戰(zhàn)到理論梳理

在過去的幾十年里，ADT一直都是晚期前列腺癌的主要治療手段。近年來，隨著多項(xiàng)臨床試驗(yàn)突破性成果的問世，晚期前列腺癌的治療手段變得越來越豐富多彩。2019年各大學(xué)術(shù)會(huì)議包括ASCO GU，EAU都對(duì)晚期前列腺癌治療策略進(jìn)行了綜述。本次AUA同樣針對(duì)晚期前列腺癌的治療熱點(diǎn)進(jìn)行梳理，從3個(gè)臨床病例入手，由幾位教授向大家呈現(xiàn)當(dāng)下晚期前列腺癌的臨床實(shí)踐及相應(yīng)的理論基礎(chǔ)。

?病例一：寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌

72歲男性，初始PSA 112ng/ml，cT2b，GS：4+4=8分，既往高血壓病史，主訴背部疼痛。CT示盆腔腫大淋巴結(jié)，骨掃描是骨轉(zhuǎn)移（低瘤負(fù)荷）。

主持人提出的第一個(gè)問題是：該患者選擇何種治療手段？理由是什么？

目前關(guān)于轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺腺癌主要推薦的治療手段包括ADT+多西他賽化療以及ADT+新型內(nèi)分泌治療藥物（包括：阿比特龍、恩雜魯胺）。 

關(guān)于ADT+多西他賽化療相信大家并不陌生，2015年CHAARTED研究成果在晚期前列腺癌治療領(lǐng)域引起轟動(dòng)，2019年ASCO GU也報(bào)道了該研究的最終分析結(jié)果，結(jié)果顯示相比于單純ADT，在ADT基礎(chǔ)上加上6個(gè)療程的多西他賽化療能夠給患者帶來近18個(gè)月的生存獲益，進(jìn)一步亞組分析顯示，高瘤負(fù)荷患者從ADT+化療中獲益明顯，而低瘤負(fù)荷患者無法從ADT+化療中顯著獲益。

ADT+阿比特龍有兩項(xiàng)著名的研究：LATITUDE研究及STAMPEDE研究，LATITUDE研究入組人群為高危轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，其特征與CHAARTED研究中高瘤負(fù)荷患者臨床特征有相似之處，而STAMPEDE研究入組患者不區(qū)分高/低?；蚋?低瘤負(fù)荷，兩項(xiàng)重磅研究均證實(shí)患者能從ADT+阿比特龍中獲益。2018年ESMO會(huì)議還公布了STAMPEDE研究G組亞組分析，結(jié)果顯示無論高瘤負(fù)荷患者還是低瘤負(fù)荷患者均能從ADT+阿比特龍中獲益。

2019年ASCO GU還展示了ARCHES研究成果，該研究結(jié)果顯示給予轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者ADT+恩雜魯胺治療能夠降低61%的影像進(jìn)展（PFS）風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步豐富了轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的治療選擇。 

那么，針對(duì)這樣一名患者我們?cè)谂R床中應(yīng)該如何選擇合適的治療手段呢？

參會(huì)專家給出了自己的意見：該患者為低瘤負(fù)荷的轉(zhuǎn)移性激素敏感性患者，從CHAARTED研究結(jié)果來看，患者從ADT+多西他賽化療中獲益有限，而ADT+阿比特龍無論對(duì)于高瘤負(fù)荷患者還是低瘤負(fù)荷患者均能帶來獲益，而ARCHES研究還有待進(jìn)一步完成，因此他選擇ADT+阿比特龍作為該患者的治療策略。在我們的臨床實(shí)踐中會(huì)遇到很多高瘤負(fù)荷的轉(zhuǎn)移性激素敏感性患者，針對(duì)這部分患者應(yīng)該如何抉擇呢？目前頭對(duì)頭的研究證實(shí)ADT+化療與ADT+阿比特龍?jiān)诟纳苹颊呖偵娣矫嫘Ч喈?dāng)，因此治療策略的選擇主要考慮患者的年齡、體能狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病以及經(jīng)濟(jì)情況等綜合因素，也讓患者及家屬共同參與到治療決策的制定中來。

關(guān)于這個(gè)病例，大會(huì)還針對(duì)ADT并發(fā)癥管理展開了討論，筆者認(rèn)為十分有趣。ADT是我們非常熟知的針對(duì)前列腺癌的治療手段，但我們對(duì)它的副作用尤其是副作用的管理卻知之甚少。SEER數(shù)據(jù)庫回顧性研究顯示長期使用ADT的前列腺癌患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，這與長期ADT導(dǎo)致鈣的流失有關(guān)，因此對(duì)于接受ADT的患者建議定期進(jìn)行骨密度的檢測，并建議戒煙、戒酒、負(fù)重鍛煉，同時(shí)補(bǔ)充維生素D3（每日800-1000IU）和鈣鹽（每日1200mg）。

針對(duì)寡轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)灶治療也是這兩年的討論熱點(diǎn)，STAMPEDE研究H組研究顯示對(duì)于轉(zhuǎn)移性患者在系統(tǒng)治療（ADT或ADT+化療）基礎(chǔ)上給予原發(fā)灶的放療雖然不能改善患者的總生存，但卻能改善患者的無失敗生存率，進(jìn)一步亞組分析顯示對(duì)于低瘤負(fù)荷患者（按照CHAARTED研究標(biāo)準(zhǔn)）而言，系統(tǒng)治療+原發(fā)灶的放療能夠給患者帶來生存獲益。

因此，無論2019年的EAU指南還是NCCN指南都把系統(tǒng)治療+原發(fā)灶放療作為低瘤負(fù)荷的轉(zhuǎn)移性激素敏感性患者的治療選擇之一。但這里我們必須明確，該研究結(jié)果是基于亞組分析得出的，因此證據(jù)等級(jí)較低，指南對(duì)其的推薦程度也很低。那么轉(zhuǎn)移性患者能否從原發(fā)灶的治療（包括手術(shù)及放療）中獲益呢，目前正在開展的多項(xiàng)前瞻性研究也許將來會(huì)告訴我們答案，但就目前的臨床研究成果而言，針對(duì)轉(zhuǎn)移性緩和采取原發(fā)灶的治療尤其是原發(fā)灶的減瘤手術(shù)還需保持謹(jǐn)慎態(tài)度。

針對(duì)該病例的總結(jié)：

1）ADT+多西他賽化療能夠使轉(zhuǎn)移性激素敏感性患者獲益，但主要用于高瘤負(fù)荷患者；

2）無論低瘤負(fù)荷患者還是高瘤負(fù)荷患者均能從ADT+阿比特龍（OS及PFS）或ADT+恩雜魯胺（僅PFS，OS結(jié)果有待長期隨訪數(shù)據(jù)揭曉）獲益；

3）低瘤負(fù)荷患者能從系統(tǒng)治療+原發(fā)灶放療中獲益；

4）原發(fā)灶減瘤手術(shù)或放療在轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療中的作用還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

?病例二：M0去勢抵抗性前列腺癌（M0 CRPC）

61歲男性，2014年接受過前列腺癌根治術(shù)，術(shù)后病理提示：pT3a，N1，GS：4+4=8分，術(shù)后接受ADT，4年前PSA開始反彈，目前PSA 6ng/ml，倍增時(shí)間5個(gè)月，無任何癥狀，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯轉(zhuǎn)移灶。該患者體能狀態(tài)良好（ECOG=0），尿控恢復(fù)好。

我們?nèi)绾味xM0 CRPC？目前有哪些影像工具評(píng)估M0 CRPC？何時(shí)使用？

與會(huì)專家?guī)臀覀儚?fù)習(xí)的M0 CRPC的定義：睪酮處于去勢水平（2ng/ml，同時(shí)影像學(xué)評(píng)估未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。對(duì)該患者傳統(tǒng)的影像學(xué)評(píng)估手段主要包括胸腹CT及骨掃描，但目前PET/CT在發(fā)現(xiàn)較小的轉(zhuǎn)移性方面有著顯著優(yōu)勢，尤其是近年來研究火熱的PSMA PET/CT。

針對(duì)該患者的主要治療手段是什么呢？

針對(duì)M0 CRPC的治療手段同樣豐富，2018年ASCO GU會(huì)議上分別展示了恩雜魯胺（PROSPER研究）及阿帕魯胺（SPARTAN研究）用于治療M0 CRPC的研究成果。兩種藥物在改善患者無轉(zhuǎn)移生存（MFS）方面較安慰劑有顯著優(yōu)勢，且副作用可控。2019年ASCO GU又報(bào)道了Darolutamide在治療M0 CRPC方面的成果（ARAMIS研究），與安慰劑相比，Darolutamide能顯著延長患者的MFS。目前恩雜魯胺及阿帕魯胺已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于M0 CRPC，目前Darolutamide作為治療M0 CRPC的藥物正在接受FDA的審核。這三種藥物治療M0 CRPC的機(jī)制類似，主要是靶向雄激素受體（AR），阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)AR的信號(hào)通路。

針對(duì)該患者與會(huì)專家是如何在積極治療和等待觀察之間抉擇的呢？

與會(huì)專家表示，該患者較年輕（61歲），且PSA倍增時(shí)間（DT）很短（5個(gè)月），因此他建議早期給予該患者恩雜魯胺或阿帕魯胺，應(yīng)該能從藥物中獲益，但如果該患者是81歲的老年人，且PSA DT>10個(gè)月的話他會(huì)選擇等待觀察。

由此可見，PSA DT對(duì)于M0 CRPC患者的治療至關(guān)重要，事實(shí)上無論是SPARTAN研究、PROSPER研究，還是ARAMIS研究，其入組標(biāo)準(zhǔn)都是PSA DT<10個(gè)月的M0 CRPC患者。

本病例總結(jié)：

1）給予PSA DT<10個(gè)月的M0 CRPC患者恩雜魯胺或阿帕魯胺（Darolutamide正在審批中），能夠延長患者的無轉(zhuǎn)移生存率；

2）對(duì)于PSA DT>/=10個(gè)月的患者，可以考慮觀察等待；

3）新型的精準(zhǔn)影像功能或許會(huì)評(píng)估M0 CRPC的疾病狀態(tài)。

?病例三：M1去勢抵抗性前列腺癌（M1CRPC）

患者54歲，初始PSA 80ng/ml，GS：4+5=9分，全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移（高瘤負(fù)荷），給予ADT+阿比特龍，初始階段有效后PSA反彈，主訴背部疼痛，需服用鎮(zhèn)痛藥物，且排尿困難癥狀加重。 

對(duì)于該患者我們應(yīng)該采取何種治療手段，后續(xù)治療如何序貫？

我們都知道關(guān)于M1CRPC有很多治療手段，包括：多西他賽、卡巴他賽、新型內(nèi)分泌治療（阿比特龍、恩雜魯胺）、鐳-223以及Sepuleuel-T免疫治療，但這些治療手段如何選擇，治療手段失敗后如何序貫都是懸而未決的問題，尤其是mHSPC階段接受過化療或者阿比特龍治療的患者進(jìn)入CRPC后治療手段的選擇都是我們思考和研究的問題。

與會(huì)專家列舉了一項(xiàng)比較新型內(nèi)分泌治療（如阿比特龍）序貫新型內(nèi)分泌治療（如恩雜魯胺）和新型內(nèi)分泌治療序貫紫衫烷類化療的真實(shí)世界研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新型分泌治療序貫紫衫烷類化療的效果優(yōu)于新型內(nèi)分泌治療序貫新型內(nèi)分泌治療。 

因此，該病例后續(xù)給予了多西他賽化療，PSA下降4個(gè)月后反彈，且疼痛與勞累癥狀加重，影像學(xué)評(píng)估提示肝轉(zhuǎn)移。此時(shí)的治療策略如何？基因檢測在晚期前列腺癌的應(yīng)用價(jià)值如何？

研究發(fā)現(xiàn)，23%的M1 CRPC患者存在DNA修復(fù)基因突變，其中11.8%的患者存在胚系DNA修復(fù)基因突變，而事實(shí)上針對(duì)DNA修復(fù)基因突變患者給予奧拉帕尼具有良好的效果。最近還有研究顯示，鉑類化療（順鉑）對(duì)于DNA修復(fù)基因突變患者也有一定的效果。這一研究成果進(jìn)一步豐富了M1 CRPC患者的治療手段，也為鉑類這一傳統(tǒng)化療藥物能夠發(fā)揮更大的作用提供了理論基礎(chǔ)。

因此，與會(huì)專家認(rèn)為對(duì)于多西他賽耐藥患者理論上應(yīng)該給予卡巴他賽，但該患者對(duì)多西他賽迅速出現(xiàn)耐藥，提示卡巴他賽效果不佳，建議行基因檢測，具體可進(jìn)行血液的胚系突變檢測以及基于肝轉(zhuǎn)移灶穿刺的體系突變檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)一步選擇合適的治療手段。

該病例總結(jié)：

1）新型內(nèi)分泌治療失敗后建議序貫多西他賽化療；

2）M1 CRPC患者考慮基因檢測，對(duì)于DNA損傷修復(fù)基因突變的患者可以考慮給予PARP抑制劑或鉑類化療；

3）對(duì)于微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）患者考慮給予免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（PD-1或PDL-1抗體）

【前列腺癌影像學(xué)分期與危險(xiǎn)分層】 

本屆AUA大會(huì)有大量內(nèi)容聚焦Prostate cancer detection and screening，而Poster環(huán)節(jié)中關(guān)于前列腺癌分期及危險(xiǎn)分層有幾項(xiàng)有意思的研究。

磁共振用于前列腺包膜外侵犯（ECE）的評(píng)估。來自日本的Uehara醫(yī)生分析了磁共振上腫瘤邊界與前列腺包膜接觸的長度（TCL）與ECE的關(guān)系。該研究納入220名在DRE上診斷≤T2期并接受根治手術(shù)的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：具有ECE的患者TCL明顯高于非ECE患者，診斷cut-off值為1.1cm時(shí)，ECE診斷敏感性與特異性分別達(dá)到95%與61%；與任何TCL值就診斷ECE相比，將TCL定義為大于1.1cm敏感性得到了提高，但特異性相對(duì)較低；同時(shí)，分析患者生化復(fù)發(fā)相關(guān)臨床結(jié)局發(fā)現(xiàn)，TCL并不能反映生化復(fù)發(fā)概率。ECE的準(zhǔn)確診斷與手術(shù)方式密切相關(guān)，影像學(xué)專家傾向于較高標(biāo)準(zhǔn)以提高診斷ECE的特異性，確保陰性預(yù)測價(jià)值，以盡可能不剝奪患者保留性神經(jīng)的手術(shù)機(jī)會(huì)。

這雖然可能能夠盡可能提高患者生活質(zhì)量，但不免帶來腫瘤控制方面的擔(dān)憂，臨床仍需要更為準(zhǔn)確的方法以提高ECE的診斷效率。

D’Amico危險(xiǎn)分層被指南推薦用于前列腺癌的評(píng)估，但是基于此危險(xiǎn)分層患者的預(yù)后仍有較大異質(zhì)性。來自韓國的Sang Hun Song教授分析了624例D’Amico中?；颊?，探索能否根據(jù)磁共振表現(xiàn)進(jìn)一步分層。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在D’Amico中?；颊咧?，磁共振陰性較磁共振陽性患者有更低比例的高Gleason評(píng)分及侵襲性前列腺癌，其術(shù)后病理結(jié)果與低危前列腺癌類似。作者認(rèn)為，對(duì)于傳統(tǒng)D’Amico中?；颊?，如果磁共振表現(xiàn)為陰性，可將其考慮為低?；颊?。這對(duì)于準(zhǔn)確評(píng)估前列腺癌患者分層與選擇恰當(dāng)治療方案提供新的方法。

68Ga-PSMA PET/CT在前列腺癌生化復(fù)發(fā)中的作用已經(jīng)得到證實(shí)，來自Martini-Klinik的Tobuias Maurer介紹了他們中心用18F-rhPSMA-7 PET/CT 用于前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的檢出。該研究納入了211名生化復(fù)發(fā)患者，根據(jù)PSA、初始Gleason 評(píng)分以及初始治療作為生化復(fù)發(fā)的判定標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：18F-rhPSMA-7 PET/CT對(duì)于PSA 0.2-0.5, 0.5-1, 1-2，>2ng/ml的患者，檢出生化復(fù)發(fā)的效率分別為72.1%，86.3%，85.7%，95.0%，檢出效率與68Ga-PSMA PET/CT相當(dāng)。該項(xiàng)研究是一項(xiàng)多中心回顧性研究，研究樣本較大，但兩者的確切優(yōu)劣尚待進(jìn)一步頭對(duì)頭前瞻性研究。該研究結(jié)果對(duì)于FDA未批準(zhǔn)的68Ga標(biāo)記放射性核素應(yīng)用的美國可能具有重要意義，為患者提供了可替代的選擇方案。

【前列腺穿刺】

?微超聲引導(dǎo)的前列腺靶向穿刺與磁共振-超聲影像融合引導(dǎo)的前列腺靶向穿刺的對(duì)比研究

來自法國巴黎笛卡爾大學(xué)的Oliver博士介紹了他們?cè)谇傲邢俅┐袒顧z方面的最新研究成果。他們采用微超聲與磁共振-超聲影像融合引導(dǎo)的前列腺癌靶向穿刺進(jìn)行比較，對(duì)比兩種方式在癌癥檢出率方面的差異。2017年2月至2018年9月之間，共入組451例患者，其中271例采用靶向穿刺活檢，再其中的223例采用磁共振-超聲引導(dǎo)的靶向穿刺（Artemis設(shè)備），其余48例采用微超聲（ExactVu設(shè)備）穿刺活檢術(shù)。研究結(jié)果顯示：兩組患者在年齡、PSA、前列腺體積和PI-RADS評(píng)分上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組在總體癌癥檢出率方面無明顯差異：磁共振-超聲影像融合靶向穿刺陽性率為67.7%，而微超聲靶向穿刺陽性率為62.5%（P=0.48）；臨床有意義前列腺癌檢出方面：兩組隨機(jī)穿刺在的陽性率類似，微超聲組靶向穿刺對(duì)臨床有意義前列腺癌的檢出率更高（37.5% vs 22.9%）。

總體來說，微超聲在穿刺陽性率方面與磁共振超聲影像融合引導(dǎo)的靶向穿刺類似，微超聲在感知融合前列腺癌穿刺方面具有重要的作用。

【泌尿系統(tǒng)腫瘤基礎(chǔ)研究】

——代謝與腫瘤

代謝是指發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)轉(zhuǎn)化，包括分解代謝過程(以ATP或還原當(dāng)量的形式)和合成復(fù)雜生物分子過程(如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA)。

早在1924年Otto Warburg教授就發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞有著不一樣的糖代謝模式，腫瘤細(xì)胞在有氧狀態(tài)下葡萄糖的攝取速率更高，而且即使在氧濃度正常的條件下，腫瘤細(xì)胞更傾向于無氧酵解，并能將代謝的乳酸分泌出細(xì)胞外，防止底物堆積。顯然，這種有氧糖酵解的用氧模式，能讓腫瘤細(xì)胞在大量分裂增殖時(shí)游刃有余，毫無壓力。Thomas Sayfried教授的研究也進(jìn)一步證實(shí)“癌癥本質(zhì)上是代謝性疾病”。在過去十年里，癌癥代謝重新引起人們興趣，Robert A. Weinberg 教授將腫瘤細(xì)胞代謝重編程歸為腫瘤細(xì)胞最重要的特征之一。

今年AUA將“代謝與腫瘤”作為泌尿系統(tǒng)腫瘤研究的一個(gè)專題，本專題包含了四個(gè)部分，分別為基礎(chǔ)研究、腎癌、膀胱癌和前列腺癌，共18位講者分享了他們?cè)诖x與泌尿系統(tǒng)腫瘤方面的研究進(jìn)展。

下面重點(diǎn)介紹其中的兩項(xiàng)研究：

?Fueling T cells in Kidney Cancer 

來自Vanderbit-Ingram腫瘤中心的Katy Beckerman博士介紹，T細(xì)胞成功介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞清除存在一個(gè)重要的障礙，即淋巴細(xì)胞需要進(jìn)行代謝重編程，并誘導(dǎo)高比例的有氧糖酵解來產(chǎn)生效應(yīng)功能。靜止的T細(xì)胞一般利用分解代謝和氧化代謝來保證生存，激活后，T細(xì)胞需上調(diào)營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)體，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體Glut1，并急劇增加合成代謝葡萄糖和氨基酸代謝。然而，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞可能通過某種途徑阻礙了必要的T細(xì)胞代謝途徑，從而抑制了效應(yīng)T細(xì)胞的功能。腎透明細(xì)胞癌(ccRCC)的特征是腫瘤抑制因子von Hippel-Lindau (VHL)的功能性缺失和癌細(xì)胞代謝的改變。因此，講者評(píng)估了54例ccRCC患者腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)的功能和細(xì)胞代謝情況。發(fā)現(xiàn)CD8+ TIL在ccRCC組織中表達(dá)豐富，但其表型不同，功能和代謝均受損。ccRCC CD8+ TIL無法有效攝取葡萄糖進(jìn)行糖酵解，且線粒體呈現(xiàn)小而破碎的狀態(tài)，高度極化并產(chǎn)生大量ROS。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過提供丙酮酸來繞過糖酵解缺陷或使用清除劑中和線粒體ROS可以部分恢復(fù)TIL激活。講者總結(jié)到，TIL對(duì)ccRCC腫瘤微環(huán)境的代謝適應(yīng)是抗腫瘤免疫和免疫檢查點(diǎn)治療的屏障，而免疫治療的同時(shí)改善ccRCC CD8+ TIL代謝功能的策略可促進(jìn)ccRCC的免疫應(yīng)答。

? When an oncometabolite isn’t oncometabolite: studies of L-2-hydroxyglutarate in Drosophila melanogaster

來自印第安納大學(xué)的 Jason M. Tennessen教授通過模式動(dòng)物黑腹果蠅開展了一項(xiàng)有意思的研究。

腫瘤細(xì)胞通過有氧糖酵解迅速利用代謝中間體合成大分子，而且乳酸脫氫酶(LDH)活性的升高使快速增殖的腫瘤細(xì)胞合成乳酸，并維持高糖分解代謝率和生物量生產(chǎn)所需的NAD+水平。然而，腫瘤細(xì)胞的代謝重編程不僅限于生物合成，因?yàn)樵S多腫瘤還產(chǎn)生促生長代謝物或致癌代謝物，這些代謝物通過非代謝手段促進(jìn)腫瘤的形成，L-2-羥基戊二酸鹽(L-2HG)就是一種公認(rèn)的致癌代謝物，它與腎細(xì)胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤密切相關(guān)。真核生物中缺乏一種專門用于合成L-2HG的酶，普遍認(rèn)為其是蘋果酸脫氫酶、乳酸脫氫酶A (LDHA)和乳酸脫氫酶C等酶的非特異性活性產(chǎn)生的異常代謝物。

因此，難以在真核生物中探究L-2HG內(nèi)源性功能的研究。而黑腹果蠅非常適合研究糖酵解通量與生物合成之間的分子機(jī)制，與癌細(xì)胞相似，生長中的果蠅幼蟲通過調(diào)節(jié)有氧糖酵解、戊糖磷酸途徑和乳酸的產(chǎn)生來支持發(fā)育，保證體重迅速增加近200倍，代謝程序顯示了有氧糖酵解的顯著特征，并為研究這種代謝狀態(tài)建立了一種強(qiáng)大的體內(nèi)模型。利用模式動(dòng)物證明果蠅雌激素相關(guān)受體(dERR)能夠促進(jìn)L-2HG的合成，驗(yàn)證了果蠅發(fā)育和腫瘤生長之間的代謝相似性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)幼蟲L-2HG的來源主要是葡萄糖氧化，并由果蠅LDH (dLDH)的同源體合成，從而建立了幼蟲糖酵解代謝與L-2HG產(chǎn)生的直接聯(lián)系，提示L-2HG作為代謝信號(hào)協(xié)調(diào)有氧糖酵解與表觀遺傳修飾的內(nèi)源性功能。

講者總結(jié)到，其研究發(fā)現(xiàn)生長動(dòng)物組織以受控的方式合成L-2HG，揭示了葡萄糖分解代謝與L-2HG合成協(xié)調(diào)的機(jī)制，并建立了以果蠅作為研究細(xì)胞生長和增殖過程中L-2HG內(nèi)源性功能的獨(dú)特模型系統(tǒng)。

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科團(tuán)隊(duì)和百濟(jì)神州聯(lián)合發(fā)布)