阿帕他胺這一安全有效的藥物將造福更多NM-CRPC患者。

一年一度的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)是全球腫瘤學(xué)領(lǐng)域的第一大盛會(huì)，國(guó)內(nèi)外腫瘤界從業(yè)人員均對(duì)其高度關(guān)注。本屆ASCO年會(huì)受疫情影響，改為線上召開，熱度不減當(dāng)年。

2020年5月13日，楊森制藥公司宣布：SPARTAN III期研究最終分析表明，在非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者中，與單獨(dú)雄激素剝奪療法（ADT）相比，阿帕他胺 ADT治療可顯著提高總生存期（OS）。研究結(jié)果已于當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月29日在ASCO線上大會(huì)（摘要號(hào)：5516）上公布（圖1）。

圖1 研究信息

SPARTAN研究有哪些最新發(fā)現(xiàn)？

SPARTAN試驗(yàn)是一項(xiàng)III期、隨機(jī)、注冊(cè)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，評(píng)估阿帕他胺 ADT方案對(duì)高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[前列腺特異抗原倍增時(shí)間（PSADT）≤10個(gè)月]NM-CRPC患者的療效。試驗(yàn)納入1207名患者，隨機(jī)2:1分組，分別使用阿帕他胺（240mg qd） ADT（n=806）（治療組）或安慰劑 ADT（對(duì)照組）治療（n=401）（圖2）。

圖2 研究設(shè)計(jì)

阿帕他胺是一種新型雄激素受體（AR）抑制劑，于2018年2月經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)成為首個(gè)用于治療NM-CRPC的藥物。

研究結(jié)果顯示，治療組患者中位OS為73.9個(gè)月，而對(duì)照組僅59.9個(gè)月（HR=0.784；p=0.0161）。比起安慰劑治療，阿帕他胺 ADT治療可將中位OS延長(zhǎng)14個(gè)月，并降低死亡風(fēng)險(xiǎn)21.6%（圖3）。

圖3 主要OS結(jié)果

在研究達(dá)到無轉(zhuǎn)移生存（MFS）的主要終點(diǎn)后，SPARTAN研究進(jìn)行揭盲，允許對(duì)照組患者使用阿帕他胺治療。

盡管76名隨機(jī)安慰劑患者（19%）交叉使用了阿帕他胺治療，研究仍獲得了OS結(jié)果。調(diào)整這部分患者數(shù)據(jù)后，治療組的中位OS依然優(yōu)于對(duì)照組，組間差異21.1個(gè)月（73.9個(gè)月vs 52.8個(gè)月，HR=0.685，p=0.0002）（圖4）。

圖4 交叉治療的OS結(jié)果

此外，與對(duì)照組相比，治療組患者的至細(xì)胞毒性化療時(shí)間（TTCx）顯著延遲（HR=0.629；p=0.0002）（圖5）。

圖5 TTCx結(jié)果

阿帕他胺安全性如何呢？最新數(shù)據(jù)顯示，患者對(duì)阿帕他胺耐受良好，安全性可以接受。與對(duì)照組（12個(gè)月）相比，治療組（33個(gè)月）的中位治療時(shí)間延長(zhǎng)了近2倍。3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件（TEAEs）包括皮疹（5.2%）、骨折（4.9%）、跌倒（2.7%）等，對(duì)比安慰劑，阿帕他胺不增加3/4級(jí)TEAEs（圖6）。阿帕他胺的安全性和耐受性與之前報(bào)道一致。

圖6 安全性結(jié)果

至此，SPARTAN研究達(dá)到了所有主要、次要和探索性終點(diǎn)。研究的主要終點(diǎn)是MFS；次要終點(diǎn)為至轉(zhuǎn)移時(shí)間、無進(jìn)展生存期（PFS）、至癥狀進(jìn)展時(shí)間、OS和TTCx；探索性終點(diǎn)為隨機(jī)后至第二次進(jìn)展或死亡的時(shí)間（PFS2）、PSA應(yīng)答和PSA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

SPARTAN研究前期取得了哪些成果？

2016年一項(xiàng)II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，阿帕他胺在89%的高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)NM-CRPC患者中，可使PSA下降≥50%（圖7）。

圖7 II期研究中PSA變化數(shù)據(jù)

SPARTAN研究初步結(jié)果顯示：比起安慰劑，阿帕他胺可顯著延長(zhǎng)NM-CRPC患者的MFS（40.5m vs. 16.2m，HR=0.28，95% CI 0.23-0.35，p<0.0001）（圖8）；顯著延長(zhǎng)PFS2（未達(dá)到 vs. 39.3m，HR=0.5，95% CI 0.39-0.63，p＜0.0001）；降低55%的骨相關(guān)事件（SRE）與疼痛進(jìn)展或加重（HR=0.45，95% CI 0.32-0.63，p<0.0001）；改善患者生活質(zhì)量，與安慰劑相比未明顯增加AE。研究結(jié)果于2018年重磅刊發(fā)于頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

圖8 阿帕他胺比安慰劑顯著延長(zhǎng)MFS

于2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)公布并同時(shí)在《腫瘤學(xué)年鑒》上發(fā)表的SPARTAN試驗(yàn)PFS2數(shù)據(jù)揭示，阿帕他胺顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)45%、推遲疾病進(jìn)展達(dá)11.8m（55.6m vs. 43.8m，HR=0.55，95% CI 0.45-0.68，p<0.0001）（圖9）。

圖9 阿帕他胺比安慰劑顯著延長(zhǎng)PFS2

后續(xù)研究顯示，阿帕他胺不會(huì)引起顯著的AR突變，為后續(xù)AR通路藥物治療留下可能；既往治療不影響阿帕他胺對(duì)NM-CRPC的治療效果。大量研究數(shù)據(jù)均提示，應(yīng)考慮將阿帕他胺作為高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)NM-CRPC患者新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。SPARTAN研究有怎樣的現(xiàn)實(shí)意義？

NM-CRPC是前列腺癌疾病進(jìn)展中的一個(gè)特殊階段，進(jìn)程快、預(yù)后差。研究顯示，NM-CRPC在單純ADT治療下，平均無骨轉(zhuǎn)移生存期僅1.5年；年進(jìn)展率達(dá)34%，年全因死亡率16%，在前列腺癌各發(fā)展階段間發(fā)生進(jìn)展及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)位居第二。我國(guó)CRPC患者中14.3%都是NM-CRPC，但在過去很長(zhǎng)一段時(shí)間，不僅沒得到臨床上的足夠重視，也缺乏好的治療方式。

SPARTAN研究結(jié)果徹底打破了NM-CRPC的治療格局。根據(jù)前期研究數(shù)據(jù)，阿帕他胺可顯著推遲NM-CRPC患者的轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間，爭(zhēng)取到了長(zhǎng)達(dá)2年的無轉(zhuǎn)移生存期；本次公布的III期試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)則顯示，阿帕他胺對(duì)比安慰劑可延長(zhǎng)OS達(dá)14個(gè)月。其他關(guān)鍵指標(biāo)也有所改善，且安全性可靠，與II期數(shù)據(jù)一致。

此外，這一藥物在亞洲人群中療效與非亞洲人群中無顯著差異，分別可降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)71%和72%。這意味著我們中國(guó)NM-CRPC人群使用阿帕他胺也會(huì)有理想的療效。

不少專業(yè)人士都對(duì)該研究高度評(píng)價(jià)。SPARTAN研究人員、加州大學(xué)海倫·迪勒家庭綜合癌癥中心首席科學(xué)官Eric Small教授認(rèn)為，“NM-CRPC患者的治療著重強(qiáng)調(diào)延遲轉(zhuǎn)移和延長(zhǎng)生存期，SPARTAN研究的最終分析提供的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)支持早期使用阿帕他胺?！?/p>

楊森公司副總裁Margaret Yu博士表示，“本次OS數(shù)據(jù)所取得的進(jìn)展為阿帕他胺治療NM-CRPC患者增加了新的證據(jù)。通過5項(xiàng)正在進(jìn)行中的阿帕他胺 III期臨床試驗(yàn)，我們致力于開發(fā)針對(duì)不同階段前列腺癌患者的治療方法?！?/p>

專家點(diǎn)評(píng)

NM-CRPC作為前列腺癌疾病進(jìn)展中的一個(gè)特殊階段，有進(jìn)程快、預(yù)后差的特點(diǎn)。根據(jù)2019年全國(guó)泌尿外科年會(huì)上發(fā)布的《中國(guó)CRPC患者診療現(xiàn)狀》數(shù)據(jù)，我國(guó)NM-CRPC占全部CRPC患者比例為14.3%。然而，此前臨床上并未足夠重視NM-CRPC，也一度缺乏好的治療方式。

SPARTAN研究于2018年公布了十分振奮人心的結(jié)果：新一代抗雄藥物阿帕他胺可顯著推遲NM-CRPC患者的轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間，爭(zhēng)取到了長(zhǎng)達(dá)2年的無轉(zhuǎn)移生存期，且安全性可靠。而本次ASCO大會(huì)上的SPARTAN研究數(shù)據(jù)更新顯示，阿帕他胺治療可將中位OS延長(zhǎng)超過1年，并降低死亡風(fēng)險(xiǎn)21.6%，同時(shí)其他終點(diǎn)都有所改善。這意味著阿帕他胺已徹底改變了NM-CRPC的治療格局，為患者帶來了更大的生存獲益。

葉定偉教授

葉定偉教授，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)，泌尿外科學(xué)科帶頭人，泌尿腫瘤MDT首席專家，上海市泌尿腫瘤研究所所長(zhǎng)，復(fù)旦大學(xué)前列腺腫瘤研究所所長(zhǎng)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專委會(huì)主任委員，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）前列腺癌專委會(huì)主任委員，CSCO尿路上皮癌專委會(huì)副主任委員，CSCO腎癌專委會(huì)副主任委員和CSCO免疫治療專委會(huì)副主任委員，中國(guó)腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤協(xié)作組（UCOG）主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)常務(wù)理事，CSCO常務(wù)理事，NCCN腎癌診治指南中國(guó)版編寫組副組長(zhǎng)，NCCN前列腺癌、腎癌和膀胱癌亞洲診治共識(shí)專家委員會(huì)委員，晚期前列腺癌亞太共識(shí)專家委員會(huì)委員，上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，前上海市抗癌協(xié)會(huì)理事長(zhǎng)，國(guó)科金二審專家，亞太前列腺癌學(xué)會(huì)（APPS）執(zhí)行委員及2019年會(huì)大會(huì)主席，亞太冷凍外科學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，《亞洲男科學(xué)雜志》（AJA）副主編，《前列腺癌和前列腺疾病雜志》（PCPD）和《英國(guó)國(guó)際泌尿?qū)W雜志》（BJUI）編委。

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