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作者簡介 葉定偉 泌尿腫瘤MDT首席專家。復(fù)旦大學(xué)前列腺腫瘤研究所所長、中國抗癌協(xié)會泌尿腫瘤專業(yè)委員會主任委員、中國臨床腫瘤學(xué)會前列腺癌專家委員會主任委員、中國臨床腫瘤學(xué)會尿路上皮癌專家委員會副主任委員、中國臨床腫瘤學(xué)會腎癌專家委員會副主任委員和免疫治療專家委員會副主任委員、中國臨床腫瘤學(xué)會常務(wù)理事、中國抗癌協(xié)會家族遺傳性腫瘤協(xié)作組副主任委員、NCCN腎癌診治指南中國版編寫組副組長、NCCN前列腺癌和膀胱癌亞洲診治共識專家委員會委員、上海市醫(yī)師協(xié)會泌尿外科醫(yī)師分會副會長、國科金終審專家、亞太前列腺癌學(xué)會（APPS）執(zhí)行委員、亞太冷凍外科學(xué)會副會長。 晚期前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移或者去勢抵抗是目前前列腺癌治療中較為棘手的問題。全身治療的手段包括激素治療、化療、免疫治療及放射性核素等。對于某些特殊患者亞群，新型基因靶向藥物PARP抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑的前期臨床試驗結(jié)果也是非常令人鼓舞的。本文就2019年度晚期前列腺癌領(lǐng)域治療的研究進(jìn)展作一總結(jié)性回顧。 近年來前列腺癌在我國男性中的發(fā)病率呈不斷上升勢態(tài)，發(fā)病率增高和人口老齡化、生活方式西方化有關(guān)。晚期前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移或者去勢抵抗是目前前列腺癌治療中較為棘手的問題。近期基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)證實了部分前列腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動因子，大量新藥正在不斷被研發(fā)或者已經(jīng)批準(zhǔn)上市（表1），晚期前列腺癌患者的生存預(yù)后已經(jīng)得到顯著改善。本文回顧總結(jié)了2019年度晚期前列腺癌治療領(lǐng)域的一些重要研究進(jìn)展。 1 雄激素受體靶向治療多數(shù)前列腺癌會隨著時間的推移不可避免地發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中很多患者在接受雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年中就有可能發(fā)生。目前AR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路仍然是進(jìn)展期前列腺癌的研究熱點。 1.1 抑制雄激素的生物合成 阿比特龍（Abiraterone）是CYP17A1的抑制劑，同時靶向17a-羥化酶和17，20-裂解酶活性，從而抑制殘留的雄激素合成。2011年起阿比特龍相繼被歐洲藥品管理局和食品藥品管理局批準(zhǔn)用于多西他賽化療后的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者的治療以及未接受過化療的mCRPC患者的治療。目前阿比特龍的研究重點在晚期前列腺癌的聯(lián)合用藥中。LATITUDE研究終期結(jié)果顯示阿比特龍聯(lián)合強的松＋ADT對比ADT治療在轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能顯著生存獲益。亞組結(jié)果顯示，阿比特龍聯(lián)合強的松＋ADT治療對于高腫瘤負(fù)荷mCSPC患者總生存獲益顯著，但對于低腫瘤負(fù)荷mCSPC患者對比ADT治療沒有顯著獲益[1]。 1.2 雄激素受體阻斷 恩雜魯胺（Enzalutamide）是第二代非甾體類AR抑制劑，已獲批準(zhǔn)用于接受/未接受多西他賽化療的CRPC患者的治療。在納入mCRPC患者的III期AFFIRM試驗、PREVIL試驗中，無論是在多西他賽化療前后使用恩雜魯胺，都能使mCRPC患者生存獲益。在納入無轉(zhuǎn)移CRPC患者的PROSPER試驗中，2019年Lancet oncology的更新研究結(jié)果顯示恩雜魯胺不僅可以延長患者生存時間，同時還能夠延長患者的生活質(zhì)量可視化量表時間，（恩雜魯胺組vs安慰劑組，22.11個月vs 14.75個月，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。 阿帕魯胺（Apalutamide）是新一代的口服AR抑制劑，它能直接與AR的配體結(jié)合域結(jié)合，并阻止AR易位、DNA結(jié)合及AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄進(jìn)程。以非轉(zhuǎn)移性CRPC為研究對象的SPARTAN試驗納入了1207例高轉(zhuǎn)移風(fēng)險的CRPC患者，患者按2：1隨機分組，在接受雄激素剝奪治療的基礎(chǔ)上分別接受阿帕魯胺（240mg/天）或者安慰劑的治療，研究結(jié)果顯示阿帕魯胺組無轉(zhuǎn)移中位生存時間為40.5個月，安慰劑組為16.2個月（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕魯胺組的無癥狀進(jìn)展時間也顯著長于安慰劑組（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕魯胺用于治療mCSPC的III期臨床試驗TITAN也于2019年發(fā)布了令人振奮的結(jié)果，第一次中期分析提示阿帕魯胺組無影像學(xué)進(jìn)展生存比例顯著高于安慰劑組[4]，2019年9月阿帕魯胺獲FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌的治療。 達(dá)洛魯胺（Darolutamide）是一種雄激素受體拮抗劑，對血腦屏障的滲透性較低，對A型γγ氨基丁酸的親和力也較低，前期臨床試驗的結(jié)果提示達(dá)洛魯胺與阿帕魯胺和恩雜魯胺相比，潛在的毒性作用更小。2019年7月達(dá)洛魯胺獲FDA批準(zhǔn)用于治療非轉(zhuǎn)移性CRPC患者，這主要是基于ARAMIS的III期臨床試驗結(jié)果。ARAMIS共計納入1509名非轉(zhuǎn)移性mCRPC患者，在達(dá)首次觀察終點的分析中達(dá)洛魯胺組無轉(zhuǎn)移進(jìn)展時間為40.4個月，安慰劑組為18.4個月（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P<0.001），進(jìn)一步分析顯示達(dá)洛魯胺組患者總生存期、疼痛進(jìn)展時間、細(xì)胞毒性化學(xué)療法時間及有癥狀骨骼事件的時間均延長。兩組在治療期間發(fā)生頻率大于5％或3級以上不良事件的發(fā)生率相似，兩組中除疲勞以外的事件發(fā)生率均＜10％，提示達(dá)洛魯胺有較好的安全性[5]。 HC-1119為恩雜魯胺氘代物，與恩雜魯胺作用機理相似，能夠競爭性抑制雄激素與AR結(jié)合，阻斷AR信號通路的傳遞，抑制前列腺癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在納入24例mCRPC受試者的I期臨床試驗中，HC-1119的梯度劑量從40mg/d爬升到200mg/d，入組患者均顯示出良好的耐受性[6]。目前HC-1119治療mCRPC的III期臨床試驗正在招募中（NCT03851640）。此外，HC-1119與恩雜魯胺治療mCRPC的頭對頭III期研究（NCT03850795）也已經(jīng)在臨床試驗網(wǎng)站（https:///）注冊登記。 1.3 雙極雄激素治療 前列腺癌細(xì)胞可以通過改變AR擴(kuò)增、突變和翻譯后修飾等行為來調(diào)控AR活性，從而適應(yīng)慢性雄激素的剝奪環(huán)境。但是同時低睪酮環(huán)境和AR過度表達(dá)會導(dǎo)致CRPC細(xì)胞在超生理水平的雄激素環(huán)境下脆性增加，進(jìn)一步抑制DNA復(fù)制、誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)凋亡。睪酮注射液聯(lián)合ADT的雙極雄激素治療（bipolar androgen therapy，BAT）可以獲得高/低水平睪丸激素之間的快速循環(huán)。針對恩雜魯胺進(jìn)展后的mCRPC患者使用BAT研究的II期研究（NCT02090114）最近達(dá)到了其主要終點，患者（n = 30）每4周接受環(huán)戊丙酸睪酮（400mg肌肉注射）聯(lián)合ADT治療，入組受試者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可測量疾病存在影像學(xué)反應(yīng)。在BAT進(jìn)展后患者再次接受恩雜魯胺治療[7]。III期TRANSFORMER試驗將阿比特龍抵抗的mCRPC患者隨機分配到恩雜魯胺組和BAT組，并認(rèn)為BAT治療可以改善mCRPC患者影像學(xué)無進(jìn)展生存期（NCT02286921）。近期的研究顯示具有DNA損傷后修復(fù)（DNA damage repair，DDR）基因和/或細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)基因突變的前列腺癌中BAT治療效果更為優(yōu)越[8]。 2 化學(xué)療法多西他賽（Docetaxel）是mCRPC患者中首個延長總生存的化療藥物，自2004年以來，它與潑尼松聯(lián)用一直是mCRPC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。對于mCSPC患者，特別是腫瘤負(fù)荷高的患者，接受多西他賽化療和ADT聯(lián)合，OS能夠明顯獲益[9]。多中心II期隨機研究多西他賽聯(lián)合恩雜魯胺對比多西他賽單藥一線治療mCPRC患者的CHEIRON研究也于2019年ASCO公布研究結(jié)果，多西他賽聯(lián)合恩雜魯胺6個月患者未進(jìn)展率顯著提高，研究達(dá)到其主要終點，并顯示多西他賽聯(lián)合恩雜魯胺可行且安全可耐受，但并沒有提高OS[10]。 卡巴他賽（Cabazitaxel）是第二代半合成微管蛋白結(jié)合紫杉烷，在納入使用多西他賽后進(jìn)展的mCRPC患者的PICPIC III期臨床試驗中，卡巴他賽相對于米索蒽醌顯著改善了OS（卡巴他賽組15.1個月，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌組12.7個月，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P<0.0001）?？ò退愒谟枚辔魉惡桶⒈忍佚埢蚨麟s魯胺治療后的mCRPC進(jìn)展患者中也保留了其抗腫瘤活性。在一線治療中，對于未經(jīng)化療的mCRPC患者，卡巴他賽相比多西他賽并無生存優(yōu)勢（FIRSTANA試驗）。 3 免疫療法前列腺腫瘤主動免疫逃逸可保護(hù)其免受免疫系統(tǒng)的檢測和破壞。逃逸機制包括免疫抑制細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓樣抑制細(xì)胞）、可溶性因子（白介素-6、白介素-10，血管內(nèi)皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子等）和信號傳導(dǎo)途徑（免疫檢查點），免疫治療是通過增強或重新激活抗腫瘤免疫力來達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。 3.1 治療性疫苗 Sipuleucel-T是第一個獲批準(zhǔn)的免疫治療疫苗，在無癥狀或癥狀輕微的mCRPC男性中顯示出生存獲益。Sipuleucel-T由被重組融合蛋白體外激活的自體外周血單核細(xì)胞組成，該融合蛋白包含與酸性粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子融合的前列腺酸性磷酸酶。IMPACT III期試驗顯示Sipuleucel-T組患者中位生存期相對于對照組延長了4.1個月?；谶@些結(jié)果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批準(zhǔn)用于CRPC的治療。 3.2 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中的刺激性或抑制性分子，免疫檢查點能夠阻止宿主免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞作出反應(yīng)。抑制性檢查點分子的阻滯能夠激活免疫系統(tǒng)查殺腫瘤細(xì)胞，這已成為癌癥免疫療法的新目標(biāo)。 伊匹木單抗（Ipilimumab）是一種針對CTLA-4的單克隆抗體，CTLA-4是一種能夠下調(diào)免疫系統(tǒng)功能的蛋白受體。在納入未接受過化療、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者的III期臨床試驗并未提示伊匹木單抗相對于安慰劑具有生存優(yōu)勢。目前伊匹木單抗的研究主要集中在聯(lián)合用藥治療晚期前列腺癌。 Nivolumab是針對程序性死亡受體（programmed death receptor，PD-1）的人類單克隆抗體，可阻止PD-L1與活化T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，從而使免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。今年公布的Nivolumab聯(lián)合依匹莫單抗治療多西他賽未化療前/化療后進(jìn)展的mCRPC的II期臨床試驗隨訪6個月后的分析結(jié)果提示，未使用化療、直接使用該組合的患者與使用化療后再使用該組合的患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重組缺陷或中位腫瘤突變負(fù)荷患者的ORR較高[11]。 在FDA批準(zhǔn)PD-1抑制劑Pembrolizumab用于存在MMR缺失的任何組織學(xué)腫瘤后， Pembrolizumab被用于治療DNA錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）和/或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC患者[12]。在一項納入23名mCRPC患者的Ib期試驗中，單藥使用Pembrolizumab的總體緩解率為13％（n=3），9名患者（39％）病情穩(wěn)定。這些初步數(shù)據(jù)促成了KEYNOTE-199研究（NCT02787005）的開展，該研究納入的患者為具有可測量軟組織病灶的mCRPC患者和僅骨骼轉(zhuǎn)移的患者，2019年公布的中期觀察結(jié)果顯示Pembrolizumab顯示出抗腫瘤活性和一定的疾病控制率，安全性可接受，有希望觀察到患者OS獲益[13]。除PD-1抑制劑外，PD-L1抑制劑也是目前的研究熱點。研究mCRPC患者的靶向PD-L1的人源化抗體Atezolizumab聯(lián)合恩雜魯胺對比單藥恩雜魯胺的III期試驗也正在進(jìn)行中（IMbassador250，NCT03016312）。 3.3 PARP抑制劑 在存在DNA修復(fù)缺失的腫瘤細(xì)胞中，抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以殺傷腫瘤細(xì)胞。對傳統(tǒng)治療不敏感的mCRPC患者使用PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib）治療有著較高的反應(yīng)率，尤其是在具有DNA修復(fù)缺失的患者亞群中。在這項研究中，存在DNA修復(fù)基因純合子缺失、有害突變或兩者均有的患者中88%對奧拉帕利有反應(yīng)，DNA修復(fù)基因包括BRCA1/2、ATM、Fanconi貧血基因和CHEK2。進(jìn)一步比較存在BRCA1/2與ATM突變的mCRPC患者對奧拉帕利的反應(yīng)，相比具有ATM突變的患者，帶有BRCA1/2突變的mCRPC患者接受奧拉帕利治療后PSA反應(yīng)更好，PFS更長，ATM突變型mCRPC患者則需要進(jìn)一步嘗試其他替代療法[14]。 奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍對比單藥阿比特龍在mCRPC患者中療效的PROPEL III期臨床試驗（NCT01972217）目前已經(jīng)啟動，入組患者按照1：1的比例隨機入組奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍或者單藥阿比特龍組，主要研究終點為PFS，次要終點為至后續(xù)治療的時間或者死亡[15]。評估Pembrolizumab聯(lián)合奧拉帕利在未接受多西他賽治療的mCRPC患者中安全性的試驗仍在進(jìn)行中（NCT02861573）。此外，其他幾種PARP抑制劑Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA修復(fù)缺失的mCRPC患者的安全性及療效也正在評估中。 4 其他mCRPC患者中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生比例高達(dá)90％，骨轉(zhuǎn)移的管理對于預(yù)防骨骼相關(guān)事件至關(guān)重要。雙膦酸鹽能夠被吸收到骨骼表面，并通過影響破骨細(xì)胞生成、細(xì)胞存活和細(xì)胞骨架動力學(xué)抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險。核因子kB配體（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的受體激活劑是破骨細(xì)胞表達(dá)的RANK結(jié)合細(xì)胞因子，是維持骨骼完整性的關(guān)鍵信號分子。Denosumab是針對RANKL的單克隆抗體，在預(yù)防骨相關(guān)事件以及延遲首次骨相關(guān)事件的時間方面被證實優(yōu)于唑來膦酸。鐳223發(fā)射出的α粒子可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷。ALSYMPCA試驗顯示，與安慰劑相比，接受鐳223治療的mCRPC患者的生存期有所改善（中位OS 14.0個月 vs 11.2個月，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）?；诖私Y(jié)果鐳223獲得批準(zhǔn)用于患有mCRPC但無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者。 5 總結(jié)在過去的幾年中，包括阿帕魯胺在內(nèi)的數(shù)種新藥通過快速審批用于晚期前列腺癌的治療，但是關(guān)于最佳用藥順序和組合策略以及交叉抗藥性如何還需進(jìn)一步探索。此外，仔細(xì)監(jiān)測疾病的進(jìn)程并盡早確定進(jìn)展或耐藥性非常重要，一線治療失敗后，后續(xù)可選擇的治療藥物包括新型激素治療或者新的臨床試驗等需進(jìn)一步根據(jù)指南并結(jié)合患者的一般情況、先前的治療和臨床反應(yīng)、預(yù)期壽命、生活質(zhì)量等進(jìn)行綜合評估。隨著治療選擇的增加，迫切需要對治療選擇進(jìn)行優(yōu)化并更好地了解當(dāng)前藥物的排序策略。在正確的時間、正確的患者中確定正確的治療方法是晚期前列腺癌治療的最大挑戰(zhàn)。針對不同藥物進(jìn)行頭對頭的研究、評估不同藥物組合的安全性和療效的前瞻性隨機臨床試驗?zāi)軌驇椭覀冞x擇最佳治療策略。腫瘤細(xì)胞的表型特征及生物學(xué)標(biāo)志的深入研究有助于個體化方案的制定，以指導(dǎo)治療決策，改善臨床預(yù)后。 參考文獻(xiàn) [1] Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. 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