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編輯：Emilyju【腫瘤資訊】—特約編輯
Enzalutamide和abiraterone是新型雄激素受體（AR）抑制劑，對轉(zhuǎn)移性去勢耐受的前列腺癌患者有顯著療效。但是這些新型藥物的耐藥逐漸成為臨床難題，需要對耐藥機(jī)制進(jìn)行不斷探索和總結(jié)。AR靶向治療的多種耐藥機(jī)制已被逐漸闡明，其中包括AR過表達(dá)、AR突變、AR剪接變體、腫瘤內(nèi)雙氫睪酮合成、糖皮質(zhì)激素受體過表達(dá)和AR缺失等。針對這些耐藥機(jī)制設(shè)計(jì)新的聯(lián)合用藥方案，在腫瘤進(jìn)入基因組更為復(fù)雜的階段之前有效地預(yù)防耐藥出現(xiàn)，對于改善患者預(yù)后有重要意義。前列腺癌的發(fā)病率在男性惡性腫瘤中名列前位，是導(dǎo)致腫瘤相關(guān)死亡的重要原因。1941年Charles Huggins及其同事的開創(chuàng)性工作揭示，通過手術(shù)去勢的雄激素剝奪療法（ADT）對于晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌有顯著的治療效果。由于雄激素的合成受下丘腦-垂體-睪丸軸調(diào)控，因此促性腺激素釋放激素（GnRH）的激動(dòng)劑或拮抗劑可通過抑制睪丸的雄激素分泌降低睪酮水平，即所謂化學(xué)去勢的ADT療法。在化學(xué)去勢ADT中，加入競爭性的雄激素受體（AR）拮抗劑可進(jìn)一步抑制前列腺癌細(xì)胞中的AR信號通路。雖然這種激素治療可以抑制所有患者的腫瘤進(jìn)展，但是緩解作用只能持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，之后便會(huì)進(jìn)展至前列腺癌的致死階段，被稱為去勢耐受的前列腺癌（CRPC）。就在十年之前，科學(xué)家們還認(rèn)為一旦前列腺癌發(fā)展為CRPC，AR信號通路的作用便不再重要。但是現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，化學(xué)去勢后殘存的雄激素以及AR本身對于CRPC的進(jìn)展仍然十分關(guān)鍵。例如一項(xiàng)研究曾觀察到，30%的CRPC患者中存在AR基因座的擴(kuò)增；用LNCaP和LAPC-4細(xì)胞建立的體內(nèi)外前列腺癌模型顯示AR過表達(dá)足以驅(qū)動(dòng)CRPC的進(jìn)展。下丘腦產(chǎn)生的GnRH作用于腦垂體，后者產(chǎn)生促黃體生成激素（LH），LH可作用于睪丸促進(jìn)其生成睪酮，腎上腺中分泌脫氫表雄酮（DHEA）或硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）以及雄烯二酮（AD），這些雄激素均可在前列腺中生成雙氫睪酮（DHT），后者與AR結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞核中，調(diào)控AR相關(guān)基因的表達(dá)（圖1）。
圖1. 前列腺細(xì)胞中的AR信號通路，受到下丘腦-腦垂體-睪丸軸以及腎上腺甾體激素的調(diào)控。Watson PA, Arora VK, et al. Nat Rev Cancer, 2015, 15: 701-711.前列腺癌對ADT及AR拮抗劑的耐藥及其機(jī)理圖2顯示了前列腺癌對治療過程的敏感和耐藥階段。進(jìn)行去勢治療（GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑以及前期的AR拮抗劑一線藥物）后，疾病會(huì)對這一治療敏感一段時(shí)間，隨后產(chǎn)生耐藥。之后給予新型AR拮抗劑（Enzalutamide對AR的拮抗作用強(qiáng)于之前的一線拮抗劑，abiraterone是腎上腺CYP17A1抑制劑），又產(chǎn)生良好的治療效果，但作用一段時(shí)間后，耐藥還是未能避免。
圖2. 前列腺癌對ADT及AR拮抗劑敏感和耐藥的發(fā)展階段。Watson PA, Arora VK, et al. Nat Rev Cancer, 2015, 15: 701-711.當(dāng)前大量研究揭示了多種AR拮抗劑耐藥機(jī)制，主要可被分為三類：AR信號的恢復(fù)、繞開AR的信號傳遞以及完全不依賴于AR的信號通路（表1）。表1. AR抑制劑耐藥的機(jī)制總結(jié)
PSA，前列腺特異性抗原。
AR配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域突變早期研究曾發(fā)現(xiàn)在前列腺癌細(xì)胞系LNCaP中，AR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（LBD）發(fā)生點(diǎn)突變T878A。當(dāng)前若干研究采用下一代測序方案，發(fā)現(xiàn)AR的氨基末端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域發(fā)生的突變極少。相反，LBD成為突變高發(fā)的區(qū)域，L702H、W742C、H875Y和T878A為其中四種主要的點(diǎn)突變。抗雄激素藥物尼魯米特和氟他米特對T878A和H875Y突變的AR不僅沒有抑制作用，相反還會(huì)激活A(yù)R信號通路，誘導(dǎo)AR靶基因的表達(dá)。曾有報(bào)道指出，停用氟他米特后，患者甚至出現(xiàn)臨床改善，被稱為“雄激素拮抗劑停藥綜合征”。另外有一個(gè)令人費(fèi)解的現(xiàn)象是，盡管早在十年前就已經(jīng)逐漸用比卡魯胺替代氟他米特作為一線抗雄激素藥物，引起氟他米特耐藥的T878A和H875Y突變還是十分高發(fā)。這可能是因?yàn)槠渌恍┘に嘏潴w，如雌二醇和黃體酮等，刺激了這些突變的發(fā)生。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在18例以CYP17A1抑制劑治療而非氟他米特治療的患者中，有3例出現(xiàn)T878A突變，研究人員認(rèn)為這可能是abiraterone治療引起全身黃體酮水平升高所致。AR mRNA的異常剪接可能是CRPC對abiraterone和enzalutamide耐藥的機(jī)制之一。雖然耐藥腫瘤中的AR剪接變體（ARV）表達(dá)增加，但是ARV是否是耐藥機(jī)制之一還存在爭論。ARV保留氨基末端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域和DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，僅在LBD與AR有輕微不同。而正常前列腺組織中也有ARV表達(dá)，并且在ADT之后ARV水平僅有生理意義上的升高。盡管如此，也有研究證實(shí)ARV的表達(dá)確實(shí)導(dǎo)致抗雄激素治療的耐藥。最有力的證據(jù)是對enzalutamide耐藥的22Rv1細(xì)胞系表達(dá)高水平的AR-V7，而通過siRNA敲低AR-V7后使得細(xì)胞對enzalutamide敏感。最近兩項(xiàng)小隊(duì)列CRPC患者研究顯示AR-V7的表達(dá)與abiraterone或enzalutamide耐藥有緊密關(guān)聯(lián)。在更大規(guī)模的隊(duì)列研究中證實(shí)這些研究結(jié)果是十分必要的。腎上腺雄激素以及前列腺內(nèi)睪酮和DHT合成睪酮由睪丸產(chǎn)生，是外周循環(huán)最主要的雄激素。在組織中，由睪酮生成作用更強(qiáng)的雄激素——雙氫睪酮（DHT）。手術(shù)或化學(xué)去勢治療能夠顯著降低血清中睪酮水平，下降幅度超過90%。但是局部前列腺癌患者和轉(zhuǎn)移性CRPC患者接收ADT治療后，前列腺組織中仍殘存一定量的雄激素。其中一個(gè)主要來源是腎上腺激素脫氫表雄酮（DHEA）和雄烯二酮（AD）在前列腺中轉(zhuǎn)化為睪酮和DHT。當(dāng)給與CYP17A1抑制劑abiraterone后，DHEA和AD的水平均顯著下降，但是DHEA的硫酸鹽仍存在外周循環(huán)中，可成為睪酮和DHT的重要前體。最近的研究顯示，AR通路耐藥的其中一個(gè)機(jī)制類似于某些激酶抑制劑的耐藥機(jī)制，某個(gè)相關(guān)激酶并非該抑制劑的靶點(diǎn)，但是其激活可使該抑制劑的靶點(diǎn)激酶通路恢復(fù)。這樣的耐藥機(jī)制已在表皮生長因子受體（EGFR）突變的肺癌和BRAF突變的黑色素瘤中得到明確闡述。當(dāng)前已有兩個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)激素受體有著類似的作用機(jī)制。在LNCaP移植瘤（AR過表達(dá)）模型中，對enzalutamide的繼發(fā)性耐藥與糖皮質(zhì)激素受體（GR）的上調(diào)相關(guān)。在VCaP細(xì)胞中，糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的較低水平的GR激活足以誘導(dǎo)enzalutamide耐藥。對接受enzalutamide治療的患者的骨髓進(jìn)行檢測，證實(shí)了GR在誘導(dǎo)enzalutamide耐藥中的重要作用。有效的AR抑制對于維持GR表達(dá)是必需的，因?yàn)锳R可結(jié)合在GR基因座上抑制GR的表達(dá)。除GR外，黃體酮受體（PGR）和鹽皮質(zhì)激素受體（MR）也是甾體激素核受體家族成員，其DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域與AR有同源性。同GR類似，在前列腺癌中，PGR或MR也可能會(huì)調(diào)控一系列AR靶基因的表達(dá)。轉(zhuǎn)移性CRPC在不同患者之間或患者自身體內(nèi)的分子異質(zhì)性水平很高。這種異質(zhì)性也體現(xiàn)在AR表達(dá)的分布和程度上。對CRPC骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，尚有8.8%的患者僅有1-25%的腫瘤細(xì)胞AR染色陽性。轉(zhuǎn)移性CRPC的AR表達(dá)水平在腫瘤細(xì)胞之間差別很大。越來越多的臨床證據(jù)表明，一些以abiraterone或enzalutamide治療的患者復(fù)發(fā)的腫瘤細(xì)胞中AR表達(dá)很低或缺失。這些細(xì)胞往往表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌分化（NED）的標(biāo)志物嗜鉻粒蛋白A、突觸素和神經(jīng)細(xì)胞粘附分子，并顯示小細(xì)胞癌（SCC）的組織學(xué)特征。有NED特征的前列腺癌細(xì)胞顯示RB1、PTEN和TP53缺失以及MYCN和AURKA的擴(kuò)增。盡管abiraterone和enzalutamide單用均已在臨床上獲得一定程度的成功，仍需要不懈努力優(yōu)化這些藥物以獲得更大的治療效果。一個(gè)可能性是在疾病進(jìn)程中盡早使用這些藥物，另一個(gè)方案是將二者聯(lián)合應(yīng)用。由于二者是通過不同機(jī)制干擾AR通路，聯(lián)合應(yīng)用會(huì)比單用藥物更為有效。由于AR在晚期前列腺癌中仍然十分重要，發(fā)展更多AR拮抗藥物仍然意義重大。目前大部分在研究階段的化合物仍然針對AR的LBD和CYP17A1，然而這些藥物在使用后能夠克服前期abiraterone或enzalutamide治療后的交叉耐藥才會(huì)有意義。另外一些研究將目光集中在AR的氨基末端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域和DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，這樣的拮抗劑可以對包括ARV在內(nèi)的所有AR亞型有效。還有一種策略是研究引發(fā)AR降解的藥物，是受到氟維司群可以引起雌二醇受體降解的啟發(fā)。除AR信號通路外，其它一些通路也在前列腺癌中發(fā)揮舉足輕重的作用。因此發(fā)展其它通路的抑制劑用于CRPC的治療也會(huì)取得不錯(cuò)的療效。如PI3K-AKT-mTOR通路的抑制劑與新型AR治療合用在臨床前模型中有效，并已在臨床試驗(yàn)階段。針對DNA修復(fù)酶——多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶PARP的藥物olaparib已被批準(zhǔn)用于晚期卵巢癌，當(dāng)前適應(yīng)癥或可擴(kuò)展至前列腺癌。除此之外，還可干擾RAF、WNT信號通路和細(xì)胞周期等。在過去的十年間，大量臨床前和臨床證據(jù)已顯示AR在CRPC中仍然發(fā)揮十分重要的作用，因此靶向AR的新型藥物現(xiàn)已在臨床中廣泛用于治療CRPC。這些藥物能夠延長晚期前列腺癌患者的生存期，但是卻未能治愈疾病。這些新型AR抑制劑的耐藥又成為臨床上一個(gè)重大難題。AR過表達(dá)、AR突變、AR剪接變體、腎上腺提供前體物質(zhì)導(dǎo)致腫瘤內(nèi)雙氫睪酮合成、糖皮質(zhì)激素受體過表達(dá)和神經(jīng)內(nèi)分泌分化等是重要的耐藥機(jī)制。耐藥機(jī)制的闡明可指導(dǎo)開發(fā)更為有效的CRPC治療策略，如abiraterone和enzalutamide的聯(lián)合用藥、繼續(xù)開發(fā)無交叉耐藥的新型AR拮抗劑和誘導(dǎo)AR降解的藥物、擴(kuò)展其他重要信號通路的抑制劑用于前列腺癌等等。
參考文獻(xiàn)： Watson PA, Arora VK, et al. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nat Rev Cancer, 2015, 15: 701-711.
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