晝夜節(jié)律是指生物體在無外界信號的作用下，由機(jī)體內(nèi)源性產(chǎn)生的，以大致24h為周期的振蕩規(guī)律，如體溫周期波動，血漿成分的濃度水平，內(nèi)分泌激素水平及睡眠-覺醒周期等。其中，睡眠-覺醒是晝夜節(jié)律性活動中最顯著的表現(xiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)，全身麻醉手術(shù)一定程度上會導(dǎo)致睡眠節(jié)律紊亂，進(jìn)而使得術(shù)后患者的睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠質(zhì)量發(fā)生改變，增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，影響患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。本文主要就全身麻醉所致的睡眠節(jié)律紊亂的機(jī)制及其對機(jī)體產(chǎn)生的不良影響作一綜述。

1.正常的睡眠節(jié)律以及全身麻醉所致的睡眠機(jī)制

正常人每隔24～25小時就會產(chǎn)生一個自然的睡眠-覺醒周期，其主要分為五期，其中Ⅰ-Ⅳ期稱為非快動眼睡眠期，Ⅴ期稱為快動眼睡眠期。1次睡眠周期是由覺醒，快動眼睡眠期及非快動眼睡眠期3個周期構(gòu)成，而每個晝夜會經(jīng)歷3－5個睡眠周期。研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦視前區(qū)腹外側(cè)核（ventrolateral preoptic，VLPO）是促睡眠的關(guān)鍵大腦核團(tuán)，主要由γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元組成。

VLPO通過抑制位于前腦基底部，下丘腦和腦干的GABA能突觸進(jìn)而抑制睡眠-激活神經(jīng)元，從而產(chǎn)生睡眠。而結(jié)節(jié)乳頭狀核和藍(lán)斑則是維持大腦皮層興奮和大腦清醒的關(guān)鍵核團(tuán)，其發(fā)出的纖維貫穿上行網(wǎng)狀系統(tǒng)，通過在皮層釋放鉆和去甲腎上腺素來維持皮層的興奮性，因此睡眠與覺醒的轉(zhuǎn)換是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)主動及節(jié)律性調(diào)節(jié)實現(xiàn)的，通過生物鐘周期性的激活睡眠誘導(dǎo)區(qū)和覺醒誘導(dǎo)區(qū)，并利用特殊的神經(jīng)遞質(zhì)通過上行抑制系統(tǒng)或激勵系統(tǒng)對大腦皮層產(chǎn)生抑制或易化的作用，從而產(chǎn)生睡眠或覺醒。

全身麻醉是用藥物誘導(dǎo)后產(chǎn)生的一種低反應(yīng)意識消失的狀態(tài)，其可表現(xiàn)出許多與自然睡眠相似的特征，但全身麻醉不易受到外界環(huán)境的影響，且其狀態(tài)需要麻醉藥物的維系。因此全身麻醉不能單一的理解為藥物誘導(dǎo)的睡眠狀態(tài)，兩者之間存在較大的差異，全身麻醉主要受麻醉劑量和用藥時間的控制，不為外界刺激所逆轉(zhuǎn)，也無自然睡眠期間腦電圖（Electroencephalograph，EEG）的周期性改變，且不同的全身麻醉藥種類和不同的麻醉深度之間的EEG表現(xiàn)也有明顯差異，全身麻醉藥物是通過激活促睡眠神經(jīng)核團(tuán)和抑制腦內(nèi)促覺醒神經(jīng)核團(tuán)來發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠及意識消失的作用，相關(guān)研究表明，全身麻醉藥所致的意識消失還可能與干擾皮層廣泛連接有關(guān)，其干擾了位于大腦皮層，腦干和丘腦多位點的神經(jīng)傳遞，進(jìn)而使全身麻醉患者皮層的新陳代謝活性降低，整個大腦血流量減少，打斷了皮層-皮層間以及皮層-皮層下的功能連接。

2.不同全身麻醉藥對睡眠節(jié)律的影響

近年來，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)許多患者在全身麻醉術(shù)后會有晝夜節(jié)律紊亂性的睡眠障礙出現(xiàn)，如多發(fā)性短暫覺醒、非快速動眼（non-rapid eye movement，NREM）睡眠時間減少和快速動眼睡眠（rapid eye movement，REM）初始抑制后反跳性增加。臨床觀察和動物實驗結(jié)果表明，全身麻醉藥可能是出現(xiàn)術(shù)后睡眠障礙的獨立危險因素，針對這一現(xiàn)象大量研究證實，不同全身麻醉藥確實會對睡眠節(jié)律產(chǎn)生不同程度的影響，丙泊酚是常用的靜脈麻醉藥，其麻醉原理是通過于非睡眠促進(jìn)神經(jīng)元上的GABA受體相結(jié)合，從而減少投射至睡眠促進(jìn)神經(jīng)元的神經(jīng)纖維釋放GABA，這種去抑制作用反而會興奮睡眠促進(jìn)神經(jīng)元，使其進(jìn)一步釋放更多GABA到結(jié)節(jié)乳頭狀核和藍(lán)斑核，抑制其興奮性進(jìn)而產(chǎn)生催眠鎮(zhèn)靜效應(yīng)。然而在經(jīng)歷長達(dá)12h丙泊酚麻醉的大鼠，其在麻醉后8h的腦電圖并不表現(xiàn)出明顯改變或行為學(xué)的異常，但其隨后的睡眠活動卻少于正常未麻醉的大鼠。

對于吸入性麻醉藥來說，異氟醚可提高小鼠大腦促睡眠區(qū)域的活性，使其處于除極狀態(tài)。并且單獨應(yīng)用異氟醚不進(jìn)行手術(shù)時，會導(dǎo)致NREM睡眠由深度（Ⅲ期和Ⅳ期）向輕度（Ⅰ期和Ⅱ期）遷移，但不會使REM發(fā)生改變，如果同時進(jìn)行外科手術(shù)，則REM睡眠會出現(xiàn)早期抑制，隨后反彈的現(xiàn)象，而NREM睡眠只會出現(xiàn)相似的遷移。但這種反彈卻與術(shù)后數(shù)天內(nèi)心肌梗死發(fā)生率增高有關(guān)。

另外，相關(guān)研究表明，內(nèi)在生物鐘基因，如正性調(diào)控因子，負(fù)性調(diào)控因子，褪黑素水平，食欲素水平及光照的改變都與睡眠節(jié)律有關(guān)。全身麻醉藥一方面直接影響正常睡眠周期，另一方面其同樣會對與睡眠節(jié)律相關(guān)的因素產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致睡眠節(jié)律紊亂出現(xiàn)術(shù)后睡眠障礙。實驗證明，在大鼠覺醒期進(jìn)行6h異氟醚麻醉會使肝Cry1、Clock基因表達(dá)峰值相位出現(xiàn)明顯滯后現(xiàn)象，這可能是由于異氟醚麻醉導(dǎo)致GABA受體過度激活，繼而影響生物鐘基因的節(jié)律表達(dá)。而Kadota等發(fā)現(xiàn)在8:00－12:00對大鼠進(jìn)行七氟醚麻醉時會顯著抑制mper2基因的表達(dá)，但夜間手術(shù)則不會影響該基因。其次位于下丘腦外側(cè)的orexin神經(jīng)元分泌的orexin-A和orexin-B兩種神經(jīng)肽，除參與飲食，代謝的調(diào)節(jié)外，在睡眠與覺醒中同樣起著重要的調(diào)節(jié)作用。

實驗發(fā)現(xiàn)白天長時間的吸入異氟醚會活化大鼠下丘腦orexin神經(jīng)元在夜間的活性，增加其在夜間的自發(fā)性活動，進(jìn)而改變了大鼠的睡眠節(jié)律，因此提示出大鼠日間經(jīng)歷異氟醚麻醉后發(fā)生的睡眠紊亂與orexin的分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。由松果體分泌的褪黑素也是一種反應(yīng)生物節(jié)律的生物學(xué)標(biāo)記物，主要維持白天清醒和夜間睡眠的睡眠-覺醒周期。褪黑素分泌的紊亂也會干擾正常的睡眠節(jié)律，如全身麻醉患者術(shù)后褪黑素夜間峰值降低，這可能是因為全身麻醉藥物通過增加抑制性GABA受體和甘氨酸受體的興奮性，抑制興奮性遞質(zhì)來產(chǎn)生麻醉作用，而褪黑素可能對GABA受體進(jìn)行變構(gòu)調(diào)節(jié)，其也可被GABA受體拮抗劑阻斷，因此褪黑素與GABA能系統(tǒng)之間存在顯著的相互作用。

Karkele等的研究也發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷椎管內(nèi)麻醉及全身麻醉后的患者，其術(shù)后當(dāng)晚褪黑素的分泌均顯著減少，且術(shù)后一段時間內(nèi)褪黑索的分泌仍舊延遲。

3.不同麻醉方式及手術(shù)種類對睡眠節(jié)律的影響

具有調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律作用的褪黑素一方面受麻醉藥種類的影響，另一方面還受麻醉方式和手術(shù)種類的影響，研究表明，與單純?nèi)砺樽硐啾龋材ね鈴?fù)合全身麻醉能更有效的減輕由圍術(shù)期刺激而導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)，且不同麻醉方式對肝腎血流及血液動力學(xué)變化的影響則體現(xiàn)在褪黑素的清除方面。

相比于單純?nèi)砺樽?，硬膜外?fù)合全身麻醉的方式可徹底阻斷外周傷害性刺激，使尿量減少，經(jīng)尿液排除的褪黑素也相應(yīng)減少，因此患者血漿中會含有較高濃度的褪黑素，不僅降低了術(shù)后躁動的發(fā)生率，也避免了由于褪黑素水平波動而造成的睡眠節(jié)律紊亂及睡眠障礙的出現(xiàn)。另外統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，乳腺癌手術(shù)術(shù)后患者睡眠質(zhì)量較差，86．67%患者存在睡眠障礙，主要原因在于患者在圍術(shù)期，日間工作量及活動急劇下降，日間睡眠時間增加，晝夜節(jié)律顛倒紊亂，其次是手術(shù)及化療等給患者帶來的生理上的不適，也影響了患者的睡眠質(zhì)量。

4.睡眠節(jié)律紊亂的影響與后果

大量臨床證據(jù)表明全身麻醉可能造成患者睡眠節(jié)律的紊亂，而術(shù)后睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量的損害也增加了患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，從而出現(xiàn)術(shù)后譫妄，術(shù)后認(rèn)知功能障礙，代謝異常，呼吸功能障礙，免疫功能抑制和心血管不良事件。有研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪會導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的改變或直接損傷腦組織，進(jìn)而會使認(rèn)知水平顯著下降，且以學(xué)習(xí)和記憶能力受損最明顯，其次睡眠時長縮短也是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的獨立風(fēng)險因素。另外褪黑素作為維持晝夜節(jié)律，調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期的重要神經(jīng)內(nèi)分泌激素，其圍術(shù)期濃度，分泌節(jié)律及分泌峰值的變化與睡眠覺醒周期紊亂，術(shù)后譫妄和認(rèn)知功能障礙有一定關(guān)系。而譫妄的發(fā)生可加重原發(fā)病病情、增加患者病死率、延長住院日和耗費醫(yī)療資源。

有研究表明全身麻醉下行子宮切除的患者其術(shù)后褪黑素的濃度顯著降低，而褪黑素下降的幅度越大，表明手術(shù)的創(chuàng)傷刺激越大，越有可能導(dǎo)致術(shù)后精神錯亂及大腦認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)。其次不同的麻醉方法也會對褪黑素的分泌產(chǎn)生不同的影響，如全身麻醉聯(lián)合股神經(jīng)阻滯時褪黑素濃度的變化則遠(yuǎn)小于單純?nèi)砺樽硎中g(shù)，術(shù)后譫妄的發(fā)生率也大大降低。另外晝夜節(jié)律紊亂在一定程度上也推動著心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，由于生物鐘基因廣泛表達(dá)于心腦血管系統(tǒng)并起重要的調(diào)節(jié)作用，因此生物鐘基因表達(dá)的改變與心血管疾病或消化疾病的病理過程是分不開的。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，長期輪班和夜班會導(dǎo)致人體晝夜節(jié)律紊亂影響生物鐘基因的表達(dá)，進(jìn)而增加患心腦血管疾病，糖尿病，高血壓和肥胖的風(fēng)險。有研究表明，肝Clock，Bmal1基因的正常表達(dá)能夠有效調(diào)控肝糖原的合成以及維持肝對胰島素的敏感性，若敲除小鼠肝細(xì)胞中的Clock，Bmal1基因，則會誘導(dǎo)胰島素抵抗及脂肪肝的發(fā)生。Anea等還發(fā)現(xiàn)肝Clock，Bmal1基因與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展也有直接相關(guān)性，如敲除Bmal1或突變Clock基因的小鼠，其動脈內(nèi)皮舒縮功能紊亂，發(fā)生病理重構(gòu)時其血管損傷也更為嚴(yán)重。

其次Viswambharan等發(fā)現(xiàn)，生物鐘基因Per2在維持正常心血管功能方面也起著重要作用，其突變會降低動脈內(nèi)皮所釋放或合成的NO和前列環(huán)素水平，使收縮血管物質(zhì)前列腺素的釋放增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而易化血栓形成及促使心腦血管疾病的發(fā)生。這些研究證實了吸入性全身麻醉藥對于生物鐘基因的干擾所致的晝夜節(jié)律紊亂，會通過多種機(jī)制引發(fā)心腦血管疾病的發(fā)生，影響了患者的預(yù)后恢復(fù)。其次晝夜節(jié)律及生物鐘系統(tǒng)除在血壓，心率，體溫，激素水平等方面參與調(diào)節(jié)外，還在維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，晝夜節(jié)律紊亂會使患者的免疫功能受損，進(jìn)而產(chǎn)生免疫相關(guān)疾病。

因此睡眠與免疫系統(tǒng)之間的雙向聯(lián)系一方面會使睡眠障礙患者體內(nèi)的炎癥因子會出現(xiàn)異常，另一方面免疫系統(tǒng)也是通過炎癥因子的釋放來影響睡眠，如發(fā)生睡眠障礙的動物中，NREM時間延長的同時也會伴隨腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β的上升。并且近年來研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素也是一種免疫調(diào)節(jié)劑，在體液免疫和細(xì)胞免疫中均有調(diào)節(jié)作用，其可提高外周血中免疫細(xì)胞的含量，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，促進(jìn)抗體形成，增強免疫活性，因此全身麻醉導(dǎo)致的褪黑素分泌的紊亂，使其不能與褪黑素受體有效結(jié)合發(fā)揮作用，使患者睡眠質(zhì)量受到損害，也進(jìn)而損害了患者機(jī)體的免疫功能。

5.結(jié)語

綜上所述，全身麻醉對于睡眠節(jié)律的改變主要機(jī)制在于對褪黑素水平和/或生物鐘基因的改變，相關(guān)臨床試驗表明，外源性褪黑素可通過顯著縮短入睡時間，進(jìn)而提高睡眠質(zhì)量，增加總睡眠時間，因此，外源性褪黑素的補充較其他藥物更有效的治療因全身麻醉所致內(nèi)源性褪黑素分泌減少的睡眠障礙，目前大量動物實驗證實，不同的全身麻醉藥物，不同的麻醉方式及手術(shù)種類確實會對睡眠節(jié)律產(chǎn)生不同的影響，使患者術(shù)后出現(xiàn)睡眠障礙，然而，有關(guān)不同全身麻醉手術(shù)時段對于睡眠節(jié)律的影響研究甚少，仍需要進(jìn)一步的探索和研究。

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