圖1 單忠艷教授

甲狀腺疾病的診斷

推薦意見(jiàn)

妊娠期甲狀腺相關(guān)指標(biāo)參考范圍制定和妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)沿用 2012 版指南標(biāo)準(zhǔn)。如果不能得到妊娠特異性促甲狀腺激素（TSH）參考范圍，妊娠早期 TSH 上限的切點(diǎn)值可通過(guò)以下方法得到：非妊娠人群 TSH 參考范圍上限下降 22% 得到的數(shù)值，或采取 4.0 mIU/L。

解讀

單忠艷教授等發(fā)現(xiàn)，妊娠早期用 TSH 2.5 mIU/L 診斷亞臨床甲減，可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度診斷。2017 版 ATA 指南建議 4.0 mIU/L 為妊娠早期 TSH 上限切點(diǎn)值，而中國(guó)的研究數(shù)據(jù)顯示，妊娠早期 TSH 上限比普通人群上限下降約 22%，據(jù)此計(jì)算所得數(shù)值非常接近 4.0 mIU/L，證明該指標(biāo)也適合中國(guó)人群。

圖2

妊娠期甲減和亞臨床甲減的治療

●妊娠期甲減

推薦意見(jiàn)

備孕：已患臨床甲減婦女計(jì)劃妊娠，需要調(diào)整左甲狀腺素（L-T4）劑量，將血清 TSH 控制在正常參考范圍下限 ~ 2.5 mIU/L 水平后懷孕。

懷孕：臨床甲減婦女疑似或確診妊娠后 L-T4 替代劑量需要增加大約 20% ~ 30% 。根據(jù)血清 TSH 治療目標(biāo)及時(shí)調(diào)整劑量。

產(chǎn)后：臨床甲減的妊娠婦女產(chǎn)后 L-T4 劑量應(yīng)調(diào)整至妊娠前水平，并需要在產(chǎn)后 6 周復(fù)查甲狀腺功能，指導(dǎo)調(diào)整 L-T4 劑量。

●妊娠期亞臨床甲減

推薦意見(jiàn)

治療目標(biāo)：TSH 控制在妊娠期特異參考范圍的下 1/2，如若無(wú)法獲得妊娠特異性參考范圍，則血清 TSH 可控制在 2.5 mIU/L 以下。

治療方案：根據(jù) TSH 水平、TPOAb 是否陽(yáng)性，選擇不同的治療方案，詳見(jiàn)表 1。

表 1 妊娠期亞臨床甲減的治療方案

TSH：促甲狀腺激素；TPOAb：甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體；L-T4：左甲狀腺素

L-T4 治療劑量：妊娠期亞臨床甲減治療藥物、治療目標(biāo)和監(jiān)測(cè)頻度與臨床甲減相同?？筛鶕?jù) TSH 升高程度，給予不同劑量 L-T4 治療。當(dāng) TSH > 2.5 mIU/L、TSH > 8 mIU/L 和 TSH > 10 mIU/L 時(shí)，L-T4 的推薦劑量分別為 50 μg/d、75 μg/d 和 100 μg/d。

解讀

妊娠期亞臨床甲減可導(dǎo)致多種不良妊娠結(jié)局。單忠艷等的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，妊娠早期甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體/抗甲狀腺球蛋白抗體（TPOAb /TgAb）陽(yáng)性顯著增加亞臨床甲減流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示制定妊娠期亞臨床甲減治療決策時(shí)必須考慮 TPOAb 是否陽(yáng)性。在干預(yù)治療能否改善后代智力的方面，雖有數(shù)項(xiàng)研究顯示妊娠期亞臨床甲減可能導(dǎo)致后代精神發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)增加，但兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究（2012 年 CATS 研究和 2017 年 NIH 研究）均未觀察到干預(yù)亞臨床甲減可改善后代智力，當(dāng)然，這一陰性結(jié)果可能與干預(yù)時(shí)機(jī)較晚（分別為 12 周和 16 周），錯(cuò)過(guò)胎兒大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期有關(guān)。

圖3

妊娠期低甲狀腺素血癥

推薦意見(jiàn)

診斷：血清 FT4 水平低于妊娠期特異參考范圍下限，而血清 TSH 正常。

干預(yù)時(shí)機(jī)：本指南對(duì)妊娠早期是否給予 L-T4 治療沒(méi)有推薦。建議查找低甲狀腺素血癥的原因如鐵缺乏、碘缺乏或碘過(guò)量等，對(duì)因治療。

解讀

妊娠期甲狀腺激素水平呈動(dòng)態(tài)變化。T1 期血清游離甲狀腺素（FT4）下限較基線值升高約 7%， T2 期后降低約 13%，至 T3 期降低約 21% 。關(guān)于妊娠期低 T4 血癥是否治療，國(guó)際指南觀點(diǎn)不一，我國(guó)認(rèn)為，干預(yù)低 T4 血癥改善不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，建議查找原因并給予對(duì)因治療。

圖4

妊娠期甲狀腺抗體陽(yáng)性

推薦意見(jiàn)

監(jiān)測(cè)：甲功正常、TgAb 或 TPOAb 陽(yáng)性的妊娠婦女應(yīng)該在確證妊娠時(shí)檢測(cè)血清 TSH，每 4 周監(jiān)測(cè)一次至妊娠中期末。

L-T4 干預(yù)：應(yīng)用 L-T4 治療甲功正常、TPOAb 陽(yáng)性、有不明原因流產(chǎn)史的妊娠婦女，可能有潛在的受益，而且風(fēng)險(xiǎn)小。在這種情況下，可以起始 L-T4 治療，每天 25～50 μg。

硒干預(yù)：妊娠期不推薦 TPOAb 陽(yáng)性的婦女補(bǔ)硒治療。

解讀

已有大量研究證實(shí)，妊娠期甲狀腺自身抗體陽(yáng)性增加流產(chǎn)和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，有 2 項(xiàng)研究顯示，補(bǔ)充 L-T4 可降低流產(chǎn)和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn) 52% 和 69% 。另有一篇研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期 TPOAb 陽(yáng)性婦女給予硒制劑干預(yù)，可以減少產(chǎn)后甲狀腺功能異常（PPTD）和永久性甲減發(fā)生率。

圖5

妊娠期甲狀腺毒癥

推薦意見(jiàn)

診斷和鑒別沿用 2012 版指南。治療方面有較大更新，包括告知甲亢患者一旦懷孕立刻就診。

備孕：已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常并平穩(wěn)后懷孕，以減少妊娠不良結(jié)局。正在服用他巴唑（MMI）備孕的甲亢患者，如果可以，建議將 MMI 轉(zhuǎn)換成丙基硫氧嘧啶（PTU）。正在服用 MMI 或 PTU 的備孕婦女，如果妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性，可暫?？辜谞钕偎幬铮ˋTD），立即就診，并做相應(yīng)的甲功和甲狀腺自身抗體的檢測(cè)。

停藥后處理：有些患者在確證懷孕后，可停用 ATD。停藥需考慮病史、甲狀腺腫大小、治療療程、孕前 ATD 劑量、最近甲功化驗(yàn)結(jié)果、TRAb 水平和其他臨床因素。T1 期停藥后，如 FT4 正常或接近正常，可繼續(xù)停藥。每 1 ~ 2 周做臨床評(píng)估和 TSH、FT4 或 TT4 檢測(cè)。T2 和 T3 期婦女停藥后，如 FT4 繼續(xù)維持正常，可每 2 ~ 4 周監(jiān)測(cè)一次甲狀腺功能。根據(jù)每次評(píng)估結(jié)果，決定是否繼續(xù)停藥觀察。

應(yīng)用 ATD 處理：停藥后，甲亢癥狀加重、FT4 或血清總甲狀腺素（TT4）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）升高明顯需要應(yīng)用 ATD，T1 期優(yōu)先選擇 PTU，MMI 為二線選擇。既往應(yīng)用 MMI 的妊娠婦女，若在妊娠早期需繼續(xù)治療，如可用 PTU，應(yīng)盡快轉(zhuǎn)換成 PTU。MMI 和 PTU 的轉(zhuǎn)換比例為 1:10 ~ 20。如果在妊娠早期之后需繼續(xù) ATD 治療，妊娠中、晚期是否將 PTU 改換為 MMI 沒(méi)有建議。

控制目標(biāo)：妊娠期監(jiān)測(cè)甲亢控制的指標(biāo)首選血清 FT4?？刂颇繕?biāo)是應(yīng)用最小有效劑量的 PTU 或 MMI，使血清 FT4 接近或者輕度高于參考范圍的上限。

解讀

丹麥一項(xiàng)大型研究顯示，妊娠 5 周末之前終止 ATD 治療才可能消除后代出現(xiàn) MMI 和 PTU 相關(guān)出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠 6 ~ 10 周是 ATD 致后代出生缺陷的危險(xiǎn)窗口期，如在妊娠 6 周前停服 MMI，可將風(fēng)險(xiǎn)降至最低；PTU 相關(guān)畸形沒(méi)有 MMI 嚴(yán)重，但發(fā)病率相當(dāng)（2% ~ 3%）。

圖6

妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)

推薦意見(jiàn)

評(píng)估：評(píng)估妊娠婦女碘營(yíng)養(yǎng)單次尿碘與尿肌酐的比值（μg/gCr）優(yōu)于單次尿碘濃度。

碘攝入量：備孕、妊娠和哺乳期婦女每天要保證至少 250 μg 的碘攝入量。

補(bǔ)碘策略：根據(jù)地區(qū)不同制定不同的補(bǔ)碘策略。如每天吃含碘鹽，妊娠期不用額外補(bǔ)充碘劑。否則，妊娠期每天需額外補(bǔ)碘 150 μg。補(bǔ)碘形式以碘化鉀為宜。開(kāi)始補(bǔ)碘的最佳時(shí)間是計(jì)劃妊娠前至少 3 個(gè)月。

圖7

輔助生殖與甲狀腺疾病

（指南新增疾?。?/strong>

推薦意見(jiàn)

對(duì)所有治療不孕的婦女監(jiān)測(cè)血清 TSH 水平。亞臨床甲減、甲狀腺自身抗體陰性的擬妊娠不孕婦女（未接受輔助生殖），低劑量 L-T4 治療（每天 25 ~ 50 μg）。TSH < 2.5 mIU/L、甲狀腺抗體陽(yáng)性的不孕婦女（未進(jìn)行輔助生殖）自然受孕。不推薦應(yīng)用 L-T4 治療。亞臨床甲減婦女接受體外受精（IVF）或經(jīng)顯微鏡單精子注射體外受精（ICSI），推薦應(yīng)用 L-T4 治療。TSH 治療目標(biāo)應(yīng)控制在 2.5 mIU/L 以下。TSH 在 2.5 ~ 4.0 mIU/L、TPOAb 陽(yáng)性輔助生殖的婦女，盡管證據(jù)不足，推薦 L-T4 治療，起始劑量每天 25 ~ 50 μg。

該條的主要證據(jù)來(lái)自中國(guó) POSTAL 研究，該研究顯示，甲功正常單純 TPOAb 陽(yáng)性不孕的婦女行體外受精-胚胎移植（IVF-ET），L-T4 治療不能減少流產(chǎn)發(fā)生率、不能提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率。

妊娠期甲狀腺疾病篩查推薦意見(jiàn)同 2012 版

正方理?yè)?jù)：妊娠期 TSH 2.5 ~ 4.9 mIU/L 雖尚未能診斷為亞臨床甲減，但有研究顯示，此時(shí)已存在甲狀腺儲(chǔ)備功能不足，孕期發(fā)生亞臨床甲減甚至進(jìn)展為甲減的風(fēng)險(xiǎn)增加（尤其是 TPOAb 陽(yáng)性時(shí)）。

有國(guó)外研究報(bào)告，這一水平的 TSH 即使在 TPOAb 陰性也可能增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)研究也顯示，該水平的 TSH 合并 TPOAb 陽(yáng)性可能帶來(lái)羊水過(guò)少、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等風(fēng)險(xiǎn)的增加。

干預(yù)治療研究關(guān)注的對(duì)象 TSH 多為 2.5 ~ 10 mIU/L 范圍，單獨(dú)關(guān)注 TSH 2.5 ~ 4.9 mIU/L 的研究不多，有研究報(bào)告對(duì)于 TPOAb 陽(yáng)性甲功正常女性人群進(jìn)行干預(yù)治療后可顯著降低流產(chǎn)率和早產(chǎn)率。當(dāng)然也有研究顯示對(duì)亞臨床甲減進(jìn)行干預(yù)治療可能帶來(lái)不良事件的增加，但還需更多證據(jù)證實(shí)。

反方理?yè)?jù)：首先，中國(guó)人群數(shù)據(jù)顯示，孕早期 TSH 正常范圍較非孕期的上限降低 20%，下限降低 80%，TSH > 2.5 mIU/L 絕非中國(guó)孕婦早孕期干預(yù)的起點(diǎn)。

其次，國(guó)外最新的大型前瞻性隊(duì)列研究和回顧性隊(duì)列研究均報(bào)告，在甲功正常女性中，孕早期 TSH > 2.5 mIU/L 并不增加不良妊娠結(jié)局。中國(guó) POSTAL 研究報(bào)告，對(duì)抗體陽(yáng)性、甲功正常人群進(jìn)行干預(yù)治療未見(jiàn)妊娠結(jié)局的明顯獲益。國(guó)外多項(xiàng)研究也報(bào)告了類似結(jié)果，僅一項(xiàng)含亞臨床甲減個(gè)體的研究發(fā)現(xiàn) L-T4 干預(yù)可降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

更重要的，美國(guó) 2017 年報(bào)告的一項(xiàng)含 5405 例孕婦的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)對(duì) TSH 2.5 ~ 4.0 mIU/L 的孕婦干預(yù)治療增加妊娠期高血壓、子癇前期和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

兩項(xiàng)正在進(jìn)行的 RCT 研究（Tablet 研究和 T4-life 研究）或許會(huì)為孕早期 TSH 2.5 ~ 4.9 mIU/L 婦女是否應(yīng)積極干預(yù)提供更多證據(jù)。