妊娠期甲狀腺疾病一直是近年來內(nèi)分泌學(xué)界和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)界的熱點領(lǐng)域之一，其對母體及胎兒神經(jīng)系統(tǒng)和智力發(fā)育的影響也受到廣泛的關(guān)注。2017年，美國甲狀腺學(xué)會(ATA)頒布《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和管理指南》［1］。在此基礎(chǔ)上，我國中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會、中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會和國家衛(wèi)生健康委員會結(jié)合國內(nèi)外諸多新的研究證據(jù)，頒布了2019年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》［2］?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外最新研究解讀該指南中的重點內(nèi)容。

在妊娠早期，由于人絨毛膜促性腺激素濃度的增高刺激促甲狀腺激素(TSH)受體，使游離甲狀腺素(FT4)輕度增加，進(jìn)而引起TSH水平的降低。2011年ATA《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》［3］及2012年中國《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》［4］推薦以2.5mU/L作為妊娠早期TSH上限切點值。而近年大量研究證明，妊娠早期TSH上限值明顯高于2.5mU/L。國內(nèi)一項研究對4800例妊娠早期婦女的甲狀腺功能進(jìn)行篩查，對其中TSH＞2.5mU/L的婦女進(jìn)行妊娠20周和30周的隨訪，隨訪結(jié)果表明20周和30周時TSH＞3.0mU/L的婦女分別只占30.2%和24.0%［5］。提示若以2.5mU/L作為妊娠早期TSH上限切點值，會導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)的過度診斷。2019年新版指南納入了國內(nèi)一項基于11個研究、涵蓋5種試劑和13046例妊娠女性的Meta分析［6］，分析顯示妊娠早期TSH上限比普通人群上限下降約22%，據(jù)此計算所得數(shù)值非常接近4.0mU/L。所以，4.0mU/L也可以作為中國婦女妊娠早期TSH上限的切點值。故新版指南修改為:妊娠早期TSH上限的切點值為普通人群TSH參考范圍上限下降22%得到的數(shù)值或4.0mU/L。這一變動是近年來國內(nèi)外學(xué)者對妊娠期甲狀腺正常參考值范圍認(rèn)識的推進(jìn)。

孕婦妊娠期臨床甲狀腺功能減退(簡稱甲減)發(fā)生率約為0.2%～1%，甲減會增加妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險，包括子癇前期、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量兒和流產(chǎn)等，還可能損害嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)育，因此必須予以治療［7］。中國2012版指南推薦妊娠期甲減治療目標(biāo)是妊娠早期TSH值0.1～2.5mU/L，妊娠中期TSH值0.2～3.0mU/L，妊娠晚期TSH值0.3～3.0mU/L。對此，新版指南修改為:將TSH控制在妊娠期特異性參考范圍的下1/2，如無法獲得妊娠期特異性參考范圍，則可控制血清TSH在2.5mU/L以下。由于妊娠期甲減對妊娠結(jié)局及新生兒均會產(chǎn)生不良影響，應(yīng)及時在妊娠早期對孕婦進(jìn)行常規(guī)甲狀腺篩查，早期診斷有利于積極控制病情，改善妊娠結(jié)局。目前臨床首選左旋甲狀腺素(L-T4)治療妊娠期甲減，它能有效調(diào)節(jié)TSH水平，達(dá)到指南要求的治療目標(biāo)，且副反應(yīng)較小。

大量病例對照及回顧性研究結(jié)果表明妊娠期SCH可導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊娠期糖尿病等不良妊娠結(jié)局。近年來，妊娠期SCH是否需要干預(yù)治療引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。美國一項研究納入5405例妊娠期SCH患者，研究甲狀腺激素治療對孕婦及胎兒的影響，結(jié)果提示與未接受治療的患者相比，妊娠期SCH患者接受甲狀腺激素治療可降低流產(chǎn)、死產(chǎn)風(fēng)險，但增加早產(chǎn)、妊娠糖尿病和先兆子癇的風(fēng)險［8］。而妊娠期SCH的干預(yù)治療能否改善后代智力是該研究領(lǐng)域的熱點問題。CATS研究［9］結(jié)果顯示:對SCH或低甲狀腺素血癥的妊娠婦女，在妊娠13周啟動篩查與L-T4干預(yù)對于后代3歲時的智力并無改善;另外，美國的一項研究也表明，妊娠17周接受L-T4治療干預(yù)SCH和低甲狀腺素血癥未能改善后代智力［10］。然而這兩項研究的陰性結(jié)果是否與其干預(yù)時間較晚有關(guān)，仍值得探討。一項關(guān)于妊娠期母體甲狀腺功能與兒童腦形態(tài)的前瞻性隊列研究［11］表明，母體甲狀腺功能與后代神經(jīng)發(fā)育的相關(guān)性從妊娠早期開始逐漸減弱，即妊娠早期是胎兒受母體甲狀腺功能影響最大的時期。研究結(jié)果提示，未來的研究宜納入妊娠早期的研究對象，且最好根據(jù)母親采血時的孕周進(jìn)行分層分析。在妊娠期間服用左甲狀腺素鈉片是相對安全的，到目前為止，國內(nèi)外暫無報道表明該藥品會產(chǎn)生致畸等危害，若將妊娠早期孕婦納為研究對象，需嚴(yán)密監(jiān)測其甲狀腺功能及胎兒情況。

關(guān)于妊娠期SCH患者的治療策略，新版指南進(jìn)一步分層細(xì)化。由于妊娠早期甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)/抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性顯著增加SCH流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險［12］，因此治療妊娠期SCH時必須考慮TPOAb是否陽性。伊朗的一項研究表明若2.5mU/L＜TSH＜4.0mU/L，TPOAb陰性的SCH患者在整個妊娠過程接受L-T4治療與未接受治療組相比，在早產(chǎn)方面沒有顯著差異(P=0.61)［13］。然而，TSH＞4.0mU/L時，與未接受治療的婦女相比，接受L-T4治療的婦女的早產(chǎn)率明顯較低(P=0.04)。新版指南推薦根據(jù)血清TSH水平、TPOAb是否陽性選擇妊娠期SCH的不同治療方案。若TSH＞妊娠期特異性參考范圍上限(或4.0mU/L)，無論TPOAb是否陽性，均推薦L-T4治療;若TSH＞2.5mU/L且低于妊娠特異性參考范圍上限(或4.0mU/L)，伴TPOAb陽性，考慮L-T4治療;若TSH＞2.5mU/L且低于妊娠特異性參考范圍上限(或4.0mU/L)，伴TPOAb陰性，不推薦L-T4治療;若TSH＜2.5mU/L且高于妊娠特異性參考范圍下限(或0.1mU/L)，不推薦L-T4治療，伴TPOAb陽性時，需要監(jiān)測TSH，反之無需監(jiān)測。檢測血清TSH、TPOAb對妊娠期SCH的診斷、鑒別診斷以及治療方案的確定均有重要的臨床意義。

妊娠期單純低甲狀腺素血癥病因暫時不明，可能與碘缺乏或碘過量有關(guān)。一項在碘充足地區(qū)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠早期碘過量會增加低甲狀腺素血癥的患病風(fēng)險［14］。另一項研究結(jié)果提示:備孕期和妊娠早期鐵缺乏將顯著降低FT4的水平，導(dǎo)致低甲狀腺素血癥患病率增加約1倍［15］。目前妊娠期低甲狀腺素血癥是否與妊娠不良結(jié)局相關(guān)，是否對胎兒神經(jīng)及智力發(fā)育存在危害仍未可知。關(guān)于妊娠期低甲狀腺素血癥是否需要治療，目前證據(jù)不足，國際指南觀點不一，但仍以不推薦治療為主。新版指南沿用2012版指南意見，既不推薦也不反對在妊娠早期給予L-T4治療，同時建議查找低甲狀腺素血癥的原因(如鐵缺乏、碘缺乏或碘過量等)。

目前，對于妊娠期單純甲狀腺自身抗體陽性患者干預(yù)治療的相關(guān)研究甚少。Negro等［16］證實L-T4治療妊娠期單純甲狀腺自身抗體陽性婦女后早產(chǎn)率及流產(chǎn)率均顯著低于非治療組。但2019年一項研究表明單純TPOAb陽性的孕婦接受L-T4治療并沒有比非治療組更高的活產(chǎn)率［17］。2012版指南中不推薦也不反對給予干預(yù)治療。新版指南則推薦對單純甲狀腺自身抗體陽性且有不明原因流產(chǎn)史的妊娠婦女予小劑量L-T4治療。

目前，國內(nèi)外關(guān)于TPOAb陽性的孕婦是否接受補(bǔ)硒治療證據(jù)不足。有研究顯示給予單純TPOAb陽性的妊娠婦女200μg/d硒治療(妊娠12周至產(chǎn)后12月)，與安慰劑組相比，可降低妊娠期間TPOAb濃度，同時減少產(chǎn)后甲狀腺功能異常和永久性甲減的發(fā)生率［18］。然而，英國的一項臨床試驗發(fā)現(xiàn):與安慰劑組相比，單純TPOAb陽性的孕婦(輕、中度缺碘)接受60μg/d的硒治療(妊娠12周至分娩)，并未影響其TPOAb的濃度或陽性率，且長期硒治療可能增加患2型糖尿病的風(fēng)險［19］?，F(xiàn)有研究缺乏硒制劑降低TPOAb濃度的持續(xù)時間、量效關(guān)系的證明，且其副反應(yīng)有待進(jìn)一步考量。因此，新版指南不推薦妊娠期TPOAb陽性的婦女接受補(bǔ)硒治療。

韓國一項研究納入了2886970例妊娠婦女，研究抗甲狀腺藥物(ATD)與新生兒先天性畸形的關(guān)系［20］。結(jié)果表明，接受ATD治療(妊娠早期)的孕婦子代畸形患病率為7.27%，而未使用ATD的孕婦子代畸形患病率為5.94%(P＜0.001)。同時，在甲硫咪唑(MMI)治療組中，與低劑量(1～126mg)相比，妊娠早期的高累積劑量(＞495mg)增加了先天性畸形的風(fēng)險。研究表明妊娠早期ATD治療可增加新生兒先天性畸形風(fēng)險，特別是對于接受MMI治療或曾接受兩種抗甲狀腺藥物［MMI和丙硫氧嘧啶(PTU)］治療的孕婦。有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠6～10周是ATD致后代出生缺陷的危險窗口期［21］。因此，新版指南建議正在接受ATD治療的婦女一旦確定妊娠，立即檢測甲狀腺功能和促甲狀腺素受體抗體，并在妊娠早期密切監(jiān)測甲狀腺功能。根據(jù)FT4和三碘甲狀腺原氨酸水平，決定是否繼續(xù)應(yīng)用ATD治療，盡量在致畸關(guān)鍵期(妊娠6～10周)之前停藥。

研究發(fā)現(xiàn)備孕期及妊娠早期應(yīng)用PTU導(dǎo)致子代出生缺陷率低于MMI，分別為8.0%和9.1%［22］。因此，既往應(yīng)用MMI的甲狀腺功能亢進(jìn)婦女妊娠后若繼續(xù)用藥應(yīng)轉(zhuǎn)換為PTU，且妊娠早期甲狀腺功能亢進(jìn)婦女用藥首選為PTU。關(guān)于妊娠中晚期用藥建議，新版指南對于妊娠中晚期是否將PTU改換為MMI沒有明確推薦，但建議僅在妊娠早期使用PTU，以減少造成肝臟損傷的概率。

妊娠期間，甲狀腺激素的分泌、腎臟碘排泄、胎兒碘需求均會增加。因此，妊娠婦女的碘需要量顯著高于非妊娠婦女。新版指南推薦備孕、妊娠和哺乳期婦女每天要保證至少250μg的碘攝入量，但不宜超過500μg，否則有導(dǎo)致胎兒甲減的危險。

碘最主要的來源是食鹽，普通人群從食物中攝取的碘是有限的。中國人每天攝入約10g食鹽，其中含碘200～300μg，可滿足妊娠期間的碘需要量;如果不食用含碘鹽，妊娠期每天需要以碘化鉀的形式額外補(bǔ)碘150μg，或者補(bǔ)充含相同劑量碘化鉀的復(fù)合維生素。

新版指南新增關(guān)于妊娠期碘營養(yǎng)的評估。國內(nèi)一項研究通過評估妊娠期碘營養(yǎng)的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)尿碘/尿肌酐比值和血清無機(jī)碘均是良好的評估指標(biāo)［23］。而應(yīng)用單次尿碘評估妊娠期碘營養(yǎng)有其局限性:其變化受到地區(qū)碘營養(yǎng)狀態(tài)、尿碘清除率、采樣時間點的影響。2017年ATA指南推薦尿碘濃度中位值為評估指標(biāo)而非單次尿碘濃度，我國新版指南也指出評估妊娠婦女碘營養(yǎng)時，單次尿碘與尿肌酐的比值優(yōu)于單次尿碘濃度。

妊娠早期行甲狀腺切除術(shù)可能導(dǎo)致流產(chǎn)和胎兒器官發(fā)育受損，妊娠晚期行手術(shù)會增加早產(chǎn)的風(fēng)險，因此，妊娠中期的甲狀腺切除術(shù)對母親和胎兒的風(fēng)險最低。但是，如果在妊娠期間進(jìn)行手術(shù)，則應(yīng)考慮到術(shù)后產(chǎn)婦甲減和潛在的甲狀旁腺功能減退的風(fēng)險。對此，新版指南增加超聲監(jiān)測頻率和推遲手術(shù)的適應(yīng)證:妊娠早期發(fā)現(xiàn)的乳頭狀甲狀腺癌應(yīng)該進(jìn)行超聲監(jiān)測，每3個月復(fù)查甲狀腺超聲，監(jiān)測腫瘤的增長速度。如果妊娠中期結(jié)節(jié)仍然保持穩(wěn)定，或者是在妊娠后半期發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)，手術(shù)或許可以推遲到產(chǎn)后。指南還修改了TSH抑制目標(biāo):對暫不手術(shù)的妊娠期分化型甲狀腺癌，2017年ATA指南及我國新版指南則修改為TSH＞2.0mU/L時，考慮L-T4治療，控制血清TSH在0.3～2.0mU/L。