妊娠早期診斷甲狀腺功能減退癥，TSH不再采用2.5 mU/L作為切點值

促甲狀腺激素（TSH）是診斷甲狀腺功能減退癥（甲減）的關(guān)鍵指標。2011年ATA指南基于8項共5500名妊娠婦女的研究，推薦妊娠早期TSH2.5 mU/L是診斷甲減的切點值。這個切點值得到了全世界很多指南的推薦。

我國在沒有自己循證醫(yī)學證據(jù)的情況下，也將TSH2.5mU/L作為妊娠早期診斷甲減的指標之一。目前，2.5 mU/L作為妊娠早期診斷甲減的TSH切點值已經(jīng)在內(nèi)分泌、婦產(chǎn)科、婦幼保健領(lǐng)域廣為應(yīng)用。

但TSH2.5 mU/L作為切點值是否合理？自2011年ATA指南發(fā)布以來，多項來自亞洲和荷蘭的有關(guān)妊娠婦女的研究證明，TSH參考范圍上限在妊娠早期僅輕度下降，均高于2.5 mU/L，這其中包括來自中國的2項研究。

指南大段引用了中國的一項對4800例妊娠婦女的研究，該研究表明TSH參考范圍在妊娠7～12周下降，但參考范圍上限僅從5.31 mU/L下降至4.34 mU/L。

因此，當前證據(jù)僅支持在妊娠前3個月的后期（7～12周），此期TSH參考范圍上限輕度下降，而在妊娠7周之前觀察不到此變化。上述中國證據(jù)來自筆者研究組的觀察結(jié)果。

筆者研究組還發(fā)現(xiàn)，如果采用2.5 mU/L作為妊娠早期TSH切點值，亞臨床甲減的患病率高達27.8%，但是如果采用妊娠特異性TSH參考范圍，亞臨床甲減的患病率只有4%；如果將妊娠早期TSH≥2.5 mU/L的婦女隨訪觀察到妊娠中期和晚期，按照以往ATA診斷甲減的標準（TSH≥3.0 mU/L），只有30%和20%的妊娠婦女在妊娠中期和妊娠晚期仍然維持亞臨床甲減狀態(tài)，提示按照TSH≥2.5 mU/L的診斷標準，70%~80%的妊娠婦女被過度診斷為亞臨床甲減。

上述研究為采用妊娠特異性TSH診斷標準提供了有力證據(jù)。所以，新指南不再推薦2.5 mU/L作為妊娠早期TSH上限的切點值，這是新指南最重要的更新。

新指南首先推薦應(yīng)該盡可能建立適應(yīng)當?shù)厝巳旱娜焉锲谔禺愋匝錞SH參考范圍。

對于甲減的診斷方法可以根據(jù)實施者的具體情況分層決定：

（1）如果能夠建立本實驗室的TSH參考范圍，TSH水平超過妊娠期特異性參考范圍上限診斷為甲減；

（2）如果不能建立本實驗室的TSH參考范圍，可采用類似人群且TSH檢測方法相似的妊娠特異性參考范圍；

（3）若無法獲得本單位或可替代的妊娠特異性參考范圍，TSH可采用4.0 mU/L作為參考范圍上限。在大多數(shù)檢測方法中，該數(shù)值為非妊娠婦女正常范圍上限降低0.5 mU/L后獲得。

新指南所作出的遞進式的推薦較原指南更客觀、更具可操作性。但是，在我國居民TSH水平普遍高于美國居民的背景下，我國妊娠早期TSH的上限切點值4.0 mU/L是否合適，需要更多的證據(jù)支持。

妊娠婦女碘營養(yǎng)應(yīng)該處于適宜水平

碘是甲狀腺激素合成的原料，妊娠婦女碘的需求量為250 μg/d，高于普通人群的150 μg/d。

這是因為：

（1）妊娠期甲狀腺素結(jié)合球蛋白水平升高，與甲狀腺素（T4）結(jié)合形成結(jié)合型的T4增多，為了合成更多的T4，機體需要更多的碘；

（2）胎兒在妊娠10周就有了攝取碘的能力，在妊娠20周后，胎兒合成甲狀腺激素需要碘；

（3）妊娠期，特別是妊娠后半期，婦女腎臟對碘的排出量增加；

（4）胎盤2型脫碘酶和3型脫碘酶活性增強，在其作用下，T4轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺逆-原氨酸和三碘甲狀腺原氨酸的能力增強。妊娠婦女嚴重的碘缺乏與流產(chǎn)、死胎、圍生期及嬰兒期的病死率高相關(guān)。

碘缺乏，例如患有克汀病時會影響母體和胎兒合成甲狀腺激素，尤其是影響子代的認知功能。碘缺乏是世界上可預(yù)防的智力缺陷的主要原因。

普遍食鹽加碘是防治碘缺乏病及改善母嬰碘營養(yǎng)狀況最經(jīng)濟有效的方式。我國自1996年實施普遍食鹽加碘政策，經(jīng)過調(diào)整食鹽加碘含量，目前居民平均碘營養(yǎng)已經(jīng)達到了適宜狀態(tài)；但是，妊娠婦女的碘營養(yǎng)變化很大。

新指南引用中國的2篇文章作為證據(jù)：在上海，普通人群為碘適宜，但是部分妊娠婦女仍存在碘缺乏；而在沈陽，妊娠早期輕微碘過量會導致亞臨床甲減發(fā)病率增加。

筆者課題組對沈陽地區(qū)妊娠8周前7190名婦女的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在人群碘營養(yǎng)狀態(tài)充足地區(qū)，妊娠早期婦女最佳碘營養(yǎng)為尿碘濃度（UIC）150～249 g/L；碘超足量（UIC 250～499 g/L）和碘過量（UIC≥500 g/L）與亞臨床甲減分別升高1.72倍和2.17倍相關(guān)，而碘過量導致單純低甲狀腺素血癥發(fā)生風險升高2.85倍。

筆者研究組的研究為保證妊娠期充足的碘營養(yǎng)提供了證據(jù)。

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退和甲狀腺功能正常單純TPOAb陽性，考慮L-T4治療

2011版指南建議妊娠期亞臨床甲減伴甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性的婦女，可以考慮接受左甲狀腺素（L-T4）治療，因為上述妊娠婦女發(fā)生流產(chǎn)等妊娠不良結(jié)局的風險增加。

但是，由于對妊娠不良結(jié)局和后代智力影響的證據(jù)不足，不推薦TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠婦女應(yīng)用L-T4治療。新指南復習了新近發(fā)表的有關(guān)妊娠期亞臨床甲減和甲狀腺功能（甲功）正常單純TPOAb陽性對妊娠并發(fā)癥和后代智力影響的研究，推薦妊娠婦女TSH≥2.5 mU/L時應(yīng)該評估TPOAb，根據(jù)TSH水平和TPOAb是否陽性決定是否應(yīng)用L-T4治療。

下述情況的妊娠期亞臨床甲減婦女均可考慮L-T4治療：

（1）TSH＞10.0 mU/L，不考慮TPOAb是否陽性；

（2）TSH超過妊娠特異性參考范圍上限但小于10.0 mU/L，不考慮TPOAb是否陽性；

（3）TSH > 2.5 mU/L且低于妊娠特異性參考值范圍上限，TPOAb陽性；

（4）甲功正常，TPOAb陽性有流產(chǎn)史的妊娠婦女。本研究組的3項臨床和基礎(chǔ)研究被引用，為新指南更新的推薦提供了有力證據(jù)。

筆者課題組對3315例妊娠4～8周婦女流產(chǎn)發(fā)生的危險因素做了分層分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與TSH介于妊娠特異性參考范圍下限和2.5 mU/L之間的妊娠婦女相比，當TSH介于2.5 mU/L和妊娠特異性參考范圍上限之間時，流產(chǎn)發(fā)生風險升高62%；當TSH大于妊娠特異性參考范圍上限時，流產(chǎn)風險升高2.4倍。

甲功正常、單純甲狀腺自身抗體（TPOAb/TgAb）陽性，流產(chǎn)風險升高了1.7倍；如果甲狀腺自身抗體陽性，再加上上述TSH升高的2種情況，則隨著TSH水平的升高，流產(chǎn)風險分別升高約4倍和9倍。

以上說明隨著母體TSH水平升高，流產(chǎn)風險呈梯度增加，且TPOAb陽性可進一步增加其風險。

妊娠期亞臨床甲減、單純TPOAb陽性是否影響胎兒的智力和運動發(fā)育一直存有爭議。

盡管兩個大型的臨床病例對照、前瞻性研究沒有證明對于妊娠期亞臨床甲減和低甲狀腺素血癥篩查和干預(yù)能夠帶來后代智力的獲益，但是，不難看出兩項研究有共同的不足之處即L-T4干預(yù)的時間晚于妊娠早期，錯過了胎兒大腦快速發(fā)育期。

筆者課題組隨訪妊娠前半期篩查到的亞臨床甲減和單純低甲狀腺素血癥的婦女的胎兒，發(fā)現(xiàn)胎兒在14～30個月時的智力發(fā)育指數(shù)和運動發(fā)育指數(shù)減低；TPOAb陽性的妊娠婦女對胎兒智力有相似的影響。

筆者課題組在成功建立妊娠期亞臨床甲減孕鼠模型的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)L-T4的干預(yù)時間窗在妊娠早期，錯過了這個時間，胎兒腦發(fā)育可能受到影響。

綜上，筆者課題組的研究提示母體TSH水平升高增加了流產(chǎn)的風險，TPOAb水平升高可明顯加重這種不良影響。但在TPOAb陰性妊娠婦女中，除非TSH水平上升至5～10 mU/L，否則類似的不良妊娠結(jié)局并不明顯 。

然 而 ，鑒 于 L-T4治療可能有潛在的受益，風險小，所以新指南推薦TPOAb陰性，同時TSH介于妊娠特異參考范圍上限至10 mU/L，可予以L-T4起始治療。

來源：中華醫(yī)學信息導報