妊娠期甲狀腺疾病是常見的婦產科臨床問題。2017年4月22日~23日，第十屆默克中國論壇甲狀腺糖尿病峰會在大連召開。會上，來自美國波士頓大學醫(yī)學院的Elizabeth N. Pearce教授為我們帶來了「2017年版美國甲狀腺學會（ATA）妊娠期甲狀腺疾病診治指南」的深入解讀。

ATA在2011年首次發(fā)布了妊娠期甲狀腺疾病的管理指南。伴隨著該領域研究的深入，ATA在近期對該指南進行了大幅度更新。

據Pearce教授介紹，2011版指南從321項引證文獻中提煉出76項推薦，而今年的指南增加到97項推薦，引用文獻接近2011版的2倍，多達621篇，足見新版指南的更新程度。

針對新版指南，Pearce教授圍繞妊娠期甲狀腺功能監(jiān)測、甲減、甲狀腺自身免疫、不孕癥和輔助生殖相關甲狀腺疾病以及甲亢展開了重點介紹。

妊娠期甲狀腺功能檢測

TSH在妊娠不同時期參考范圍不同。在妊娠早期，由于HCG濃度的增高刺激TSH受體引起TSH水平的降低，而HCG的升高，也會導致FT4輕度增加，因此妊娠早期TSH會降低。

2011年指南將TSH參考值上限定為2.5 mIU/L。然而來自全球超過5萬名孕婦的研究數據表明，大部分國家和地區(qū)TSH參考值上限均高于2.5 mIU/L，所以指南設定TSH的2.5 mIU/L 參考值可能偏低。 

因此，2017版ATA指南推薦，在可能的情況下，應基于各地區(qū)人群調查數據建立當地的妊娠期特異性血清TSH參考值范圍；另外，用于制定參考標準的人群數據必須來源于無已知甲狀腺疾病、碘營養(yǎng)良好且TPOAb陰性的妊娠期女性。

如果沒有條件設立因地制宜的參考標準，可考慮將4.0 mIU/L作為妊娠期TSH參考值上限，即在非妊娠成年女性TSH參考上限基礎上降低約0.5mIU/L。 

孕期由于雌二醇及甲狀腺激素球蛋白水平的改變，采用免疫法測定FT4值并不穩(wěn)定，不能完全反應FT4的真實水平?？刹捎肍T4指數來反映FT4水平。FT4指數通過計算TT4以及T3的攝碘率得出。

通常FT4 不是常規(guī)檢測，故新版指南建議，在參照妊娠期特異性參考值范圍的條件下，TT4檢測是代替FT4，判斷妊娠期女性甲狀腺激素水平的可靠手段。

妊娠期甲狀腺功能減退

現已很明確，妊娠期甲減需要及時治療，爭議之處是妊娠期亞臨床甲減是否需要治療。

2000年一項納入9403例孕婦的研究表明。高TSH（≥6 mIU/L）的孕婦其胎兒的死亡率為低TSH （<6>mIU/L）的四倍。Casey等開展的研究表明，亞臨床甲減的孕婦其胎盤早剝、早產、流產、胎兒或新生兒死亡、新生兒呼吸窘迫等的發(fā)生風險均有增加。

同時，亞臨床甲減組新生兒入住NICU的比例亦有增加。目前大量的文獻提示妊娠期亞臨床甲減與妊娠不良結局有關。

對于亞臨床甲減合并甲狀腺自身免疫疾病的情況，一項來自中國的前瞻性隊列研究顯示孕婦患有亞臨床甲減（TSH 5.22-10）合并甲狀腺自身免疫疾病，其流產風險較正常甲功孕婦增加了將近10倍。

另外，妊娠期甲減或SCH對胎兒智力發(fā)育的影響得到了很多關注。1999年，Haddow等在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的研究顯示，與甲功正常的妊娠婦女相比，未經治療的亞臨床甲減妊娠婦女后代智商評分降低7分，7～9歲兒童的運動、語言和注意力發(fā)育遲緩。

2010 Henrichs等的研究認為，早期妊娠輕度及重度甲減的孕婦后代在18個月和30個月的語言表達明顯延遲。 最近發(fā)表的CATS研究對390例亞臨床甲減妊娠婦女在平均妊娠12周3天時啟動左旋甲狀腺素干預，其后代3.5歲時的智商與未干預組無顯著差別。

此研究的陰性結果或與2個原因有關：①妊娠12周啟動干預時間過晚;②妊娠婦女亞臨床甲減程度較輕，TSH中位數平均3.8mIU/L(對照組為3.2mlU/L)。因此目前妊娠期亞臨床甲減對胎兒神經智力發(fā)育的影響尚不明確，尚需大規(guī)模、設計合理的前瞻性流行病學調查。

因此，2017版ATA指南建議，妊娠期甲減的治療可參照普通人群，其治療目標是將TSH降低到妊娠期特異性TSH參考值范圍的下半區(qū)間，即參考值下限至參考范圍中間值。

如果沒有特異性參考值可用，應將母體TSH濃度控制到低于2.5mIU/L。對于患有甲減的未妊娠育齡期女性，由于妊娠期間對左旋甲狀腺素（LT4）的需求增加，指南推薦，在確認或疑似妊娠時，應建議其立即聯系家庭醫(yī)生獲得相關建議；對于正在備孕并使用LT4治療的甲減婦女，應提前檢查TSH水平并調整LT4劑量使TSH濃度處于最小濃度與2.5mIU/L之間。對于正在接受LT4治療的女性甲減患者，一旦確認或高度懷疑妊娠，可自行將LT4劑量提高最多20%~30%，并緊急通知醫(yī)療看護人進行后續(xù)的檢測和評估。

甲狀腺自身免疫

2011年的一項薈萃分析顯示，甲狀腺自身免疫抗體與早產、流產的風險增加有關。一項前瞻性研究證實，LT4治療可降低TPOAb+孕婦發(fā)生早產或流產的風險，但另一項RCT研究發(fā)現LT4治療降低TPOAb+孕婦發(fā)生流產或新生兒住院的風險，但并不降低流產風險。

故新版ATA指南指出，目前尚無足夠證據表明LT4能降低TPOAb+、甲狀腺功能正常妊娠婦女的流產風險；但考慮到LT4的潛在治療獲益及極小的風險，指南推薦TPOAb+、甲狀腺功能正常且有流產史的妊娠女性使用LT4，其初始治療劑量一般為25-50μg。

不孕癥和輔助生殖技術

研究顯示，TPOAb+并不降低不孕癥和輔助生殖技術（ART）受孕成功率，但與ART后較高的流產風險相關。

現在還沒有證據證明LT4可以提高TPOAb+、甲狀腺功能正常的女性接受輔助生殖的受孕成功率。但鑒于LT4潛在的治療獲益與極低的風險，ATA建議可以考慮為這類婦女使用LT4，起始劑量為25-50 μg。

另外，兩項隨機對照研究表明，對患有SCH的不孕女性使用LT4治療可以顯著提高輔助生殖的受孕率和活產率，降低流產風險，故ATA指南推薦，接受試管受精（IVF）或卵胞漿內單精子注射（ICSI）的SCH女性應接受LT4治療，并需將TSH濃度降到2.5mIU/L以下。

甲狀腺機能亢進癥

妊娠期Graves’病的治療是臨床的難題，抗甲狀腺藥（ATD）、碘131以及甲狀腺切除術各有優(yōu)缺點。

有研究表明，妊娠早期使用ATD可能增加出生缺陷的發(fā)生風險?？紤]到該風險，新版ATA指南推薦，對于初孕的、使用低劑量甲巰咪唑（MMI）或丙基硫氧嘧啶（PTU）治療的甲狀腺功能正常的Graves’病患者，在充分評估病史、甲狀腺大小、治療時長、近期甲狀腺功能檢測結果、TRAb檢驗等臨床指標的前提下，應考慮停用ATD。

在停用ATD后，應每隔1~2周進行甲狀腺功能檢測（TSH、FT4或TT4）和臨床檢查，以確定孕婦和胎兒的甲狀腺功能狀態(tài)；若孕婦甲狀腺功能維持正常，可在妊娠中、后期將復查間隔延長到2~4周。

但若孕婦在停藥后有較高的風險出現甲亢，可能需要繼續(xù)服用ATD。ATA推薦使用PTU直至孕16周，使用MMI者應盡早轉換為PTU。但若在孕16周以后仍需使用ATD，目前尚不明確是否應使用PTU或轉換為MMI。

此外，指南建議，孕期使用ATD治療時應每隔4周進行FT4/TT4及TSH的監(jiān)測，并使ATD維持在最小效應劑量，將FT4/TT4維持在正?；蛏愿哂谡５乃?。

總結

新版ATA妊娠期甲狀腺疾病診治指南參照最新研究的證據進行了大量更新。首先，新指南將妊娠期TSH參考上限提高到4.0mIU/L；其次，指南推薦妊娠期SCH的治療應根據TSH水平和TPOAb狀態(tài)決定；另外，接受ART治療的女性應接受TSH篩查，對甲減女性使用LT4治療可以改善ART的效果；最后，鑒于ATD的致畸風險，Graves’病女性在妊娠早期應盡可能減少ATD暴露。