妊娠合并甲狀腺疾病的診治

柯瑞瓊  洪世華

甲狀腺健康狀況直接影響優(yōu)生，發(fā)生在甲狀腺的幾種疾病中，對(duì)生育構(gòu)成重大威脅的主要是甲亢和甲減。甲狀腺功能亢進(jìn)是一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，好發(fā)于生育年齡婦女，輕度或控制良好的患者甲亢對(duì)妊娠無明顯影響。重度或未控制的甲亢妊娠婦女會(huì)增加妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率和胎兒死亡率，對(duì)母嬰危害極大，因此為減少母嬰風(fēng)險(xiǎn)，妊娠前要很好的控制病情，妊娠后密切監(jiān)測(cè)，合理治療。

(一)妊娠合并甲亢

1、妊娠合并甲亢發(fā)病機(jī)理

胎盤來源的絨毛膜促性腺激素(HCG)具有TSH活性，是甲狀腺增生的原因，自妊娠12周起甲狀腺對(duì)TSH的敏感性增高，妊娠后期明顯。故妊娠基礎(chǔ)代謝率增高20％～30％。加之早孕反應(yīng)等應(yīng)激，使原有的甲亢癥狀加重或誘發(fā)甲亢的發(fā)生。孕期因HCG 升高，HCG 與TSH的ā亞基相同，兩者受體結(jié)合存在交叉反應(yīng)，當(dāng)HCG分泌顯著增多時(shí)，可因大量HCG 刺激TSH受體而出現(xiàn)甲亢。

2、妊娠合并甲亢的臨床表現(xiàn)及妊娠甲亢綜合征

甲亢癥狀輕重不一，臨床表現(xiàn)為嘔吐、惡心、脫水、尿酮體陽性，體重下降5%-10%，輔助檢查FT3，FT4 升高，TSH降低，而TGAb 和其他甲狀腺自身抗體陽性，伴有眼征，但HCG 顯著升高，HCG相關(guān)性的甲亢往往隨HCG的變化而消長。HCG水平過高，可引起劇吐，在妊娠早期（8-10周發(fā)病），30%-60%妊娠劇吐可出現(xiàn)一過性甲亢(妊娠甲亢綜合征 SGH），后者TGAb 和其他甲狀腺自身抗體陰性，沒有眼征。

3、妊娠甲亢的特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

正常妊娠可出現(xiàn)高代謝癥群，可引起焦慮而產(chǎn)生神經(jīng)癥狀，胃腸功能紊亂；甲狀腺可出現(xiàn)生理性腫大；妊娠基礎(chǔ)代謝率變化可高達(dá)±25％。加之早孕反應(yīng)等應(yīng)激，使原有的甲亢癥狀加重或誘發(fā)甲亢的發(fā)生。這些特點(diǎn)，給妊娠甲亢診斷帶來困難，故臨床上往往有誤診發(fā)生。在妊娠合并甲亢病因中Graves病是主要病因。此外，結(jié)節(jié)性甲狀腺腺瘤和甲狀腺炎也可引起妊娠期甲亢。妊娠期的生理變化，如心悸、多汗、不耐熱、胃納增加等高代謝癥候群甚至生理性甲狀腺腫均與甲亢極為相似，甲亢所致的體重下降被妊娠體重增加掩蓋，由于孕婦的血清TBG水平明顯升高，血清，TT3、TT4已不能準(zhǔn)確反映甲狀腺功能的功能狀態(tài),故應(yīng)結(jié)合臨床異常的高代謝癥群表現(xiàn)和血清FF3、FT4、TSH值作出診斷。通過檢查FT3、FF4、TSH確診，只有FT3、FT4增高，TSH<0.lmIu／L，FT4＞妊娠特異參考值上限，排除妊娠甲亢綜合征（SGH）時(shí)才診斷為甲亢。所以，當(dāng)孕期有心悸、休息時(shí)心率超過100次／分、食欲很好、但體重不隨妊娠孕周增加而相應(yīng)增加時(shí)應(yīng)疑為甲亢，需作甲狀腺功能測(cè)定。若TRAb或(和)甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性，則提示患者為自身免疫性甲狀腺疾病。妊娠期不宜做甲狀腺131I檢查，因胎兒在孕12周起有攝碘功能。

4、妊娠甲亢的治療

SGH以對(duì)癥治療為主，妊娠劇吐需要控制嘔吐，糾正脫水，維持水電解質(zhì)平衡。不主張抗甲狀腺藥物治療，因?yàn)橐话闳焉?SPAN lang=EN-US>14-18周，血清甲狀腺激素可以恢復(fù)正常，當(dāng)SGH與Graves甲亢鑒別困難時(shí)，可以短期使用PTU。Graves病甲亢不易緩解，需要ATD進(jìn)一步治療。Graves病婦女懷孕前治療方法的選擇。如果Graves病患者選擇甲狀腺手術(shù)切除或131碘治療，有下述推薦要點(diǎn)：1）患者TRAb高滴度，計(jì)劃2年內(nèi)懷孕者，應(yīng)當(dāng)選擇甲狀腺手術(shù)切除。因?yàn)閼?yīng)用131碘治療后，TRAb保持高滴度持續(xù)數(shù)月之久，影響胎兒的質(zhì)量;2）131碘治療前48小時(shí)，需要做妊娠試驗(yàn)，核實(shí)是否懷孕，以避免131碘對(duì)胎兒的輻射作用;3）甲狀腺手術(shù)或者131碘治療后6個(gè)月方可懷孕。這個(gè)階段接受L-Ｔ4的替代治療，使血清TSH維持在0.3-2.5mIU/L水平。如果Graves病患者選擇ATD治療，有下述推薦要點(diǎn)：1）甲巰咪唑（MMI）和（PTU）對(duì)母親和胎兒都用風(fēng)險(xiǎn)；2）MMI有可能致胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，所以建議計(jì)劃懷孕前停用MMI，改變PTU。妊娠早期優(yōu)先PTU，MMI為二線選擇；開始劑量PTU50一100 mg Q8h，妊娠早期過后，再改為MMI，避免PTU的肝臟毒性發(fā)生。妊娠中期可試停(抗甲狀腺藥物(ATD)數(shù)周，密切觀察甲亢癥狀與激素水平變化，若病情處于緩解狀態(tài)，可不必繼續(xù)服藥，直至分娩，若甲亢復(fù)發(fā)則從原劑量重新開始治療。3）哺乳期抗甲狀腺藥物應(yīng)當(dāng)首先MMI，20-30mg/d劑量是安全的，PTU作為二線藥物，ATD應(yīng)當(dāng)在哺乳后服用。4）控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與L-T4聯(lián)合用藥，因?yàn)?/SPAN>這樣會(huì)增加ATD的治療劑量，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)甲減。5）已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能恢復(fù)正常后考慮懷孕妊娠期間監(jiān)測(cè)甲亢的控制指標(biāo)首先血清FT4?？刂颇繕?biāo)是使FT4接近或輕度高于參考的上限，應(yīng)用ATD治療的婦女，FT4和TSH應(yīng)當(dāng)2-6監(jiān)測(cè)一次。如果患Graves病甲亢，或者既往有Graves病的病史，應(yīng)當(dāng)在妊娠20-24周測(cè)定血清TRAb。此時(shí)TRAb滴度對(duì)評(píng)估妊娠結(jié)局有幫助，Graves病癥狀加重經(jīng)常發(fā)生在分娩后。6)B受體興奮劑：早產(chǎn)時(shí)常用沙丁胺醇、安寶，用于保胎，但此類藥又有加快心率、升高血糖的不良反應(yīng)。對(duì)有甲亢的孕婦，增加心臟負(fù)癥狀負(fù)擔(dān)，不適宜使用。

2）、甲狀腺手術(shù)治療：妊娠期間原則上不采用手術(shù)療法治療甲亢。如果確實(shí)需要，甲狀腺切除術(shù)選擇的最佳是妊娠中期的后半期。一般在妊娠16—20周進(jìn)行比較安全。妊娠甲亢的手術(shù)指征：藥物不能控制甲亢癥狀者；對(duì)抗甲亢藥物過敏者或不能堅(jiān)持服藥者；合并甲狀腺瘤變疑有癌變者。妊娠早期發(fā)現(xiàn)且已被細(xì)胞學(xué)證實(shí)乳頭狀癌患者，應(yīng)當(dāng)接受超聲監(jiān)測(cè)，若在妊娠期的前24周腫瘤增大明顯（體積增加50%，直徑增加20%），應(yīng)當(dāng)即手術(shù)治療。若腫瘤直到妊娠中期仍保持穩(wěn)定，或在妊娠中后期才診斷出腫瘤，手術(shù)應(yīng)在分娩后實(shí)施。當(dāng)患者合并其他嚴(yán)重疾病時(shí)，在妊娠期第4-6個(gè)月手術(shù)也是可行的。已被FNA確診的DTC，若手術(shù)延期至產(chǎn)后，應(yīng)即考慮給予甲狀腺激素抑制療法。L-T4治療的目標(biāo)應(yīng)保持TSH在0.1-1.5mIU/L之間。

3）、甲狀腺放射性碘治療：放射性碘對(duì)胚胎有損傷，故妊娠合并甲亢完全禁用。

5、預(yù)后

母親和胎兒的預(yù)后直接與甲亢病情的控制程度有關(guān)。如果患者過去有甲亢病史。妊娠前患甲亢，并已經(jīng)控制很好，或妊娠早期發(fā)現(xiàn)甲亢進(jìn)行合理治療，一般母親和新生兒預(yù)后都好。如果直到妊娠中期，母親仍處于甲亢，母親和胎兒或新生兒的并發(fā)癥將明顯增加，如：流產(chǎn)、早產(chǎn)、先兆子癇、胎盤早剝、充血性心力衰竭、I型糖尿病、早產(chǎn)兒、死胎、死產(chǎn)、畸形、FGR、胎兒窘迫、新生兒窒息、胎兒和(或)新生兒甲減、胎兒和(或)新生兒甲亢等。因此，甲亢患者先控制甲亢，病情治愈或平穩(wěn)后再考慮妊娠。

(二)妊娠合并甲減

妊娠合并甲狀腺功能低減(甲減)是一種較少見的妊娠合并癥，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為0.5%-0.625%。亞臨床的妊娠期甲狀腺素缺乏病率為2.3%。妊娠期甲減包括臨床型甲減、亞臨床型甲減和低T4血癥3種情況。最常見的原因是甲狀腺本身的疾病，又稱原發(fā)性甲減（包括自身免疫性甲狀腺炎；既往對(duì)甲狀腺疾病治療過度如手術(shù)或放射碘治療；抗甲狀腺藥物治療和碘缺乏），罕見的是繼發(fā)性源自下丘腦垂體病變。甲減患者常由于月經(jīng)遲發(fā)、不規(guī)則、量多、不排卵等原因而導(dǎo)致不孕。即使妊娠，妊娠合并甲減患者也易并發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒畸形及死產(chǎn)，圍產(chǎn)兒的發(fā)病率及死亡率很高。先天性甲狀腺功能低下的患兒，其腦部損傷至少有一部分是在宮內(nèi)造成的。而妊娠早期治療對(duì)降低胎兒并發(fā)癥最為重要，患有甲減孕婦經(jīng)過適當(dāng)?shù)募谞钕偎仄委?，兒童智力發(fā)育將不會(huì)受到影響。

1、診斷

1)病史    有引起甲減的病史，如甲狀腺無痛性腫大、甲狀腺手術(shù)史或甲狀腺放射治療史。

2）臨床表現(xiàn)    甲減的癥狀表現(xiàn)為畏寒、少汗、乏力、少言懶動(dòng)、體溫偏低、食欲減退而體重不減或增加；記憶力減退，反應(yīng)遲鈍，精神抑郁；肌肉軟弱乏力，可有暫時(shí)性肌強(qiáng)直、痙攣、疼痛；厭食、腹脹、便秘，性欲減退，竇性心動(dòng)過緩；面部表情呆滯，眼瞼腫脹并下垂；下肢非凹陷性黏液性水腫，重癥者可出現(xiàn)昏迷。大多數(shù)情況下，甲減很難僅根據(jù)臨床表現(xiàn)作出診斷。明確甲減和亞臨床甲減通常需要實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

           3）實(shí)驗(yàn)室檢查    除臨床表現(xiàn)外，主要依靠檢測(cè)血清TSH、T3、T4、FT4、FT3等確立診斷。FT4在孕期受TBG影響較大，因此妊娠期間優(yōu)選T4。評(píng)估甲狀腺功能，T4<100 nmol／L即應(yīng)考慮存在妊娠期甲減。由于TSH是診斷甲減最敏感的指標(biāo)，因而多數(shù)專家推薦將TSH作為妊娠期甲減的檢測(cè)指標(biāo)。但目前，尚缺乏妊娠婦女的血清TSH正常值范圍的標(biāo)準(zhǔn)。2.5mIU/L是一個(gè)針對(duì)妊娠婦女普遍接受的TSH上限標(biāo)準(zhǔn)。妊娠妊娠期甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH＞妊娠參考值上限，血清FT4＜妊娠參考值下限。如果血清TSH大于10Miu/L，無論FT4是否降低，按照臨床甲減處理。妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH＞妊娠期特異參考值的上限，血清FT4在參考值范圍之內(nèi)。

2007年國際指南委員會(huì)、拉丁美洲甲狀腺學(xué)會(huì)、亞太地區(qū)甲狀腺學(xué)會(huì)制定新的指南提出，對(duì)具有危險(xiǎn)因素的妊娠婦女實(shí)施甲狀腺功能篩查陋-。危險(xiǎn)因素包括：①具有甲狀腺疾病個(gè)人史；②有甲狀腺疾病家族史；③患甲狀腺腫；④甲狀腺抗體陽性；⑤癥狀和體征提示甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)或甲減，包括貧血、血清膽固醇水平升高；⑥并發(fā)1型糖尿??；⑦并發(fā)其他自身免疫性疾病；⑧不孕癥；⑨有頭頸部放射治療史；⑩有流產(chǎn)和早產(chǎn)史。鑒于妊娠期甲減的嚴(yán)重危害單忠艷認(rèn)為，最好在妊娠8周前或計(jì)劃妊娠前篩查血清TSH、FT4、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，TSH可篩查出臨床甲減，FT4。可篩查出低T4血癥，TPOAb可篩查出隱性自身免疫性甲狀腺炎，3個(gè)指標(biāo)缺一不可。

2、妊娠期甲減的治療    血清TSH治療目標(biāo)是：妊娠早期0.1-2.5mIU/L，妊娠中期0.2-3.0 mIU/L，妊娠晚期 0.3-3.0 mIU/L。一旦確定臨床甲減，立即開始治療，盡早達(dá)到上述治療目標(biāo)。妊娠期臨床甲減損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育，增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠高血壓等風(fēng)險(xiǎn)，必須給予治療。其治療的目的在于及時(shí)、足量補(bǔ)充外源性TH，糾正母體TH水平的不足，以保證妊娠早、中期母體對(duì)胎兒TH的供應(yīng)。胎兒大腦對(duì)TH的需求是T4選擇性的，即母體血循環(huán)中的T4進(jìn)入胎兒大腦，經(jīng)MID-1I作用轉(zhuǎn)化為T3，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，所以妊娠合并甲減首選替代治療藥物是左旋甲狀腺素（L-T4）治療。不給予三碘甲狀腺原氨酸（T3）或者干甲狀腺片治療。

1)治療劑量    臨床甲減婦女懷孕后L-T4替代劑量需要增加大約25%-30%，根據(jù)血清TSH妊娠早期0.1-2.5mIU/L，妊娠中期0.2-3.0 mIU/L，妊娠晚期 0.3-3.0 mIU/L的治療目標(biāo)及時(shí)調(diào)整劑量。治療劑量在不同病因患者中有所不同：孕婦自身免疫性甲狀腺炎引起的甲減，需要增加L—L劑量35％～45％；甲狀腺切除等甲狀腺破壞導(dǎo)致的甲減，則需要增加70％～75％。一般L-T4開始劑量為25～50ug，每1—2周增加25～50ug直至維持TSH在正常范圍內(nèi)。臨床甲減婦女妊娠前半期（1-20周）甲狀腺功能監(jiān)測(cè)頻度是每4周一次，在妊娠26-32周至少應(yīng)當(dāng)檢測(cè)一次血清甲狀腺功能指標(biāo)。臨床甲減孕婦產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)降至孕前水平，并需要在產(chǎn)后6周復(fù)查TSH水平，調(diào)整L-T4劑量。

3)注意事項(xiàng)    治療必須在妊娠4個(gè)月前啟動(dòng)，且啟動(dòng)的時(shí)間越早越好(孕8周以前)，最好在妊娠初期即達(dá)到血清TSH<2．5 mIU／L的標(biāo)準(zhǔn)。L—T4服用的最佳時(shí)間為清晨空腹頓服，應(yīng)當(dāng)避免與妊娠時(shí)補(bǔ)充的鐵劑、鈣劑和維生素等同時(shí)服用，需間隔至少2 h，以防形成不利于L—T4吸收的化合物；用藥同時(shí)應(yīng)予患者營養(yǎng)指導(dǎo)，以避免或及時(shí)治療胎兒宮內(nèi)生長受限；我國山區(qū)或可能缺碘的地區(qū)應(yīng)提醒孕婦補(bǔ)充碘。

4)治療分歧   由于妊娠期臨床甲減對(duì)妊娠過程和胎兒危害明確，而藥物治療安全有效，故應(yīng)積極治療臨床甲減的觀點(diǎn)已得到肯定。妊娠期亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)，但是由于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，對(duì)于甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，指南既不反對(duì)，也不予推薦L-T4治療。對(duì)于TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予L-T4治療

3、甲減的預(yù)防    碘攝入量與甲減的發(fā)生和發(fā)展顯著相關(guān)，碘攝入量過大可是AIT與亞臨床甲減惡化。妊娠早期開展甲狀腺疾病篩查。篩查指標(biāo)選擇血清TSH、FT4、TPOAb。篩查時(shí)機(jī)選擇在妊娠8周以前。指南支持在懷孕前開展甲狀腺功能指標(biāo)篩查。妊娠期亞臨床甲減的治療方法、治療目標(biāo)和監(jiān)測(cè)頻度與臨床甲減相同。可以根據(jù)TSH升高程度，給予不同劑量L-T4治療。

綜上所述，妊娠合并甲減可對(duì)母兒產(chǎn)生嚴(yán)重的危害，與多種不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，及時(shí)、恰當(dāng)?shù)乃幬镏委熆擅黠@改善母兒預(yù)后。關(guān)于妊娠合并亞臨床甲減對(duì)母兒的影響及其篩查、治療方面，有待進(jìn)一步研究論證。