腫瘤微環(huán)境中影響腫瘤細(xì)胞代謝的特征

實(shí)體瘤不同于正常的器官，是一種高度異常重組的版本，其中散布著各種細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞。器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和生成功能導(dǎo)致了腫瘤中惡性細(xì)胞亞型的發(fā)生，而轉(zhuǎn)化的細(xì)胞一旦獲得突變便導(dǎo)致了克隆多樣性的發(fā)生。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、表觀基因組、基因表達(dá)隨之發(fā)生變化，進(jìn)一步引起細(xì)胞的分化、代謝、增殖狀態(tài)發(fā)生變化。這些特征構(gòu)成了腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的代謝特性。克隆異質(zhì)性同時(shí)還受到腫瘤中其他細(xì)胞的相互作用以及腫瘤微環(huán)境的影響。腫瘤內(nèi)在的代謝網(wǎng)絡(luò)與外在的影響因素相互作用共同導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞代謝特性的改變（圖1）。

圖1. 腫瘤微環(huán)境中的代謝異質(zhì)性

基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和惡性細(xì)胞組成了腫瘤微環(huán)境的核心，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生存發(fā)起了諸多挑戰(zhàn)，包括物理壓力、氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)剝奪、營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)、乏氧及免疫監(jiān)視。例如，被稱作腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的基質(zhì)成纖維細(xì)胞活化后釋放生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，分解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。細(xì)胞因子招募免疫細(xì)胞，分泌細(xì)胞外金屬基質(zhì)重塑因子。這些過(guò)程改變了器官原本的構(gòu)造，形成了更為堅(jiān)硬的纖維基質(zhì)，內(nèi)在壓力增加，阻礙了血管系統(tǒng)的活動(dòng)。異常的增殖和生長(zhǎng)因子的釋放也造成了血管的重塑，血管滲漏使得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不能得到高效的運(yùn)輸，同樣細(xì)胞代謝廢物也不能及時(shí)被清除。

除此之外，組織覆蓋不全和異常的血管重塑限制了腫瘤內(nèi)部的氣體交換，形成了乏氧的腫瘤環(huán)境。乏氧使腫瘤細(xì)胞糖酵解能力增強(qiáng)，乳酸生長(zhǎng)增加。大量乳酸的產(chǎn)出使腫瘤微環(huán)境發(fā)生酸化，進(jìn)而影響了免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和應(yīng)答。腫瘤微環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)匱乏使各種細(xì)胞之間相互競(jìng)爭(zhēng)來(lái)滿足自身的需求，而免疫細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)匱乏的適應(yīng)性較差，也因此形成了一個(gè)抗腫瘤免疫的機(jī)制。

腫瘤內(nèi)部的代謝對(duì)話

最近的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部的代謝交流為腫瘤的代謝、增殖或者競(jìng)爭(zhēng)性地減弱抗腫瘤免疫提供了支持。腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞間的代謝相互作用與正常的生理過(guò)程極為相似，目的都是為了提供腫瘤生長(zhǎng)的必需物質(zhì)。正常組織生理環(huán)境中的相互作用，包括大腦中葡萄糖-乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)，乳酸在血管收縮中的作用，大腦和免疫系統(tǒng)中色氨酸-犬尿氨酸代謝，肌肉和肝臟中葡萄糖-丙氨酸循環(huán)等。深入研究這些代謝相互作用在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用可能為新藥靶點(diǎn)的研發(fā)和癌癥的治療提供新的視角。

生物合成和生物能量代謝物間的共生和競(jìng)爭(zhēng)

腫瘤內(nèi)的細(xì)胞代謝異質(zhì)性有重要的意義，部分是源于承上啟下的基因表達(dá)體系，但更大程度上是依賴于腫瘤血管的重塑。如上所述，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)和氧氣不能及時(shí)通過(guò)血管系統(tǒng)運(yùn)輸時(shí)，代謝廢物的清除也受到限制。因此，腫瘤中不同細(xì)胞通過(guò)代謝交互作用來(lái)對(duì)抗代謝的挑戰(zhàn)。

1. 糖酵解和乳酸

多種腫瘤中已報(bào)道存在相互協(xié)作的代謝通路來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)乳酸和葡萄糖的代謝。腫瘤細(xì)胞在乏氧的環(huán)境中主要通過(guò)無(wú)氧糖酵解利用葡萄糖，而正常氧供的細(xì)胞則消費(fèi)無(wú)氧糖酵解產(chǎn)生的乳酸。乳酸通過(guò)細(xì)胞膜上的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體4（MCT4）轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，MCT4的表達(dá)在乏氧腫瘤區(qū)域異常增高。而由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1在正常氧供的腫瘤區(qū)域表達(dá)增加。細(xì)胞由此來(lái)協(xié)調(diào)乳酸葡萄糖的代謝（圖2A）。在抑制血管生成所形成的急性乏氧環(huán)境的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞模型中，腫瘤細(xì)胞重新編排自身對(duì)葡萄糖來(lái)源碳原子的利用。乏氧的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生乳酸，隨之被鄰近血管的腫瘤細(xì)胞利用。這種腫瘤內(nèi)部的代謝途徑在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、胰腺導(dǎo)管腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等多種腫瘤中存在，因此，靶向代謝途徑與血管生成可能揭示腫瘤代謝的新的獨(dú)特的脆弱性。

這種經(jīng)典的代謝途徑與大腦內(nèi)葡萄糖-乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)極為相似，大腦內(nèi)星形細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸被轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)元細(xì)胞。氧供良好的腫瘤細(xì)胞為何先利用乳酸而不是葡萄糖，機(jī)制尚未被充分解析。可能是因?yàn)榉ρ跽{(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)發(fā)生變化。乳酸的具體的作用仍不清楚（圖2B）。有人提出乳酸在此環(huán)境下用于生物能量的合成，乳酸的攝取直接作用于氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)致NAD+的消耗及NADH的產(chǎn)生，而另一方面乳酸可直接作為一個(gè)信號(hào)分子影響基因表達(dá)。

圖2. 乳酸在腫瘤代謝中的多重作用

腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖利用與局部組織利用是成反比的，這種效應(yīng)對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。腫瘤細(xì)胞中葡萄糖的大量消耗直接限制了T細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，因此減弱了T細(xì)胞的效能（圖3）。當(dāng)腫瘤細(xì)胞的糖酵解被阻斷之后，T細(xì)胞重新獲得葡萄糖為自身供能。

圖3. 腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞間的能量競(jìng)爭(zhēng)

2. 氨基酸

胰腺腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用分泌丙氨酸，丙氨酸隨之被腫瘤細(xì)胞攝取，用于大分子的生物合成。年老、肥胖的胰腺癌患者脂肪細(xì)胞增多、預(yù)后更差。胰腺癌細(xì)胞的存活離不開(kāi)谷氨酰胺代謝，研究發(fā)現(xiàn)在缺乏谷氨酰胺的培養(yǎng)基中，脂肪細(xì)胞可分泌谷氨酰胺維持胰腺癌細(xì)胞的增殖。因此，脂肪細(xì)胞介導(dǎo)的谷氨酰胺釋放可能是導(dǎo)致預(yù)后差的一個(gè)關(guān)鍵因素。同樣地，在卵巢癌中也發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞利用CAFs分泌的谷氨酰胺。研究發(fā)現(xiàn)阻斷CAFs的谷氨酰胺分泌，或者增加腫瘤細(xì)胞谷氨酰胺分解，都會(huì)減慢腫瘤的生長(zhǎng)，而兩者結(jié)合具有協(xié)同效應(yīng)。卵巢癌腫瘤微環(huán)境中的脂肪基質(zhì)細(xì)胞也通過(guò)精氨酸代謝與腫瘤細(xì)胞共生。半胱氨酸在維持細(xì)胞的氧化還原平衡中起重要作用，血液中的半胱氨酸主要以氧化二聚體的形式存在。慢性淋巴性白血病細(xì)胞因轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)X（xCT）表達(dá)極低不能充分利用半胱氨酸，而腫瘤相關(guān)骨髓基質(zhì)細(xì)胞釋放半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至白血病細(xì)胞內(nèi)，由此來(lái)保護(hù)腫瘤細(xì)胞不受化療藥物的干預(yù)（圖4）。

圖4. 腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞間的能量共享

3. 脂肪酸

卵巢癌細(xì)胞易轉(zhuǎn)移至具有豐富脂肪細(xì)胞的大網(wǎng)膜，轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境則為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供脂肪酸。脂肪酸通過(guò)β氧化用于生物大分子的合成。乳腺癌細(xì)胞與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)的模型中也同樣發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞為腫瘤細(xì)胞提供脂肪酸來(lái)促進(jìn)自身增殖和轉(zhuǎn)移（圖4）。在以上特定的環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞為何優(yōu)先利用脂肪酸而非其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)仍不清楚。有研究表明，對(duì)脂肪酸的優(yōu)先利用可能源于組織特異性。

4. 大分子和細(xì)胞器

研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中非腫瘤細(xì)胞分泌大分子物質(zhì)用于腫瘤細(xì)胞的生物合成。例如，肺癌相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌二肽，且自身自噬水平增加，提示自噬可能是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)由腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞的一個(gè)重要機(jī)制（圖4）。一項(xiàng)具有開(kāi)拓意義的研究發(fā)現(xiàn)，缺失線粒體DNA的肺癌細(xì)胞，自身電子轉(zhuǎn)運(yùn)呼吸鏈不能正常運(yùn)行，而當(dāng)與骨髓基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)則恢復(fù)活性，是因?yàn)榛|(zhì)細(xì)胞中的線粒體或線粒體DNA轉(zhuǎn)運(yùn)至肺癌細(xì)胞內(nèi)。最近在共培養(yǎng)模型和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)急性髓性白血病細(xì)胞自身線粒體不完整，仍需獲取骨髓基質(zhì)細(xì)胞中的線粒體維持自身能力供給。這項(xiàng)研究提出了一個(gè)更具相關(guān)性的體系，即腫瘤細(xì)胞即使自身具有功能的線粒體時(shí)仍可從外界獲取更多的線粒體為自身所用。

“論腫道麻”點(diǎn)評(píng)

腫瘤微環(huán)境中的不同細(xì)胞之間的相互作用塑造了微環(huán)境中獨(dú)特的代謝特性，維持了腫瘤的生長(zhǎng)并且使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸?？蒲泄ぷ髡呒芭R床醫(yī)生對(duì)此都表現(xiàn)出了極大的興趣?；谀[瘤微環(huán)境中葡萄糖、乳酸、氨基酸、脂肪酸、生物大分子等代謝途徑的重塑，腫瘤細(xì)胞所展現(xiàn)出掠取為我所用的貪婪本性。在充分理解腫瘤不同細(xì)胞間相互交流互動(dòng)的同時(shí)，我們也要隨時(shí)關(guān)注腫瘤治療所帶來(lái)的潛在毒性效應(yīng)。而且，腫瘤微環(huán)境中錯(cuò)綜復(fù)雜的代謝交互作用也使科研工作者不得不重新考慮研究腫瘤生物學(xué)行為及腫瘤代謝所涉及的模型。這種模型應(yīng)該包括基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞間的相互作用。能夠模擬較為真實(shí)的內(nèi)環(huán)境有助于我們對(duì)腫瘤代謝的深入研究。未來(lái)仍需新的方法及技術(shù)來(lái)解析腫瘤微環(huán)境中的代謝交互作用并為相關(guān)的腫瘤治療提供新的手段。

（編譯 陳祥元；審校 繆長(zhǎng)虹）