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腫瘤是一種細胞增殖及分化異常的分子網絡疾病，對人類健康造成嚴重威脅。多年來，針對腫瘤的研究一直是科學家們努力的方向并且也是研究熱點，相關研究成果接連發(fā)表在高水平期刊。 腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment，TME）近些年來備受科學家的關注，它是由腫瘤細胞、腫瘤相關的成纖維細胞（Cancer Associated Fibroblasts，CAFs）及其周圍的組織、免疫細胞、血管、細胞外基質等元素共同組成的。TME不僅對認識腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉移等過程有重要意義，還對腫瘤的診斷、防治和預后有重要作用。因此，腫瘤微環(huán)境一直是腫瘤研究的一個關鍵和核心方向。2011年，腫瘤研究領域的科學泰斗Robert A. Weinberg教授在Cell雜志發(fā)表了一篇重磅綜述：Hallmarks of Cancer: The Next Generation，總結了腫瘤的十大特征：- 自給自足生長信號（Self-Sufficiency in Growth Signals）；
- 抗生長信號的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；
- 抵抗細胞死亡（Resisting Cell Death）；
- 潛力無限的復制能力（Limitless Replicative Potential）；
- 持續(xù)的血管生成（Sustained Angiogenesis）；
- 組織浸潤和轉移（Tissue Invasion and Metastasis）；
- 避免免疫摧毀（Avoiding Immune Destruction）；
- 促進腫瘤的炎癥（Tumor Promotion Inflammation）；
- 細胞能量異常（Deregulating Cellular Energetics）；
- 基因組不穩(wěn)定和突變（Genome Instability and Mutation）。
代謝重編程是腫瘤細胞的十大特征之一，其中有氧糖酵解也稱“Warburg effect”對于腫瘤細胞的快速增殖和侵襲轉移非常重要。腫瘤微環(huán)境中糖酵解產生的大量乳酸以往被認為僅僅是一種代謝廢物，然而，近些年來越來越多的研究證明，乳酸可以發(fā)揮促進腫瘤進程的作用。例如：
針對腫瘤微環(huán)境中乳酸的研究能夠幫助我們更好的了解腫瘤的發(fā)生發(fā)展。下面我們就 [ 腫瘤微環(huán)境中“多面手”乳酸的功能 ] 做一個整體回顧。盡管乳酸最初被認為是代謝廢產物，但是現(xiàn)在普遍認為，乳酸能在各種條件下作為能源物質被使用，尤其是在大量消耗葡萄糖以后，腫瘤細胞能夠吸收并氧化乳酸為細胞供能。有研究顯示，在體內體外利用同位素標記乳酸的代謝實驗結合核磁共振，發(fā)現(xiàn)乳酸可以被腫瘤轉運進入細胞內并代謝提供物質和能量。除此之外，有實驗證明乳腺癌細胞在不同濃度的葡萄糖條件下能產生高濃度乳酸，但是當葡萄糖被剝奪以后，腫瘤細胞轉向利用乳酸。后續(xù)的研究也進一步證明，乳酸無論是作為TCA循環(huán)中間物代謝還是作為代謝調控分子，都能發(fā)揮能源物質的作用進而促進腫瘤進程。腫瘤微環(huán)境中腫瘤細胞以及腫瘤相關成纖維細胞是乳酸產生的主要來源。研究顯示，高濃度乳酸形成的pH 6-6.6酸性環(huán)境對于腫瘤細胞的轉移、血管生成、治療抵抗都非常重要。CAIX是一類在腫瘤細胞中高表達的鋅金屬酶，可以催化二氧化碳和水快速轉化為碳酸氫鹽和質子，維持血液和其他組織中的酸堿平衡。CAIX充當了細胞外pH調節(jié)劑，維持腫瘤細胞外酸性pH，有利于腫瘤細胞侵襲和轉移。同時，有研究證明，腫瘤微環(huán)境的酸性環(huán)境能誘導溶酶體的分泌增加和活化，激活蛋白水解酶來促進細胞外基質ECM（extracellular matrix）的降解和重構，進而促進腫瘤的侵襲和轉移。這些研究表明，腫瘤微環(huán)境中乳酸促進酸性環(huán)境的形成，進而促進腫瘤進程。轉移是腫瘤惡化的標志并且與臨床診斷密切相關，絕大多數(shù)腫瘤相關的死亡都是由轉移引起。有研究表明，宮頸癌、肺癌、頭頸癌、結直腸癌和乳腺癌活檢樣本中，高濃度的乳酸標志高風險轉移，并且癌癥患者生存預后不良。在一項34例頭頸癌活檢樣本的研究中，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤中高濃度的乳酸促進后續(xù)淋巴以及遠端轉移。有實驗顯示，在HER2陽性的乳腺癌樣本中，乳酸濃度的變化可以作為抗腫瘤藥物敏感性的生物標志物。除此之外，一項酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療非小細胞肺癌的研究中，作者發(fā)現(xiàn)乳酸是腫瘤發(fā)生抗藥性的關鍵調控分子，因此干擾乳酸穩(wěn)態(tài)可能是未來臨床上癌癥治療的潛在手段。以上研究表明，乳酸能促進腫瘤轉移，并且是腫瘤抵抗藥物治療的關鍵調控分子。腫瘤微環(huán)境中積累的乳酸除了作為燃料底物被代謝、形成酸性環(huán)境促進腫瘤進程以及促進腫瘤侵襲轉移外，越來越多的證據表明，腫瘤微環(huán)境中的乳酸能夠發(fā)揮免疫抑制功能，通過誘導和募集免疫抑制相關細胞和分子，進而促進腫瘤的發(fā)展。這部分內容我們上一期已經做過詳細的介紹，詳情請見“多面手”乳酸調控之---腫瘤免疫抑制。
鑒于乳酸在腫瘤微環(huán)境的廣泛功能，由乳酸介導的乳酸化修飾是否更廣泛的參與其中？針對乳酸化調控機制的解析以及功能探究，對于認識疾病發(fā)生過程和未來臨床應用具有重要意義。景杰生物作為全球唯一一家擁有乳酸化泛抗體和組蛋白修飾抗體的公司，可以助力于大家開展多個領域的研究。如果您想了解乳酸化修飾產品和服務的更多信息，請撥打科服熱線400-100-1145或咨詢景杰生物銷售工程師。 1. Susana Romero-Garcia, et al., 2019. Lactate in the regulation of tumor microenvironment and therapeutic approaches. Frontiers in Oncology.2. Joshua D. Rabinowitz, et al., 2020. Lactate: the ugly duckling of energy metabolism. Nature Metabolism.3. Lionel B Ivashkiv, et al., 2020. The hypoxia–lactate axis tempers inflammation. Nat Rev Immunol.4. Zhang D, et al., 2019. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature.
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