代謝組學(xué)是對(duì)小分子代謝物的全局分析，可以提供關(guān)于癌癥狀態(tài)的關(guān)鍵信息。2021年5月神刊《CA: a cancer journal for clinicians》發(fā)表了一篇綜述文章，概述了代謝組學(xué)在改進(jìn)癌癥診斷、監(jiān)測(cè)和治療方面當(dāng)前和未來(lái)的機(jī)遇。

作者首先討論了癌細(xì)胞的代謝改變，并回顧了針對(duì)代謝途徑的藥物；然后討論癌癥和癌癥治療對(duì)系統(tǒng)代謝的影響；最后回顧了飲食和生活方式因素在癌癥發(fā)生和治療反應(yīng)中的作用。

癌癥和代謝在多個(gè)層面相互作用

癌細(xì)胞中最早和最公認(rèn)的代謝改變之一是腫瘤的葡萄糖消耗量增加。通過(guò)FDG-PET(氟脫氧葡萄糖-正電子體層掃描)檢測(cè)腫瘤的葡萄糖攝取升高，用于對(duì)癌癥進(jìn)行初步分期、評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)和監(jiān)測(cè)。近年來(lái)，人們對(duì)了解代謝改變?nèi)绾未龠M(jìn)癌癥發(fā)病機(jī)制重新產(chǎn)生了興趣。許多研究表明腫瘤相關(guān)的代謝改變被認(rèn)為是一個(gè)新興的癌癥標(biāo)志。

癌癥中許多信號(hào)通路的改變通過(guò)各種機(jī)制影響葡萄糖的代謝。在一個(gè)經(jīng)典的范例中，由胰島素或其他生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的受體酪氨酸激酶激活PI3K-AKT信號(hào)通路以刺激糖酵解。PI3K-AKT信號(hào)還誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物mTORC1，從而導(dǎo)致HIF1α的表達(dá)增加。HIFs是由一個(gè)α亞基（HIF1α和HIF2α）和一個(gè)穩(wěn)定的β亞基（HIF1β）組成的異質(zhì)二聚體轉(zhuǎn)錄因子。在缺氧的情況下，HIFs穩(wěn)定并激活轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，使其適應(yīng)缺氧應(yīng)激。HIF1α還促進(jìn)丙酮酸脫氫酶激酶的表達(dá)，抑制丙酮酸的氧化，并將葡萄糖代謝轉(zhuǎn)向乳酸，以適應(yīng)低氧條件。HIF2α調(diào)節(jié)合成代謝的其他方面，是腎透明細(xì)胞癌的治療靶點(diǎn)。生長(zhǎng)因子受體信號(hào)也激活RAS蛋白，促進(jìn)葡萄糖攝取、糖酵解和戊糖磷酸途徑。例如，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中，致癌性KRAS驅(qū)動(dòng)糖酵解中間產(chǎn)物進(jìn)入非氧化性磷酸戊糖途徑以支持核苷酸的產(chǎn)生。

當(dāng)葡萄糖被完全氧化成二氧化碳時(shí)，能量被最大限度地釋放，這個(gè)過(guò)程通過(guò)氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生ATP。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的氧氣受到限制時(shí)，糖酵解與OXPHOS脫鉤，糖酵解的最終產(chǎn)物丙酮酸被還原為乳酸。有趣的是，在許多癌細(xì)胞中，葡萄糖優(yōu)先通過(guò)發(fā)酵分解為乳酸（即使氧氣沒(méi)有限制）。丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸似乎是癌細(xì)胞維持氧化還原輔因子適當(dāng)平衡以支持生物合成功能的一個(gè)基本機(jī)制。研究表明，TP53活性的喪失可以將細(xì)胞推向糖酵解途徑，而不是OXPHOS。正如此前首次證明的那樣，腫瘤會(huì)通過(guò)體循環(huán)排出乳酸，然后被肝臟吸收，并通過(guò)糖異生重新轉(zhuǎn)化為葡萄糖。最近，有報(bào)道稱，腫瘤中的一些細(xì)胞也可能吸收乳酸來(lái)促進(jìn)三羧酸（TCA）循環(huán)，但這與葡萄糖攝取量的增加有什么關(guān)系，仍然是一個(gè)有待解決的問(wèn)題。

除葡萄糖外，癌細(xì)胞對(duì)其他營(yíng)養(yǎng)素的吸收增加也被證明有助于癌細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)和侵襲。致癌的MYC與谷氨酰胺分解增加有關(guān)，這會(huì)導(dǎo)致某些癌細(xì)胞中的谷氨酰胺成癮。谷氨酰胺和葡萄糖一樣，可以為脂肪生成提供碳水化合物，而MYC已被證明可以調(diào)節(jié)脂肪酸的代謝。在大多數(shù)情況下，對(duì)特定營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的需求取決于腫瘤類型和營(yíng)養(yǎng)環(huán)境。例如，對(duì)谷氨酰胺的依賴可能是由高水平的細(xì)胞外胱氨酸驅(qū)動(dòng)的，而一些腫瘤在體內(nèi)對(duì)谷氨酰胺代謝的依賴性較低。腫瘤如何平衡葡萄糖和谷氨酰胺的代謝與環(huán)境中的其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是一個(gè)熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。

癌癥基因組時(shí)代也使人們認(rèn)識(shí)到，某些代謝酶在多種癌細(xì)胞類型中經(jīng)常發(fā)生突變或擴(kuò)增。最近發(fā)表的一項(xiàng)研究分析了32種癌癥類型中超過(guò)10000個(gè)腫瘤的癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)每個(gè)腫瘤至少有一個(gè)代謝基因改變，不同癌癥類型中有不同數(shù)量的代謝基因改變。富馬酸水合酶和琥珀酸脫氫酶兩種TCA循環(huán)酶的種系突變分別易患遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌綜合征和遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤-嗜鉻細(xì)胞瘤。另一個(gè)在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變的代謝酶的突出例子是異檸檬酸脫氫酶（IDH）。例如IDH-1和IDH-2基因突變發(fā)生在惡性膠質(zhì)瘤（60%-90%）、軟骨肉瘤（50%-70%）、膽管癌（10%-20%）、急性髓系白血?。ˋML）（10%-20%）和其他癌癥患者中的比例較高。此外，編碼代謝酶的基因也可以通過(guò)拷貝數(shù)的改變進(jìn)行擴(kuò)增。例如絲氨酸合成途徑中的第一個(gè)限速酶磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）的擴(kuò)增可在各種癌癥類型中被觀察到。

細(xì)胞譜系也被認(rèn)為是癌細(xì)胞表型的重要決定因素，包括代謝活性、增殖指數(shù)、轉(zhuǎn)移潛能和對(duì)治療的反應(yīng)。在癌變過(guò)程中，代謝活動(dòng)被重新連接以支持癌癥生長(zhǎng)，但癌癥和相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞如何適應(yīng)其代謝取決于癌癥起源的組織和細(xì)胞。癌細(xì)胞可以維持特定的代謝特征，類似于癌細(xì)胞如何維持反映起源組織/細(xì)胞類型的譜系標(biāo)記。例如，原發(fā)性前列腺癌和前列腺癌轉(zhuǎn)移保持檸檬酸鹽產(chǎn)量的增加，檸檬酸鹽是由正常前列腺大量分泌的代謝物。

除了癌細(xì)胞固有的代謝改變外，人們也越來(lái)越認(rèn)識(shí)到，代謝改變發(fā)生在腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞中；這些變化也可能導(dǎo)致癌癥進(jìn)展。此外，癌細(xì)胞的異質(zhì)性和可塑性也可以表現(xiàn)為代謝異質(zhì)性。

免疫腫瘤學(xué)是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，與代謝領(lǐng)域的交叉越來(lái)越多。大量能量用于細(xì)胞因子、趨化因子和免疫介質(zhì)的產(chǎn)生、免疫細(xì)胞的激活和擴(kuò)張，這表明能量可用性的變化會(huì)影響免疫反應(yīng)。臨床研究表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病與免疫細(xì)胞代謝之間存在明顯聯(lián)系。免疫細(xì)胞依賴于特定的代謝途徑進(jìn)行激活，而操縱這些代謝依賴性可能為靶向疾病提供獨(dú)特的機(jī)會(huì)。

代謝酶活性的改變?yōu)橹委煾深A(yù)提供了機(jī)會(huì)，如果這種活性是腫瘤維持所必需的（通常被稱為代謝依賴性），并且宿主代謝可以耐受對(duì)這種活性的抑制。

針對(duì)代謝途徑的癌癥療法/藥物

觀察到快速增殖的細(xì)胞可以被干擾DNA復(fù)制的藥物殺死，這促進(jìn)了第一批化療藥物的開(kāi)發(fā)，包括具有直接基因毒性作用的小分子。除了針對(duì)核苷酸和DNA合成，早期癌癥治療還針對(duì)其他代謝途徑，例如針對(duì)癌細(xì)胞中異常調(diào)節(jié)的中樞代謝途徑（糖酵解、TCA循環(huán)和脂肪生成）。但是以中樞代謝途徑為靶點(diǎn)總是會(huì)引發(fā)關(guān)于治療窗口的問(wèn)題，因?yàn)槿泶x的改變可能會(huì)產(chǎn)生有害影響。

氨基酸也是支持癌細(xì)胞同化代謝的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。谷氨酰胺是血液中最豐富的氨基酸，在許多癌癥細(xì)胞系中已經(jīng)觀察到谷氨酰胺依賴性。靶向谷氨酰胺酶的藥物，如CB-839和IPN60090，在一些臨床前模型中是有效的，目前正在進(jìn)行各種惡性腫瘤的試驗(yàn)。有趣的是，在臨床前環(huán)境中，靶向谷氨酰胺酶似乎可與免疫療法（包括嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）聯(lián)合使用。此外，對(duì)于幾個(gè)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（如SLC1A5、LAT1和SLC6A14），其抑制作用在臨床前顯示出積極的結(jié)果，正在探索未來(lái)的臨床應(yīng)用。

與大多數(shù)正常組織相比，癌細(xì)胞對(duì)生成脂膜和信號(hào)分子前體的脂肪酸的需求增加。脂肪生成酶在許多癌細(xì)胞中上調(diào)，從頭合成脂肪酸被視為癌細(xì)胞的潛在治療靶點(diǎn)。三種產(chǎn)脂酶（包括ATP檸檬酸裂解酶、乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶）一直是藥物開(kāi)發(fā)工作的重點(diǎn)。為了克服脂肪毒性，癌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）的不同亞型，這些亞型將飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為單不飽和脂肪酸。SCD1在各種癌癥類型中過(guò)度表達(dá)，SCD1抑制劑正在進(jìn)行臨床前研究。

盡管大多數(shù)針對(duì)代謝的藥物并不區(qū)分癌癥和正常細(xì)胞，但在IDH突變的癌癥中，有一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)可以選擇性地針對(duì)癌細(xì)胞。事實(shí)上，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種選擇性地針對(duì)突變酶的藥物。這種策略對(duì)治療IDH突變的AML很有效。值得指出的是，在許多實(shí)體瘤類型中，針對(duì)代謝酶的藥物在臨床前模型中能有效減緩腫瘤生長(zhǎng)，但很少觀察到腫瘤消退，這表明其中一些藥物作為多藥方案的一部分或作為維持療法可能最有用。

體重下降是癌癥患者常見(jiàn)的癥狀，超過(guò)一半的癌癥患者在基線檢查時(shí)出現(xiàn)厭食癥。一些癌癥患者中觀察到靜止能量消耗增加，其發(fā)生率可能取決于癌癥類型，這表明高代謝可能是一些癌癥的特征，有助于消瘦表型的形成。癌癥惡病質(zhì)和體重減輕也與全身代謝變化有關(guān)，包括葡萄糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝紊亂。

通過(guò)手術(shù)、放療、全身治療或激素治療癌癥會(huì)導(dǎo)致急性和長(zhǎng)期副作用，也會(huì)影響代謝。涉及消化系統(tǒng)的副作用是影響代謝的大部分急性治療相關(guān)毒性。營(yíng)養(yǎng)不良和體重減輕可能由惡心、嘔吐、腹瀉、粘膜炎和味覺(jué)障礙引起，這在接受頭頸部和胃腸道惡性腫瘤治療的患者中很常見(jiàn)。對(duì)所有癌癥類型接受化療的患者能量代謝的系統(tǒng)性文獻(xiàn)回顧顯示，化療對(duì)能量消耗沒(méi)有普遍影響，但表明接受化療的患者在治療期間代謝降低。盡管積極癌癥治療的急性代謝副作用是明顯的，但長(zhǎng)期副作用往往更微妙，發(fā)病率和嚴(yán)重程度取決于治療方式和治療后的時(shí)間間隔。除了涉及垂體、甲狀腺、腎上腺、胰腺和性腺的手術(shù)或放療后內(nèi)分泌/外分泌功能下降的長(zhǎng)期后遺癥外，關(guān)于這些方式的長(zhǎng)期代謝效應(yīng)的數(shù)據(jù)相對(duì)較少。

流行病學(xué)研究表明，癌癥發(fā)病率與有害代謝狀態(tài)（包括肥胖和糖尿?。┏收嚓P(guān)；飲食因素和缺乏運(yùn)動(dòng)也與此有牽連。此外，在診斷后的情況下，這些因素與某些癌癥的疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡率的相關(guān)性已得到證實(shí)。總的來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)促使人們采納了關(guān)于健康食品選擇和體育活動(dòng)的指導(dǎo)方針，以降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

系統(tǒng)生物學(xué)組學(xué)方法之間的關(guān)系

在概念上，代謝組學(xué)與其他組學(xué)不同，因?yàn)樗峁┝舜x過(guò)程的功能讀數(shù)，因此是表型的直接評(píng)估。也就是說(shuō)，代謝組學(xué)如果解釋得當(dāng)，可以提供DNA、RNA和蛋白質(zhì)水平上發(fā)生的全部改變的讀數(shù)，在某些情況下，可能是識(shí)別病理變異最敏感的方法，因?yàn)榧词故堑鞍踪|(zhì)表達(dá)或結(jié)構(gòu)的微小變化也會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)活性和代謝物水平的顯著變化。相反，代謝物可以改變蛋白質(zhì)活性，從而影響幾乎每一個(gè)生物過(guò)程，包括DNA復(fù)制、RNA轉(zhuǎn)錄和翻譯。表觀代謝物一詞被用來(lái)描述作為活性生物標(biāo)志物的代謝物子集，并參與不同的生物功能，包括表觀遺傳調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生、癌細(xì)胞侵襲、癌癥干細(xì)胞多能性、胰島素敏感性和其他細(xì)胞過(guò)程。此外，代謝組學(xué)還考慮到了腫瘤環(huán)境的改變，包括可以對(duì)腫瘤亞克隆施加選擇壓力的治療干預(yù)。

在實(shí)踐中，代謝組學(xué)被定義為分析生物標(biāo)本中的小分子代謝物（≤1500 Daltons和非肽類）。它涉及到同時(shí)識(shí)別數(shù)百到數(shù)千種化學(xué)物質(zhì)，部分是基于分子內(nèi)原子的化學(xué)性質(zhì)和/或重量。這與標(biāo)準(zhǔn)的臨床測(cè)量代謝物（如葡萄糖和尿素）形成鮮明對(duì)比，后者依賴于識(shí)別基于酶促反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，并且需要對(duì)每種代謝物進(jìn)行單獨(dú)的測(cè)試。

代謝組學(xué)分析存在多種方法，每種方法都有自己的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)；然而，選擇適當(dāng)方法的第一個(gè)決策點(diǎn)是希望采用非靶標(biāo)方法還是靶標(biāo)方法。一般來(lái)說(shuō)，非靶標(biāo)代謝組學(xué)用于假設(shè)的產(chǎn)生，并廣泛用于生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，而靶標(biāo)方法（即在進(jìn)行分析前定義將被測(cè)量的代謝物）則用于測(cè)試特定的假設(shè)或驗(yàn)證和實(shí)施階段。

代謝組學(xué)工作流程

代謝組學(xué)的主要技術(shù)涉及質(zhì)譜（MS）和核磁共振（NMR）的方法，這兩種方法都可以用于液相任何生物流體或細(xì)胞/組織提取物中的化合物檢測(cè)。核磁共振還可以用于固相樣品，例如細(xì)胞膜，甚至完整的細(xì)胞和組織。其他涉及代謝物原位分析的技術(shù)，如基質(zhì)輔助激光解吸/電離質(zhì)譜成像（MALDI-MSI），或基于核磁共振的活體成像，如磁共振波譜成像（MRSI），其應(yīng)用范圍更為有限。

MS是代謝組學(xué)中應(yīng)用最廣泛的分析技術(shù)，由于大多數(shù)代謝物在生物材料中的豐度相對(duì)較低，可以通過(guò)NMR實(shí)際測(cè)量的化學(xué)物種的多樣性低于基于MS的技術(shù)。NMR能夠分辨幾百種獨(dú)特的代謝物，而MS可以用來(lái)識(shí)別具有獨(dú)特質(zhì)量的成千上萬(wàn)種特征。GC-MS可用于分析大多數(shù)極性、非極性、有機(jī)和無(wú)機(jī)化合物；LC-MS通常不需要對(duì)分析物進(jìn)行化學(xué)修飾，非常適合分析生物流體和含磷化合物。考慮到生物流體的易用性、高靈敏度和可測(cè)量廣泛代謝物，LC-MS是與代謝組學(xué)相關(guān)的最全面和最廣泛使用的分析方法。毛細(xì)管電泳-質(zhì)譜是一種相關(guān)技術(shù)，其中帶電化合物根據(jù)電泳遷移率進(jìn)行分離，因此可用于檢測(cè)低豐度和體積非常小的樣本中存在的固有帶電代謝物（例如膽堿）。

為了提高通量，生物液體也可以直接注入質(zhì)譜儀，而無(wú)需事先進(jìn)行色譜分離。這種技術(shù)被稱為流動(dòng)注射質(zhì)譜，其最適用于高通量、低靈敏度的分析。它也可以作為非靶標(biāo)代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)的篩選工具。但是最終如需要對(duì)檢測(cè)到的特征進(jìn)行鑒定，這些方法必須與傳統(tǒng)的LC-MS方法相結(jié)合。

代謝組學(xué)可以在多種生物材料上進(jìn)行，包括實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞和組織、從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上采集的標(biāo)本，以及新獲得或適當(dāng)保存的臨床標(biāo)本，包括腫瘤和生物流體。實(shí)驗(yàn)材料的用量取決于使用的技術(shù)。對(duì)于NMR，液體樣品的體積通常在0.1~ 0.5 mL范圍內(nèi)。與NMR相比，基于MS的方法更靈敏，檢測(cè)下限為10到1000倍。因此，只要幾微升或毫克就足以檢測(cè)許多代謝物。

在實(shí)驗(yàn)室里，細(xì)胞和組織可以在受控條件下進(jìn)行研究，樣品可以在預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)收集并快速處理。臨床標(biāo)本的采集、處理和儲(chǔ)存更為復(fù)雜，需要臨床和實(shí)驗(yàn)室工作人員的精心計(jì)劃和協(xié)調(diào)。已用于代謝組學(xué)分析的最常見(jiàn)的臨床材料類型包括血液、血漿、血清、尿液以及活檢或手術(shù)標(biāo)本的提取物；許多其他類型的生物液體也被使用，包括痰、支氣管洗液、唾液、汗液、眼淚、腦脊液、胸腔或腹腔積液、糞水、膽汁、母乳、羊水、精漿、前列腺分泌物等。無(wú)論使用哪種材料，都必須為所需的分析適當(dāng)?shù)剡x擇收集、儲(chǔ)存和處理的方法。

代謝組學(xué)旨在利用癌癥的代謝特征來(lái)評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)，或用于早期癌癥檢測(cè)、特定疾病亞群診斷或治療監(jiān)測(cè)。代謝組學(xué)原則上也可以幫助合理選擇靶向治療，以配合癌癥的代謝依賴性。

人們普遍認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生涉及基因突變的連續(xù)積累，最終引起惡性腫瘤。盡管一些致癌突變和易感多態(tài)性屬于種系突變，但環(huán)境因素也可通過(guò)誘導(dǎo)體細(xì)胞DNA改變和選擇轉(zhuǎn)化細(xì)胞促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。小分子致癌物和紫外線或電離輻射通過(guò)直接與DNA相互作用引起DNA改變。相反，炎癥和代謝因素通過(guò)誘導(dǎo)活性氧和創(chuàng)造選擇致癌突變和表觀遺傳改變的環(huán)境間接促成腫瘤發(fā)生。此外，代謝改變會(huì)影響用于修飾染色質(zhì)的底物的可用性，從而影響染色質(zhì)動(dòng)力學(xué)和驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的表觀遺傳學(xué)變化。診斷前血清的非靶標(biāo)代謝組學(xué)可以揭示代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，但需要獲取大人群隊(duì)列研究的資料。

早期的流行病學(xué)研究集中于一種或幾種代謝因素對(duì)腫瘤發(fā)生的影響。20世紀(jì)70年代，多項(xiàng)研究將結(jié)直腸癌與高脂肪飲食攝入、低血清膽固醇和高糞便膽汁酸聯(lián)系起來(lái)。前列腺癌隊(duì)列研究中診斷前血清的分析表明ω-6多不飽和脂肪酸與癌癥風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而ω-3多不飽和脂肪酸與癌癥風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。同樣，一些多不飽和脂肪酸，而不是其他脂肪酸，與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。最近，代謝組學(xué)被用來(lái)研究診斷前血清中更廣泛的代謝物與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。例如對(duì)乳腺癌患者循環(huán)代謝物的前瞻性分析表明，無(wú)論乳腺癌亞型、年齡、禁食狀態(tài)、絕經(jīng)狀態(tài)或肥胖程度如何，?；嵬『土字Ｄ憠A與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。同樣，較高的循環(huán)溶血磷脂酰膽堿與較低的乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

成像技術(shù)，包括計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像、PET和放射性核素掃描，在臨床上廣泛用于癌癥檢測(cè)和隨訪。最早用于癌癥檢測(cè)的代謝標(biāo)志物之一是FDG-PET。除FDG外，臨床前和臨床環(huán)境中還使用了大量放射性標(biāo)記的碳水化合物、氨基酸和脂肪酸，以利用腫瘤的高代謝率作為診斷工具。其他¹⁸F標(biāo)記的糖，如D-甘露糖、D-乳糖、D-果糖和D-半乳糖，已作為PET示蹤劑在臨床前環(huán)境中開(kāi)發(fā)和研究，并可能允許檢測(cè)一些使用葡萄糖以外的糖分子作為能量的癌細(xì)胞。一些癌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)特定的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，因此放射性標(biāo)記的氨基酸可用于檢測(cè)這些癌癥。除了氨基酸和糖，癌細(xì)胞還參與高脂代謝，以維持細(xì)胞的快速增殖和存活。¹¹C-脂肪酸已被開(kāi)發(fā)并用作PET放射性示蹤劑，用于研究動(dòng)物和人類的β-氧化。

除了PET成像外，MRSI也正在成為一種無(wú)創(chuàng)評(píng)估腫瘤代謝的工具。例如，通過(guò)磁共振波譜檢測(cè)IDH突變體膠質(zhì)瘤中的D-2-HG已在臨床研究中得到證實(shí)，并可能在監(jiān)測(cè)接受IDH靶向治療的患者中發(fā)揮作用。隨著治療方案變得更加標(biāo)準(zhǔn)化和高效，以及新的代謝生物標(biāo)志物被確定，MRSI在臨床上的應(yīng)用可能會(huì)擴(kuò)大。

盡管PET成像在臨床上發(fā)揮了重要作用，但它仍存在一些局限性，包括某些放射性示蹤劑的可用性有限、半衰期短、圖像分辨率差、無(wú)法檢測(cè)較小的腫瘤，以及無(wú)法區(qū)分腫瘤和非惡性高代謝過(guò)程。

與代謝成像相比，直接分析臨床標(biāo)本和生物流體中的代謝物具有提高靈敏度和可監(jiān)測(cè)化學(xué)物種類多樣的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)外科標(biāo)本可用時(shí)，腫瘤和鄰近正常組織的代謝組學(xué)分析可用于確定癌癥中發(fā)生改變的代謝途徑。對(duì)于不穩(wěn)定代謝物的評(píng)估，快速收集和處理活檢組織是最理想的；甚至福爾馬林固定的石蠟包埋保存的組織也可被用于代謝分析。例如在肺癌中，腫瘤組織和血清中最常見(jiàn)的代謝產(chǎn)物之一是乳酸。事實(shí)上，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，侵襲性更強(qiáng)的肺癌有更高的乳酸生成，這表明乳酸水平可以用來(lái)評(píng)估疾病的侵襲性。與正常組織相比，癌癥中的其他代謝產(chǎn)物，包括氨基酸、嘌呤、嘧啶和代謝途徑的中間產(chǎn)物，也發(fā)生了廣泛的改變。

腫瘤組織的代謝組學(xué)分析也可以區(qū)分腫瘤亞型和腫瘤的侵襲性。例如通過(guò)分析腫瘤組織、血漿和尿液，確定肌氨酸在前列腺癌進(jìn)展中起作用。然而，肌氨酸作為尿液中前列腺癌生物標(biāo)志物的作用尚未在其他研究中得到重復(fù)。在IDH突變型AML中，血清和尿液D-2-HG水平已被視為評(píng)估疾病活動(dòng)和治療反應(yīng)的工具。

雖然組織活檢對(duì)確定初步診斷至關(guān)重要，但它不適用于癌癥篩查和監(jiān)測(cè)。相比之下，血液、血清、尿液、唾液和汗液等生物流體是生物標(biāo)記物檢測(cè)的方便材料來(lái)源。例如在乳腺癌中，4種代謝物（L-辛酰基肉堿、5-氧丙啉、次黃嘌呤和二十二碳六烯酸）被確定為潛在的血清生物標(biāo)記物。尿液代謝物也被評(píng)估為癌癥檢測(cè)的潛在生物標(biāo)志物。例如，與健康人的尿液樣本相比，膀胱癌患者的尿液樣本中檸檬酸、2,5-呋喃二甲酸、核糖醇和核糖酸的水平顯著降低。相比之下，兩項(xiàng)獨(dú)立研究顯示膀胱癌患者尿液中牛磺酸水平升高。除了組織和生物流體外，呼出的氣體也被探索為癌癥生物標(biāo)志物的潛在來(lái)源。例如有研究表明，呼出氣中的揮發(fā)性有機(jī)化合物可用于區(qū)分非小細(xì)胞肺癌患者和非癌癥對(duì)照組。

代謝物水平的變化反映了癌細(xì)胞中代謝酶的活性，因此可用于幫助確定DNA、RNA和蛋白質(zhì)水平的哪些變化導(dǎo)致細(xì)胞活性的功能變化。一個(gè)典型的例子是腫瘤代謝物D-2-HG，它被發(fā)現(xiàn)在表達(dá)癌癥相關(guān)的IDH突變的細(xì)胞中明顯升高，隨后被證明在IDH體細(xì)胞突變的癌癥的細(xì)胞、組織和血漿中也明顯升高。這些和其他研究表明，D-2-HG改變?nèi)旧|(zhì)修飾酶的活性，并有助于疾病的進(jìn)展，從而開(kāi)發(fā)了針對(duì)突變型IDH的藥物，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

穩(wěn)定同位素追蹤是另一個(gè)強(qiáng)大的工具，可以對(duì)體內(nèi)的腫瘤代謝進(jìn)行功能評(píng)估，當(dāng)與基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)相結(jié)合時(shí)，可以了解代謝的改變與癌癥分子驅(qū)動(dòng)因素之間的關(guān)系。向肺癌患者輸注¹³C-葡萄糖后的穩(wěn)定同位素解析代謝組學(xué)分析表明，相對(duì)于非癌癥組織，腫瘤的糖酵解和Krebs cycle活動(dòng)增加，而且對(duì)糖酵解代謝物的處理也不同。其還顯示，肺癌在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)利用方面顯示出代謝的異質(zhì)性，這對(duì)選擇針對(duì)代謝的治療方法可能有重要的意義。代謝組學(xué)的最佳使用是與其他組學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，以發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)和可操作的藥物靶點(diǎn)。

盡管與其他組學(xué)方法相比，代謝組學(xué)的使用較少，但它有可能顯著影響腫瘤學(xué)的核心領(lǐng)域，包括篩查、診斷和治療。然而，這些應(yīng)用需要更好地理解這些分析與人類生理學(xué)和癌癥生物學(xué)之間的聯(lián)系。在臨床上容易獲得的生物流體中，尤其是血漿中，我們對(duì)哪些代謝物可以被檢測(cè)以反映癌癥狀態(tài)的理解還處于非常早期的階段。盡管已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但尚不清楚血漿中的代謝物譜在多大程度上揭示了癌癥的代謝活動(dòng)。另外一個(gè)很有希望的新方向是，在攜帶癌癥的液體中進(jìn)行代謝組學(xué)實(shí)驗(yàn)，并將這些檢測(cè)與代謝和腫瘤生物學(xué)聯(lián)系起來(lái)。關(guān)于如何從這些檢測(cè)中解釋癌癥代謝，還有很多有待了解。

代謝組學(xué)的挑戰(zhàn)之一是存在大量的、化學(xué)性質(zhì)復(fù)雜的代謝物。例如，血漿中的代謝物組成是肝臟、肌肉和其他器官水平的代謝、飲食攝入、微生物組的活動(dòng)和其他因素的表現(xiàn)。目前，代謝組學(xué)在研究中的最佳應(yīng)用是與其他組學(xué)方法和假設(shè)驅(qū)動(dòng)的研究相結(jié)合，以發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的功能和診斷相關(guān)改變。隨著標(biāo)準(zhǔn)化方案、價(jià)格合理的儀器和用戶友好的分析平臺(tái)變得越來(lái)越廣泛，代謝組學(xué)將與臨床和床旁的其他診斷和預(yù)后檢測(cè)一起發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

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參考文獻(xiàn)

Schmidt D R, Patel R, Kirsch D G, et al. Metabolomics in cancer research and emerging applications in clinical oncology[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(4): 333-358.

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