撰文：xiaoyudian

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亮點(diǎn)：

1、文中系統(tǒng)性的歸納了癌癥細(xì)胞的代謝途徑，并對參與其中的可能作用進(jìn)行簡單介紹。

2、文中分析了共生突變特性及關(guān)鍵共生突變的可能影響及組織依賴性。

3、文中總結(jié)了KRAS*驅(qū)動腫瘤TME的代謝特征和靶向的可能途徑。

2021年7月9日，美國密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子與綜合生理學(xué)系和紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系的研究人員Samuel A. Kerk等人合作在《Nature Reviews Cancer》上發(fā)表了一篇“Metabolic networks in mutant KRAS-driven tumours: tissue specificities and the microenvironment”的文章。文中回顧了結(jié)腸、肺和胰腺腫瘤中由致癌突變KRAS調(diào)控的不同的代謝網(wǎng)絡(luò)，包括代謝途徑、共突變位點(diǎn)影響分析及對于組織的依賴性，并強(qiáng)調(diào)了共發(fā)生突變和腫瘤微環(huán)境的作用，最后展望如何利用這些網(wǎng)絡(luò)來獲得治療收益。

在大腸癌、非小細(xì)胞肺癌和胰腺導(dǎo)管腺癌中，KRAS的致癌基因突變驅(qū)動常見的代謝程序，促進(jìn)腫瘤生存、生長和免疫逃避。然而，KRAS突變體信號對惡性細(xì)胞程序和腫瘤特性的影響也取決于腫瘤抑制因子的損失和細(xì)胞和組織的生理特性。KRAS作為腫瘤藥物靶點(diǎn)具有相當(dāng)大的潛力。然而，相當(dāng)比例的KRAS致癌突變(KRAS*)腫瘤并不是由G12C突變驅(qū)動的，而且RAS信號的復(fù)雜性仍然是治療上的一個(gè)重大障礙。KRAS突變在結(jié)腸、肺和胰腺腫瘤中很常見，但KRAS信號和組織生理學(xué)的細(xì)微差別影響了KRAS*如何影響癌癥生物學(xué)并不清楚。因此，本研究對KRAS*如何協(xié)調(diào)CRC、NSCLC和PDA的代謝進(jìn)行綜述，分析了KRAS*驅(qū)動的癌細(xì)胞的內(nèi)在代謝和更廣泛的TME中的代謝相互作用，探討了從這些研究中獲得的新的代謝脆弱性和相關(guān)的治療進(jìn)展。

KRAS*驅(qū)動生物能量、生物合成和氧化還原程序，其中許多以獨(dú)立于腫瘤類型的方式存在。這些計(jì)劃建立生物量，并支持癌細(xì)胞內(nèi)有利于解除控制的增殖的整體能量狀態(tài)(圖1)。

KRAS*信號通路通過增加葡萄糖攝取和糖酵解通量為癌細(xì)胞提供了競爭優(yōu)勢，同時(shí)促進(jìn)了許多分支生物合成途徑。攜帶KRAS*的細(xì)胞高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，導(dǎo)致有效的葡萄糖攝取。由于KRAS*調(diào)控的關(guān)鍵糖酵解酶的表達(dá)和/或活性，葡萄糖通過糖酵解的通量升高。一些糖酵解中間體被分流到核苷酸生產(chǎn)、氨基酸合成或糖基化反應(yīng)所必需的生物合成途徑，其活性由KRAS*信號調(diào)節(jié)。線粒體作為生物合成的樞紐，參與信號和基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，并與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。KRAS*通過誘導(dǎo)線粒體自噬來調(diào)節(jié)總線粒體含量和功能，而線粒體自噬的中斷會延緩腫瘤的進(jìn)展。

除此之外，氨基酸和蛋白質(zhì)的合成也在其中發(fā)揮作用。例如，谷氨酰胺是腫瘤的碳和氮的重要來源。KRAS*也促進(jìn)替代谷氨酰胺分解代謝，導(dǎo)致產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)。KRAS*腫瘤組織中線粒體谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)升高，并且在具有KRAS*的細(xì)胞中，線粒體谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的阻斷降低了三羧酸(TCA)循環(huán)中間體的豐度。在體外和異種腫瘤移植中，氧化還原穩(wěn)態(tài)被破壞和增殖受損。

另外，癌細(xì)胞通常依靠清除和循環(huán)途徑來為生物合成提供燃料，并對抗細(xì)胞應(yīng)激。RAS通路激活誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞，提供了一系列可以在溶酶體中降解的燃料來源。在缺乏營養(yǎng)的條件下，賦予癌細(xì)胞以支持生物量產(chǎn)生的構(gòu)建模塊。自噬在表達(dá)KRAS*的癌細(xì)胞中受到嚴(yán)格調(diào)控，是急性營養(yǎng)剝奪下的一個(gè)重要清除途徑，通過該途徑，細(xì)胞內(nèi)的營養(yǎng)可以被轉(zhuǎn)移以滿足生存所需的代謝需求。因此，在缺乏必需營養(yǎng)的緩沖鹽水中培養(yǎng)時(shí)，線粒體底物可用性有限可能導(dǎo)致危險(xiǎn)的ROS水平和耗盡的核苷酸庫。在這種情況下，自噬通量為KRAS*驅(qū)動的癌細(xì)胞提供谷氨酰胺和谷氨酸，為三羧酸循環(huán)提供燃料并支持核苷酸的產(chǎn)生。最后，增殖的細(xì)胞需要脂肪酸合成(FAS)來生成脂質(zhì)，用于膜合成等過程。來自細(xì)胞內(nèi)儲存或細(xì)胞外攝取的脂質(zhì)也可通過脂肪酸氧化作為燃料來源來產(chǎn)生ATP。研究表明，脂質(zhì)代謝不僅受到KRAS*的單獨(dú)調(diào)控，還受到其他環(huán)境因素的調(diào)控，如細(xì)胞的能量狀態(tài)等。

致癌驅(qū)動或腫瘤抑制因子的共發(fā)生突變與KRAS*合作塑造癌細(xì)胞的表型，而這些依賴于起源組織。首先，編碼腫瘤抑制因子腺瘤性息肉病(APC)的基因的功能喪失(LOF)突變最初驅(qū)動了約80%的CRCs的腫瘤發(fā)生。APC是轉(zhuǎn)錄因子β-連環(huán)蛋白的負(fù)調(diào)控因子。KRAS*誘導(dǎo)CRC細(xì)胞從谷氨酰胺中產(chǎn)生琥珀酸。這反過來又抑制去甲基化酶，導(dǎo)致WNT通路成分的高甲基化和表達(dá)的增加，以及β-連環(huán)蛋白活性的升高(圖2a)。MYC是β-連環(huán)蛋白的靶標(biāo)，在CRC的惡性轉(zhuǎn)化過程中與KRAS*發(fā)生協(xié)同作用。原發(fā)部位的結(jié)直腸腫瘤顯示KRAS狀態(tài)的異質(zhì)性，因此，在結(jié)直腸腫瘤中存在顯著的代謝異質(zhì)性。進(jìn)一步研究基于驅(qū)動致癌事件的腫瘤內(nèi)代謝差異，可能會發(fā)現(xiàn)CRC原發(fā)性腫瘤維持或轉(zhuǎn)移對代謝通路的不同依賴。

其次，LKB1主要通過AMPK和相關(guān)AMPK家族成員的磷酸化和激活來實(shí)施其腫瘤抑制計(jì)劃。LKB1-AMPK軸感知能量應(yīng)激，并在不利的營養(yǎng)條件下發(fā)揮代謝剎車的作用。在體內(nèi)腫瘤生長中，AMPK的活性失調(diào)也是必需的，因?yàn)樵?/span>KRAS*、LKB1缺陷的自體非小細(xì)胞肺癌小鼠模型中，AMPK的缺失降低了腫瘤負(fù)擔(dān)。

在能量應(yīng)激期間，正常肺上皮細(xì)胞內(nèi)，AMPK促進(jìn)FAO。LKB1缺失的AMPK活性也可誘導(dǎo)清除尿素循環(huán)氨中的氮，使其并入嘧啶，這是KRAS*驅(qū)動的、LKB1缺陷的人類NSCLC細(xì)胞株和異種移植瘤生長所必需的(圖2b)。大約20% KRAS*驅(qū)動的NSCLC患者的腫瘤中，編碼KEAP1的基因存在LOF突變，KEAP1是NRF2的負(fù)調(diào)控因子。KEAP1缺失促進(jìn)NSCLC進(jìn)展，相反，NRF2缺失阻斷NSCLC和PDA自體小鼠模型的腫瘤生長。

事實(shí)上，KEAP1突變的細(xì)胞可以利用谷氨酰胺分解作為PPP的替代來產(chǎn)生谷胱甘肽并補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸，特別是NRF2可以誘導(dǎo)SLC7A11的轉(zhuǎn)錄。因此，NRF2過度活躍的癌細(xì)胞依賴于谷氨酰胺酶1 (GLS1)的谷氨酰胺分解來維持足夠的谷氨酸池，以輸入胱氨酸并為TCA循環(huán)提供燃料(圖2b)。相反，野生型KEAP1 NSCLC細(xì)胞在體內(nèi)對GLS1抑制不敏感，這是由于葡萄糖代償性地?fù)饺?/span>TCA循環(huán)，而不是依賴谷氨酰胺導(dǎo)致胸膜缺失?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)說明了共發(fā)生突變?nèi)绾悟?qū)動肺癌的代謝異質(zhì)性，并強(qiáng)調(diào)了確定肺癌遺傳亞型的代謝依賴的重要性。

在KRAS*環(huán)境中，大約50%的PDAs中觀察到編碼腫瘤抑制p53的TP53基因的LOF突變。研究證實(shí)，無論p53狀態(tài)如何，在PDA中，氧化磷酸化、ROS調(diào)節(jié)和腫瘤生長都需要自噬。

在原位同種異體移植、自體小鼠模型和人類PDA中，p53通過調(diào)節(jié)TCA循環(huán)中間α-酮戊二酸(α-KG)，在細(xì)胞狀態(tài)的表觀遺傳調(diào)節(jié)中也發(fā)揮了作用。p53缺失導(dǎo)致的α-KG水平降低削弱了某些染色質(zhì)修飾酶的活性，最終誘導(dǎo)細(xì)胞去分化狀態(tài)，增強(qiáng)細(xì)胞適合度。相反，野生型p53的重新表達(dá)導(dǎo)致α-KG水平升高，并促進(jìn)一種分化的、侵略性較低的狀態(tài)。這是p53在PDA中抑制腫瘤進(jìn)展的重要機(jī)制(圖2c)。

腫瘤抑制因子p16 (INK4A)在超過90%的KRAS* PDAs中失活。與表達(dá)p16的細(xì)胞相比，KRAS*細(xì)胞系中p16缺失導(dǎo)致NOX4水平上調(diào)，糖酵解通量增加。因此，NOX4活性通過氧化NADPH維持糖酵解，由于p16缺失，支持KRAS*誘導(dǎo)的更廣泛的代謝過程(圖2c)。

每一種腫瘤都是獨(dú)特的、有時(shí)是罕見的突變的復(fù)雜混合物，它們都與KRAS*協(xié)同工作，從而驅(qū)動異常的新陳代謝。該研究的目的是將這些研究用于結(jié)腸、肺和胰腺腫瘤，以證明共發(fā)生突變在塑造腫瘤代謝中的重要性?？紤]到患者的遺傳異質(zhì)性，仍有很多工作要做，既要建模這種異質(zhì)性，又要確定這些疾病的特定遺傳亞型中可以靶向的代謝途徑。

盡管我們可以通過先進(jìn)的基因組學(xué)和高通量測序來快速識別患者腫瘤中的驅(qū)動突變，但我們也必須考慮細(xì)胞起源和組織限制對腫瘤生物學(xué)的影響。在這里，本研究將討論這是如何受到組織結(jié)構(gòu)的影響，以及如何影響營養(yǎng)和氧氣的獲取。

缺氧和慢性炎癥都有助于CRC的發(fā)展。HIF調(diào)節(jié)細(xì)胞對低氧張力的反應(yīng)，并整合氧感測、代謝和炎癥。在CRC中，KRAS*調(diào)控基因和HIF調(diào)控基因存在重疊。缺氧增加CRC細(xì)胞系中KRAS*的表達(dá)，KRAS*通過多個(gè)效應(yīng)通路相互穩(wěn)定HIF1α，表明HIF和KRAS*之間存在潛在的正反饋回路(圖3a)，從而促進(jìn)缺氧下CRC細(xì)胞的存活。

結(jié)腸的一個(gè)重要功能是從飲食中吸收營養(yǎng)。鐵是紅細(xì)胞發(fā)育和全身氧氣輸送所必需的，也是許多代謝反應(yīng)的輔助因子。在CRC中，HIF2α通過二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1 (DMT1)介導(dǎo)的鐵輸入促進(jìn)了JAK STAT信號通路和腫瘤生長(圖3a)。

正常的肺對葡萄糖敏感，并釋放乳酸。乳酸是肺細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)的主要碳源。離血管較遠(yuǎn)的細(xì)胞將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸鹽，而乳酸鹽可以被靠近含氧血管的細(xì)胞作為替代燃料來源(圖3b)。非小細(xì)胞肺癌腫瘤在葡萄糖利用方面存在代謝異質(zhì)性。腫瘤的更多灌注區(qū)使用乳酸鹽等替代燃料來源，而灌注差的區(qū)域依賴于糖酵解和葡萄糖并入TCA循環(huán)(圖3b)。

正常的腺泡細(xì)胞通過表達(dá)BCAT2來調(diào)節(jié)BCAAs并入蛋白來執(zhí)行其細(xì)胞功能，而KRAS*的導(dǎo)管細(xì)胞劫持BCAT2分解代謝活性以滿足生物合成和能量需求(圖3c)。然而，與KRAS*單獨(dú)驅(qū)動的PDA模型不同的是，同時(shí)具有KRAS*和p53缺失的腫瘤顯示出較低的BCAA分解代謝，小鼠皮下同種異體移植物的生長不受KRAS*的影響BCAT1和BCAT2雙丟失。此外，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤基質(zhì)中的胰腺癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)合成并釋放BCAAs，而BCAAs在人類PDA細(xì)胞中的活性是BCAAs用于氧化和蛋白質(zhì)合成所必需的。這些關(guān)于BCAA代謝的看似矛盾的發(fā)現(xiàn)表明了KRAS*、共發(fā)生突變和環(huán)境背景之間的復(fù)雜相互作用。

KRAS*驅(qū)動的癌癥細(xì)胞影響細(xì)胞組成及TME的血管分布和結(jié)構(gòu)。這反過來影響了營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的可用性，同時(shí)建立了pH和代謝副產(chǎn)物的梯度，共同決定了TME1的代謝性質(zhì)。此外，癌癥異常代謝所導(dǎo)致的代謝物的消耗或積累對周圍免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的功能有影響。為了應(yīng)對TME帶來的代謝挑戰(zhàn)，癌癥細(xì)胞和非癌癥細(xì)胞參與協(xié)同代謝相互作用，支持腫瘤生長，以及競爭性代謝相互作用，通過限制抗腫瘤免疫系統(tǒng)的營養(yǎng)可得性，從而限制抗腫瘤免疫系統(tǒng)的活性，從而促進(jìn)腫瘤生存(圖4)。

實(shí)體腫瘤的特征是長時(shí)間、紊亂的炎癥反應(yīng)。KRAS*在腫瘤進(jìn)展的早期驅(qū)動炎癥信號，并與外源因素相互作用，產(chǎn)生炎癥環(huán)境，增強(qiáng)致癌信。類似地，KRAS*驅(qū)動異常增殖和信號傳遞，這有助于腫瘤缺氧。

KRAS*信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤缺氧和HIF的激活重塑了腫瘤中的免疫微環(huán)境。而TME中的促炎癥信號增強(qiáng)PDA中失調(diào)的代謝方案。TME中的增殖細(xì)胞類型，如效應(yīng)免疫細(xì)胞，對KRAS*驅(qū)動的腫瘤中常見的葡萄糖耗竭狀態(tài)敏感。腫瘤細(xì)胞對TME攝取和利用的升高導(dǎo)致的低糖水平阻止了T細(xì)胞的擴(kuò)張和細(xì)胞因子的釋放(圖4b)。此外，非小細(xì)胞肺癌患者樣本中糖酵解酶的表達(dá)與T細(xì)胞浸潤呈負(fù)相關(guān)。機(jī)制上，小鼠CRC癌細(xì)胞上的PDL1和T細(xì)胞上的PD1之間的相互作用可以刺激癌細(xì)胞的糖酵解(圖4b)。這表明免疫檢查點(diǎn)封鎖可以抑制癌細(xì)胞的糖酵解，增加效應(yīng)T細(xì)胞的葡萄糖可用性。CAFs在激活后進(jìn)行代謝重編程，其特征是糖酵解增加和對葡萄糖的依賴(圖4b)。與正常成纖維細(xì)胞相比，來自人結(jié)直腸癌組織的CAFs糖酵解酶表達(dá)增加，TCA循環(huán)活性降低。這些CAFs與小鼠皮下異種移植的CRC細(xì)胞系共注射促進(jìn)腫瘤生長。同位素示蹤研究同樣表明胰腺CAFs具有高度糖酵解活性。因此，進(jìn)一步的工作仍然是確定CAFs和癌細(xì)胞如何在有限葡萄糖的TME中參與協(xié)同糖代謝。

KRAS*驅(qū)動的癌細(xì)胞通過糖酵解快速的葡萄糖代謝導(dǎo)致TME中乳酸的積累(圖4b)。乳酸由單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族(MCTs)轉(zhuǎn)運(yùn)。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞暴露于由KRAS*驅(qū)動的CRC細(xì)胞調(diào)節(jié)的乳酸高介質(zhì)中，或輔以外源性乳酸，與正常生長培養(yǎng)基培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞相比，TAM抗炎狀態(tài)相關(guān)基因表達(dá)增加(圖4b)。此外，T細(xì)胞內(nèi)乳酸的積累阻礙了糖酵解通量，使T細(xì)胞無法對癌細(xì)胞行使細(xì)胞毒性功能(圖4b)。此外，由于細(xì)胞內(nèi)pH升高和線粒體ROS的產(chǎn)生，結(jié)腸肝轉(zhuǎn)移癌TME中的乳酸可誘導(dǎo)浸潤性自然殺傷細(xì)胞凋亡(圖4b)?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)表明了KRAS*驅(qū)動的癌細(xì)胞代謝的副產(chǎn)品乳酸是如何產(chǎn)生免疫抑制的TME的。

表達(dá)KRAS*的癌細(xì)胞的代謝途徑導(dǎo)致TME中某些氨基酸的消耗(圖4c)。具體來說，KRAS*介導(dǎo)的谷氨酰胺攝取和代謝增加使TME中的谷氨酰胺耗盡(圖4c)。這一過程剝奪了T細(xì)胞激活的重要燃料來源，因?yàn)樾?yīng)T細(xì)胞在抗腫瘤反應(yīng)中也依賴谷氨酰胺增殖和產(chǎn)生細(xì)胞因子。

癌細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)之間的協(xié)同作用補(bǔ)償了有限的氨基酸可利用性(圖4d)。如前所述，在營養(yǎng)剝奪過程中，自噬可以被利用來回收關(guān)鍵的代謝物。事實(shí)上，與正常成纖維細(xì)胞相比，非小細(xì)胞肺癌和PDA中的CAFs顯示自噬水平升高，可能對癌細(xì)胞有利。

TME中的脂質(zhì)組成受到KRAS*驅(qū)動的癌細(xì)胞的脂肪酸代謝的影響，這些癌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)存儲或吸收細(xì)胞外的脂質(zhì)。這會導(dǎo)致TME中脂質(zhì)物種的積累或消耗，從而影響周圍細(xì)胞的代謝。

鑒于目前缺乏針對其他KRAS突變體的藥物，需要考慮的一個(gè)重要策略是單獨(dú)靶向下游代謝效應(yīng)通路，與其他效應(yīng)通路聯(lián)合使用，甚至與KRAS*抑制聯(lián)合使用，以阻斷癌細(xì)胞固有或由TME驅(qū)動的耐藥機(jī)制。當(dāng)KRAS*驅(qū)動的腫瘤以代謝為目標(biāo)時(shí)，抑制與KRAS*合作的共發(fā)生突變誘導(dǎo)的機(jī)制是另一個(gè)考慮的途徑。藥物和控制免疫系統(tǒng)也有可能調(diào)節(jié)KRAS*腫瘤作用。更好地理解KRAS*下游的效應(yīng)途徑，如代謝失調(diào)，可能會導(dǎo)致單獨(dú)或聯(lián)合直接抑制KRAS*的強(qiáng)化治療干預(yù)。這將需要未來的工作來解開由特定KRAS突變介導(dǎo)的代謝途徑，并與共發(fā)生突變的協(xié)同作用，以及由起源組織決定的背景線索。

綜上所述，本研究對KRAS*信號如何直接和間接地影響TME的更廣泛的代謝，包括KRAS*驅(qū)動的代謝、介導(dǎo)治療耐藥性和抑制免疫系統(tǒng)的代謝網(wǎng)絡(luò)，將發(fā)現(xiàn)切斷營養(yǎng)來源、增強(qiáng)化療和/或促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的機(jī)會等內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)。未來，根據(jù)遺傳和環(huán)境背景開發(fā)CRC、NSCLC和PDA的代謝網(wǎng)絡(luò)是一種有前途的治療策略，可以改善KRAS*驅(qū)動的腫瘤的治療。

教授介紹

Costas A. Lyssiotis，美國密歇根大學(xué)分子與綜合生理學(xué)助理教授，胃腸內(nèi)科助理教授，羅格癌癥中心會員，榮獲AACR下一代年輕研究員、Dale F. Frey突破性科學(xué)家。Lysiotis教授當(dāng)前致力于腫瘤代謝，腫瘤生物化學(xué)，免疫代謝，腫瘤微環(huán)境，胰腺癌，代謝組學(xué)，免疫治療，癌癥-飲食相互作用，彌漫性內(nèi)源性橋腦膠質(zhì)瘤的研究。他當(dāng)前以腫瘤生存和生長的生化途徑和代謝需求為重點(diǎn)，探討癌癥代謝、腫瘤微環(huán)境和免疫代謝等領(lǐng)域的組學(xué)信息，并將這些信息轉(zhuǎn)化為癌癥和其他疾病的靶向治療。目前已在Nature及子刊上發(fā)表相關(guān)文章。

參考文獻(xiàn)

Kerk, S.A.,Papagiannakopoulos, T., Shah, Y.M. et al. Metabolic networks in mutantKRAS-driven tumours: tissue specificities and the microenvironment. Nat RevCancer (2021). https:///10.1038/s41568-021-00375-9.

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