體液潴留是心力衰竭（心衰）患者的主要挑戰(zhàn)，它導(dǎo)致心臟功能失代償，是患者住院和重復(fù)住院的主要原因；同時(shí)體液潴留可能惡化預(yù)后；加劇心室重構(gòu)和功能不全。美國全國急性失代償性心衰注冊研究（ADHERE）表明，10.5萬例急性左心衰患者，89％患者呼吸困難、68％肺部有啰音、66％存在外周水腫。

眾所周知，利尿劑在心衰治療中的地位非常重要。利尿劑是治療急性心衰的最常用藥物，只要患者存在容量超負(fù)荷，不同類型心衰或都需要利尿劑治療。在急性心衰治療過程中需要掌握利尿劑的應(yīng)用技巧和方法，如應(yīng)用何種利尿劑？何時(shí)應(yīng)用何種劑量？采用靜脈還是口服？出現(xiàn)利尿劑抵抗時(shí)如何應(yīng)用等等。在2018中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師年會及2018中國南方國際心血管病學(xué)術(shù)會議期間，四川省人民醫(yī)院孔洪教授對上述問題進(jìn)行了全面闡述。

孔洪教授進(jìn)行學(xué)術(shù)報(bào)告

一、利尿劑的作用機(jī)制

上圖為不同利尿劑在腎小管的作用位置，大多數(shù)作用在離子泵上，利尿同時(shí)排鈉排鉀。新的指南已經(jīng)將醛固酮拮抗劑從利尿劑中轉(zhuǎn)劃為神經(jīng)激素受體拮抗劑。精氨酸加壓素（AVP）拮抗劑托伐普坦也兼具利尿和神經(jīng)激素受體拮抗作用，排水不排鈉，只是目前它利尿的效果有待更好證明。

二、利尿劑如何選？

臨床上急性心衰的利尿劑選擇以袢利尿劑作為首選。2016年ESC急慢性心衰診斷與治療指南推薦，存在體液超負(fù)荷的癥狀或體征的急性心衰住院患者均可靜脈應(yīng)用袢利尿劑以改善癥狀，用藥期間建議規(guī)律檢測患者癥狀、尿量、腎功能和電解質(zhì)（Ⅰ，C）；噻嗪類不作為一線利尿藥，大多數(shù)時(shí)候用于治療高血壓或輕度水腫；而保鉀利尿劑其利尿效果很弱，臨床已很少使用；新型利尿劑，如托伐普坦作用與以往使用的利尿劑機(jī)理完全不同，排水不排鈉，故又稱為排水利尿劑。

袢利尿劑應(yīng)用呈劑量依賴性增加鈉排泄15%~25％（噻嗪類為5%~10％），并明顯增加自由水的清除（噻嗪類傾向于減少自由水的清除）。另外在肌酐清除率（CrCl）<30~40>

三、利尿劑在急性心衰中的應(yīng)用技巧

急性心衰利尿劑應(yīng)用時(shí)，需要考慮以下四個(gè)方面：①方式：靜推or靜滴？②劑量：低or高？③調(diào)整：減量or加量？④安全性？

1.給藥方式

利尿劑是靜脈推注？還是持續(xù)輸注？這在心血管領(lǐng)域是引發(fā)關(guān)注的問題，但目前仍無大樣本循證研究證實(shí)。

早期一組研究對嚴(yán)重心衰患者進(jìn)行24 h連續(xù)靜脈給藥或2次/天靜脈推注給藥，結(jié)果表明兩組的利尿效果一致，神經(jīng)激活程度無明顯差別，兩種方法是等效的。

但另外一項(xiàng)薈萃分析顯示，與靜脈推注相比，持續(xù)輸注利尿劑可實(shí)現(xiàn)更大的尿排出量，更短的住院時(shí)間及更輕的腎功能損害。認(rèn)為持續(xù)輸注方式有利于利尿劑連續(xù)輸送至腎小管、血液濃度均衡，減少利尿后反跳性鈉潴留。維持穩(wěn)定的利尿效應(yīng)。

另有研究表明，在嚴(yán)重心衰患者中應(yīng)用大劑量呋塞米，比較單次靜推或20%總劑量靜推后給予8 h連續(xù)靜脈給藥的療效和副作用，結(jié)果表明連續(xù)給藥組利尿效果比單次靜推組好，而且未發(fā)現(xiàn)有聽力喪失的患者，而單次靜推組發(fā)生5例聽力喪失（5/20）。

Pivac N等報(bào)道了20例嚴(yán)重心衰患者比較以上兩種方法的療效，結(jié)果表明在難治性心衰患者中連續(xù)靜脈給藥比傳統(tǒng)的間斷靜推呋塞米療效好，尤其在高劑量、需較長療程的患者中效果更好。

在308名急性心衰患者參與的利尿劑優(yōu)化治療評估（DOSE）研究中，比較每12 h靜脈推注呋塞米及維持靜脈滴注48 h和比較采用低劑量（日?？诜浚┗蚋邉┝浚?.5倍的日?？诜浚┑?×2析因分析結(jié)果顯示，兩種注射方式對治療一級終點(diǎn)（癥狀改善及血肌酐的改善）沒有差異。

2.利尿劑劑量

利尿劑的使用一定達(dá)到最大有效劑量。超過最大有效劑量不但不增加療效，而且可能是有害的。

2015年歐洲急性心衰院前和院內(nèi)管理共識推薦，所有急性心衰患者均可考慮靜脈呋塞米20~40 mg作為起始劑量；新發(fā)心衰或未應(yīng)用利尿劑維持患者，靜脈呋塞米起始劑量40 mg；持續(xù)性心衰或口服利尿劑維持治療的患者，至少與口服劑量相當(dāng)?shù)倪蝗卓焖凫o注。

2014年中國心衰診斷和治療指南推薦，急性心衰選用利尿劑（Ⅰ類，B級）時(shí)：①袢利尿劑：適用于急性心衰伴肺循環(huán)和（或）體循環(huán)明顯淤血以及容量負(fù)荷過重的患者；②常用呋塞米，先靜脈注射20~40 mg，繼以靜脈滴注5~40 mg/h，其總劑量在起初6 h不超過80 mg，起初24 h不超過160 mg，亦可應(yīng)用托拉塞米10~20 mg靜脈注射。如果平時(shí)使用袢利尿劑治療，最初靜脈劑量應(yīng)等于或超過每日所需劑量。

DOSE研究發(fā)現(xiàn)，大劑量（患者入院前常規(guī)口服量的2.5倍）較小劑量（等同于患者日?？诜浚壤騽┠茱@著改善急性失代償性心衰患者臨床癥狀，同時(shí)患者客觀的體重，尿量，NT-proBNP等指標(biāo)也較小劑量組明顯下降，但同時(shí)會出現(xiàn)更多的一過性腎功能不全。

3.利尿劑調(diào)整方法

①從小劑量開始，逐漸增加劑量，直至尿量增加；②體質(zhì)量每天減少0.5~1 kg為宜，嚴(yán)重水腫患者可以超過1 kg；③一旦癥狀緩解，病情控制即以最小有效劑量長期維持，并根據(jù)液體潴留情況隨時(shí)調(diào)整劑量；④每天體重變化是最可靠的監(jiān)測利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標(biāo)。

利尿的速度應(yīng)加以掌控，不能一味大劑量。推薦采用利尿劑階梯療法：將尿量控制在3~5 L/天，維持現(xiàn)有利尿方案；＞5 L，利尿劑減量：＜3 L，調(diào)整利尿劑劑量。具體如下：第一階梯：計(jì)劃袢利尿劑≤80 mg/天，40 mg iv，5mg/h泵入；第二階段：袢利尿劑81~160 mg/天，80 mg iv，10 mg/h泵入，美托拉宗5 mg/天；第三階段：袢利尿劑161~240 mg/天：80 mg iv，20 mg/h泵入，美托拉宗5 mg bid；第四階段：袢利尿劑＞240 mg/天，80 mg iv，30mg/h泵入，美托拉宗5 mg bid。24 h后患者依然容量負(fù)荷過重，繼續(xù)以上方案。

階梯療法來源于CARRESS-HF試驗(yàn)，這種優(yōu)化利尿劑治療與超濾相比，超濾沒有使患者獲益，甚至可能造成損害。

4.安全性

前瞻雙盲隨機(jī)對照DOSE試驗(yàn)是目前評估利尿劑使用策略規(guī)模最大的試驗(yàn)之一。研究結(jié)果顯示：①低劑量、高劑量組（其中低劑量相當(dāng)于口服劑量、高劑量是低劑量的2.5倍）在主要終點(diǎn)事件，72小時(shí)內(nèi)肌酐水平無明顯差異；②高劑量組出現(xiàn)腎功能損害WRF（定義為肌酐水平超過0.3 mg/dl）的比例高于低劑量組；③值得注意的是，高劑量組發(fā)生不良事件并未因WRF比例高而增多，反而更少，這說明高劑量組出現(xiàn)的WRF并不會產(chǎn)生長期不利影響。

總而言之，高劑量利尿劑在減輕急性心衰患者充血方面優(yōu)于低劑量組利尿劑，其產(chǎn)生的WRF并未帶來長期不利影響。

2016年ESC急慢性心衰診斷與治療指南推薦利尿劑使用方法如下：新發(fā)急性心衰患者或未服用口服利尿劑的慢性、失代償性心衰患者，推薦靜脈注射呋塞米（或等效藥物），初始計(jì)量為20~40 mg；慢性利尿劑治療的患者，初始靜脈注射劑量至少應(yīng)與口服劑量相當(dāng)（Ⅰ，B）。利尿劑采用間歇性靜脈注射或連續(xù)輸注給藥，并根據(jù)患者的癥狀和臨床狀態(tài)調(diào)整用藥劑量和維持時(shí)間（Ⅰ，B）。頑固性水腫或癥狀反應(yīng)不足的患者應(yīng)考慮聯(lián)用袢利尿劑和噻嗪類利尿劑或螺內(nèi)酯類利尿劑（Ⅱb，C）。

四、利尿劑抵抗

目前還沒有公認(rèn)的利尿劑抵抗的定義，一般認(rèn)為，在急性失代償性心衰患者中，盡管利尿劑劑量遞增，但仍無法充分控制水鈉潴留時(shí)則被稱為利尿劑抵抗。有人建議，每日靜脈使用呋塞米≥80 mg，但仍不能達(dá)到合適的尿量（0.5~1.0 ml/kg/h）即為利尿劑抵抗。

需要指出的是，在診斷利尿劑抵抗之前，必須排除血容量不足。長期、大劑量應(yīng)用利尿劑及限制水鹽攝入會導(dǎo)致血容量不足，血容量不足是導(dǎo)致利尿劑效果差的重要原因。

利尿劑抵抗的原因及防治策略如下。

（1） 利尿劑是“閾藥物”，只有超過“閾劑量”才能達(dá)到治療效果。因此，可在嚴(yán)密監(jiān)測腎功能和電解質(zhì)的情況下根據(jù)臨床情況增加袢利尿劑劑量。

（2） 制動現(xiàn)象：與利尿劑激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）有關(guān)；可以聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑。

（3）利尿反應(yīng)減弱或消失：聯(lián)合應(yīng)用利尿劑，臨床常用治療方案是聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪等），即使在合并明顯腎功能不全的患者，噻嗪類藥物也有增強(qiáng)袢利尿劑利尿效果的作用，其聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)。

（4） 利尿后鈉潴留或“反跳”：改變利尿劑應(yīng)用方式，靜脈推注袢利尿劑后持續(xù)靜脈內(nèi)給藥或1日內(nèi)多次靜脈推注是糾正利尿劑抵抗的有效方法。

（5） 同時(shí)使用非甾體類消炎藥，非甾體類消炎藥加重利尿劑抵抗，比如阿司匹林，止痛藥等，應(yīng)注意避免使用。

（6） 高鹽飲食：髙鹽飲食會加重利尿劑抵抗，建議限制鈉攝入<2~4>

（7） 低蛋白血癥：袢利尿劑在體內(nèi)需同白蛋白結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用；糾正低血容量，靜脈補(bǔ)充白蛋白聯(lián)合使用利尿劑可改善利尿藥的療效和患者整體狀況。

（8）腎功能受損：更換袢利尿劑，托拉塞米有80％通過肝臟代謝，所以腎功能衰竭時(shí)該藥半衰期變化很小，并且托拉塞米有一定內(nèi)源性抗醛固酮作用，此外也可選用布美他尼。小劑量多巴胺可增加穩(wěn)定性心衰患者的腎小球?yàn)V過率和腎血流量。

（9）低鈉血癥：目前認(rèn)為托伐普坦是治療低鈉血癥的首選用藥。

（10）單用利尿劑效果不佳的補(bǔ)充：對于應(yīng)用利尿劑 48 h仍持續(xù)少尿的患者，應(yīng)根據(jù)血壓情況加用不同的藥物。SBP＜90 mmHg，加用正性肌力藥，臨床應(yīng)用局限于低收縮壓和低灌注的患者。SBP＞120 mmHg，加用血管擴(kuò)張劑。重組人腦利鈉肽具有多種有益于心衰治療的作用，包括降低肺動脈楔壓、降低外周循環(huán)阻力、增加腎小球?yàn)V過率、抑制腎小管重吸收，聯(lián)合袢利尿劑，可迅速緩解心衰癥狀、增加尿量。