本文根據(jù)四川省人民醫(yī)院心內(nèi)科孔洪教授在第二十九屆長城國際心臟病學(xué)會議（GW-ICC2018）上的分享進行整理。

心力衰竭（簡稱心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，而利尿劑是急慢性心衰治療的基石。

利尿劑應(yīng)該為「搶先點治療」

心衰充血大致可分為 3 個階段

• 穩(wěn)定期無體液過度潴留，患者一般狀況可；

• 隨后進入血流動力學(xué)充血而無心衰臨床癥狀，這個時候其實是最佳的干預(yù)點，但臨床上往往難以把控這個「啟動點」，右心漂浮導(dǎo)管測量肺毛細血管楔壓（PCWP）可用以評估患者是否存在血流動力學(xué)充血，缺點在于為有創(chuàng)操作；

• 最終患者狀況急劇惡化需要緊急住院，稱為臨床充血階段，這是我們目前評估和強化治療的時間點，已是作為一種「補救」措施。

利尿劑應(yīng)用技巧

1. 必要性

（1）《2016 年 ESC 急性與慢性心力衰竭診斷與治療指南》提出急性心衰早期階段治療策略優(yōu)化需基于臨床癥狀進行評估，如是否存在充血和外周低灌注。利尿劑的使用幾乎體現(xiàn)在 95% 的急性心衰患者身上，對于體液潴留患者，為首選用藥，甚至對于收縮壓＜90 mmHg「濕冷」患者，在灌注矯正后仍可考慮使用利尿劑。

（2）ADHERE 研究也指出利尿劑是急性心衰最常用的靜脈用藥（89.4%），遠超正性肌力藥（多巴酚丁胺 12.5%、多巴胺 10.5%、米力農(nóng) 7.4%）及血管擴張劑（硝酸甘油 12.7%、奈西立肽 6.2%、硝普鈉 1.1%）。

（3）《中國心力衰竭診斷和治療指南 2014》推薦有液體潴留證據(jù)的所有心衰患者均應(yīng)給予利尿劑（Ⅰ類，c 級）。

2. 如何選擇利尿劑

• 襻利尿劑：作用于髓襻升支粗段 Na -K -2Cl^- 同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，是多數(shù)心衰患者的首選藥物，適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損（eGFR＜30 ml/min·1.73m2）的患者，利尿的同時排鈉排鉀，是大多數(shù)急性心衰或心功能 Ⅲ～Ⅳ 期慢性心衰患者的優(yōu)選利尿劑。

• 噻嗪類利尿劑：主要作用于遠曲小管近端，Na -Cl^- 同向轉(zhuǎn)運體抑制藥，一般不作為一線用藥，大多數(shù)時候用來治療高血壓或慢性心衰輕度水腫，腎功能中度損害（eGFR＜30 ml/min·1.73m2）時，噻嗪類利尿劑失效。

• 保鉀利尿劑：主要作用于集合管，代表藥物為鈉通道阻滯劑阿米洛利和氨苯喋啶，利尿效果很弱，臨床已很少使用。而醛固酮受體拮抗劑（代表藥物：螺內(nèi)酯）最新指南已將其劃為神經(jīng)激素受體拮抗劑，心衰中應(yīng)用的目的是「生物學(xué)治療」，而不是作為利尿劑，也可以聯(lián)合襻利尿劑，改善利尿劑抵抗，劑量不宜過大（一般 20 mg/天）。

• 排水利尿劑：精氨酸加壓素 （AVP） V2 受體拮抗劑，選擇性地與位于腎臟集合管血管面的 AVP V2 受體結(jié)合導(dǎo)致水通道蛋白 2（AQP2）從集合管頂端膜脫落，阻斷水的重吸收，該類利尿劑以排水為主，水排出后，血漿滲透壓增高，組織間液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，這樣既有利于消除器官組織水腫，也有助維持血管內(nèi)的容量穩(wěn)定。AVP 受體拮抗劑代表藥物為托伐普坦，兼具利尿和神經(jīng)激素受體拮抗作用，雖然也能排鈉，但排水不依賴于排鈉，目前推薦托伐普坦用于充血性心衰、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者。可與襻利尿劑合用，有協(xié)同利尿效果。

3. 利尿劑應(yīng)用中的關(guān)鍵技巧

（1）給藥方式：大劑量靜推 vs 持續(xù)靜滴?

利尿劑是靜脈推注還是持續(xù)輸注在心血管領(lǐng)域備受關(guān)注，但目前仍無大樣本、多中心、隨機對照研究來指導(dǎo)用藥、評估療效及預(yù)后。

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（2）給藥劑量：官方推薦版——利尿劑治療之始

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（3）劑量調(diào)整：利尿劑調(diào)整之進階篇

經(jīng)驗療法

一般從小劑量開始，逐漸增加劑量直至尿量增加，體質(zhì)量每天減輕 0.5～1.0 kg 為宜。一旦癥狀緩解、病情控制，即以最小有效劑量長期維持，并根據(jù)液體潴留的情況隨時調(diào)整劑量。每天體質(zhì)量的變化是最可靠的監(jiān)測利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標。

根據(jù)容量負荷來估算利尿劑應(yīng)用

患者下肢踝部水腫估計患者水潴留大約 2 Kg，以此類推，下肢浮腫由踝部至小腿（4 kg），至膝關(guān)節(jié)（6 kg），至大腿（8 kg），如腹部及肝脾腫大、漿膜腔積液，再加 2 Kg。按此估計計算利尿劑應(yīng)用每天的排水量。

舉個例子: 某患者水腫至膝關(guān)節(jié)處，伴胸腔積液，估計水儲留為 6 2 = 8 Kg 如要在住院計劃三天內(nèi)達到干體重，即 3 天內(nèi)要排掉約 8000 ml 水，同時考慮入量 (按 1000 ml/天)，平均每天尿量應(yīng)該在 8000 3000 = 11000/3≈3500～4000。

利尿的速度

應(yīng)加以掌控，不能一味大劑量。推薦采用利尿劑階梯療法：將尿量控制在 3～5 L/天，維持現(xiàn)有利尿方案；尿量＞5 L/天，利尿劑減量；尿量＜3 L/天，調(diào)整利尿劑劑量。

具體如下：該階梯療法來源于 CARRESS-HF 試驗，這種優(yōu)化利尿劑治療與超濾相比，超濾沒有使患者獲益，甚至可能造成損害。

第一階梯：計劃襻利尿劑 ≤ 80 mg/天，40 mg iv，5 mg/h 泵入；

第二階段：襻利尿劑 81～160 mg/天，80 mg iv，10 mg/h 泵入，聯(lián)合噻嗪類（美托拉宗 5 mg/天）；

第三階段：襻利尿劑 161～240 mg/天：80 mg iv，20 mg/h 泵入，美托拉宗 5 mg bid；

第四階段：襻利尿劑＞240 mg/天，80 mg iv，30 mg/h 泵入，美托拉宗 5 mg bid。24 h 后患者依然容量負荷過重，繼續(xù)以上方案。

（4）安全性：安全性原則貫徹全程

DOSE 試驗是目前評估利尿劑使用策略規(guī)模最大的試驗之一，結(jié)果如下：

• 低劑量、高劑量組（其中低劑量相當于口服劑量、高劑量是低劑量的 2.5 倍）在主要終點事件，72 小時內(nèi)肌酐水平無明顯差異；

• 高劑量組出現(xiàn)腎功能損害的比例高于低劑量組；

• 值得注意的是，高劑量組發(fā)生不良事件并未因腎功能損害比例高而增多，反而更少，這說明高劑量組出現(xiàn)的腎功能損害并不會產(chǎn)生長期不利影響。

總而言之，高劑量利尿劑在減輕急性心衰患者充血方面優(yōu)于低劑量組利尿劑，其產(chǎn)生的腎功能損害并未帶來長期不利影響。

利尿劑抵抗處理

1. 定義

目前還沒有公認的利尿劑抵抗的定義，在急性失代償性心力衰竭 (ADHF）患者中，盡管利尿劑劑量遞增但仍無法充分控制水鈉潴留時則被稱為「利尿劑抵抗」。

也有將每日靜脈呋塞米 ≥ 80 mg，但仍不能達到合適的尿量 (0.5～1.0 ml/kg/h) 即為利尿劑抵抗。

在診斷利尿劑抵抗之前，必須排除血容量不足。長期、大劑量應(yīng)用利尿劑及限制水鹽攝入會導(dǎo)致血容量不足，血容量不足是導(dǎo)致利尿劑效果差的重要原因。

2. 利尿劑抵抗的原因及防治策略

（1）利尿劑是「閾藥物」，只有超過「閾劑量」才能達到治療效果。因此，可在嚴密監(jiān)測腎功能和電解質(zhì)的情況下根據(jù)臨床情況增加襻利尿劑劑量；

（2）制動現(xiàn)象：與利尿劑激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）有關(guān)；可以聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑；

（3）利尿反應(yīng)減弱或消失：聯(lián)合應(yīng)用利尿劑，臨床常用治療方案是聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪等），即使在合并明顯腎功能不全的患者，噻嗪類藥物也有增強襻利尿劑利尿效果的作用，其聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)；

（4）利尿后鈉潴留或「反跳」：改變利尿劑應(yīng)用方式，靜脈推注襻利尿劑后持續(xù)靜脈內(nèi)給藥或 1 日內(nèi)多次靜脈推注是糾正利尿劑抵抗的有效方法；

（5）同時使用非甾體類消炎藥，非甾體類消炎藥加重利尿劑抵抗；

（6）高鹽飲食：髙鹽飲食會加重利尿劑抵抗，建議限制鈉攝入<2～4 g/d；

（7）低蛋白血癥：襻利尿劑在體內(nèi)需同白蛋白結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用；糾正低血容量，靜脈補充白蛋白聯(lián)合使用利尿劑可改善利尿藥的療效和患者整體狀況；

（8）腎功能受損：更換襻利尿劑，托拉塞米有 80% 通過肝臟代謝，所以腎功能衰竭時該藥半衰期變化很小，并且托拉塞米有一定內(nèi)源性抗醛固酮作用，此外也可選用布美他尼。小劑量多巴胺可增加穩(wěn)定性心衰患者的腎小球濾過率和腎血流量。

（9）低鈉血癥：目前認為托伐普坦是治療低鈉血癥的首選用藥。

（10）單用利尿劑效果不佳的補充：對于應(yīng)用利尿劑 48 h 仍持續(xù)少尿的患者，應(yīng)根據(jù)血壓情況加用不同的藥物。SBP＜90 mmHg，加用正性肌力藥（如小劑量多巴胺），臨床應(yīng)用局限于低收縮壓和低灌注的患者。SBP＞120 mmHg，加用血管擴張劑（如重組人腦利鈉肽即奈西立肽），可增加呋塞米的利尿作用。

心衰合并低鈉血癥者，怎么利尿？

臨床上時常會碰到心衰水腫合并低鈉血癥讓人比較頭疼的患者，有研究顯示低鈉是心衰患者死亡的獨立預(yù)測因子，那么對于這類患者該如何用藥呢。

1. 先分清三種類型的低鈉血癥，然后再針對性治療

2. 心衰所致低鈉類型、病因及利尿劑應(yīng)用

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殺手锏——利尿劑聯(lián)用或血液超濾

對于急性心衰，可考慮對具有利尿作用的藥物進行三聯(lián)治療：傳統(tǒng)排鈉利尿劑（如呋塞米） 新型利尿劑（托伐普坦），然后根據(jù)患者的血壓水平?jīng)Q定是用具有利尿作用的奈西立肽還是用正性肌力藥物左西孟旦。

這幾個藥物彼此有互補作用，能夠快速緩解心衰患者容量超負荷狀態(tài)。有明顯的容量超負荷且常規(guī)利尿劑治療效果不佳的心衰患者，可以使出最后武器—血液超濾。

小結(jié)

心衰利尿劑應(yīng)用技巧:

（1）方式: 使用大劑量利尿劑，持續(xù)靜滴可能優(yōu)于靜推；

（2）劑量: 高劑量改善癥狀優(yōu)于低劑量，但應(yīng)注意血壓變化及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；

（3）調(diào)整: 根據(jù)體質(zhì)量及心功能調(diào)整，盡量保持患者干體重；

（4）合并低鈉: 利尿劑聯(lián)合托伐普坦；

（5）利尿劑抵抗: 不同機制利尿劑或與正性肌力藥物、擴血管藥物合用。