2017年已經(jīng)走入尾聲，總是想對未來有更好的憧憬，2018年令人神往。近年，免疫療法(immuno-oncology)大火，生物醫(yī)藥行業(yè)中，你若是沒有跟“I-O”扯上點什么關(guān)系，總覺得自己很low。最近，百時美施貴寶重磅產(chǎn)品Opdivo中國上市進程正式開啟，信達生物PD-1抗體信迪單抗正式報產(chǎn)，南京金斯瑞CAR-T產(chǎn)品開啟中國“傳奇”。值得注意的是，2017年12月18號，擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請的公示(第二十五批)公布，備受關(guān)注的“傳奇” LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸制劑(CXSL1700201)和BMS的Opdivo (JXSS1700015)均在目錄中，站在這樣一個重要節(jié)點，Annals of Oncology發(fā)表Cancer Research Institute的全球免疫療法概況，更新了目前全球范圍內(nèi)腫瘤免疫療法相關(guān)產(chǎn)品的臨床開發(fā)進展。

數(shù)據(jù)顯示：①目前，全球腫瘤免疫療法相關(guān)產(chǎn)品2004個，涉及303個靶點，3024個臨床試驗，預計將會有577076名患者被招募；②而對于其中最受關(guān)注的抗PD-(L)1抗體，已經(jīng)有5個抗體藥物上市，近160個抗PD-(L)1抗體藥物在開發(fā)中，1502個抗PD-(L)1抗體臨床試驗，其中1105個是組合療法試驗。文章概覽了免疫療法的最新開發(fā)情況，并著重介紹了抗PD-(L)1抗體的最新開發(fā)進展，能夠肯定的是，抗PD-(L)1抗體賽道已經(jīng)相當擁擠，后來者勝出的幾率愈加渺茫，君須慎重。

伊匹單抗開啟腫瘤免疫療法新時代

數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，截止2017年9月，26款免疫療法相關(guān)產(chǎn)品獲批臨床，涉及17個瘤種。2011年，抗CTLA-4單克隆抗體的上市開啟腫瘤免疫療法新時代，相繼有5款抗PD-(L)1抗體，2款CAR-T細胞免疫療法和1款雙抗產(chǎn)品Blinatumomab上市，如下表：

腫瘤免疫療法全景掃描：6個大類，2004個產(chǎn)品，940個處于臨床開發(fā)階段

全景掃描：腫瘤免疫療法的6個大類

統(tǒng)計顯示，全球范圍內(nèi)，腫瘤免疫療法總計有2004個產(chǎn)品，940個產(chǎn)品處于臨床開發(fā)的不同階段，產(chǎn)品可分為6個大類：①T細胞免疫調(diào)節(jié)劑T-cell-targeted immunomodulators，如Keytruda；②作用于其他免疫細胞或腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)劑，如IDO1；③腫瘤疫苗，如Sipuleucel-T ；④CAR-T細胞療法，如anti-CD19 CAR-T；⑤溶瘤病毒，如T-VEC ；⑥靶向CD3的T細胞募集型雙抗，Blinatumomab。

腫瘤免疫療法：靶點熱度排行

462個公司開發(fā)的涉及271個不同靶點的腫瘤免疫療法相關(guān)產(chǎn)品總計940個，產(chǎn)品處于臨床開發(fā)的不同階段，其中近半數(shù)的產(chǎn)品都可以歸類到40個靶點中，這其中最熱的當屬靶點CD19，PD-1，HER2，見下圖：

2017年是“CAR-T元年”：中國CAR-T將會“傳奇”不斷

2017年見證了CAR-T細胞療法的里程碑式進展，諾華的Kymriah以及吉利德的Yescarta已經(jīng)先后獲批上市，CAR-T細胞療法相關(guān)的臨床試驗在急速暴增，尤其在中國。目前，162/291個CAR-T細胞療法臨床試驗正在全球范圍內(nèi)開展，這其中60.5%的CAR-T臨床試驗來自中國，31.5%來自美國。中國擁有世界數(shù)量最多的臨床試驗，日前，南京金斯瑞子公司傳奇生物的CAR-T細胞免疫療法已經(jīng)提交CFDA，并獲受理，可以預見，中國CAR-T“傳奇”將會不斷出現(xiàn)。

從“腫瘤免疫療法1.0”到“腫瘤免疫療法2.0”

腫瘤免疫療法1.0

上文提到，伊匹單抗開啟了“腫瘤免疫療法1.0”時代，腫瘤免疫療法給腫瘤的控制帶來的不斷的突破，目前，PD-(L)1抗體已經(jīng)上市5款，在研164款，相關(guān)臨床試驗1502個(見下圖)。PD-1抗體或是PD-L1抗體孰優(yōu)孰劣依舊無法說得清楚，目前依舊沒有關(guān)于二者的頭對頭臨床試驗。

腫瘤免疫療法2.0

2017年美國腫瘤學年會中，將“腫瘤免疫療法2.0”定義為2017年腫瘤免疫療法的年度進展，“精準、聯(lián)合、廣譜”是“免疫療法2.0”的重要特征。聯(lián)合療法正在成為一個十分重要的趨勢，統(tǒng)計顯示1502項PD-(L)1抗體臨床試驗中，1105項屬于組合療法試驗，這是一個驚人的趨勢。

組合療法熱點策略：免疫檢查點抑制劑、靶向療法和聯(lián)合化療

PD-(L)1抗體與免疫檢查點抑制劑、靶向療法或是聯(lián)合化療正在成為最重要的組合療法方案，這其中最著名的當屬“Opdivo+Yervoy”和Incyte公司的“Epacadostat+Keytruda”，后者預計2018年上半年會有新的臨床進展公布，該聯(lián)合方案將可能沖擊黑色素瘤一線療法。

從上文，我們明顯看出PD-(L)1抗體賽道已經(jīng)非常擁擠，單藥已經(jīng)很難有新的藥物超越Keytruda或Opdivo，組合療法可能是一個突破點，但即便是這個點，也是驚險萬分。能夠預見的是，想在組合療法中有所突破，不受制于人，①你也許手里應該握著一個已經(jīng)上市的足夠強大的PD-(L)1抗體；②你也可以擁有一個PD-(L)1抗體的強大“助手”，如IDO，而或是伊匹單抗，或者是其他……；③你具備了前兩個，還有一個很頭疼的問題，你也許很難招募到適合的患者，這個也很尷尬。這多么像是在玩彩票，該領(lǐng)域后來者勝出的幾率愈加渺茫，君須慎重。

資料來源：

Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey V M. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape[J]. Annals of Oncology, 2017.