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頭條新聞 根據(jù)國際癌癥研究中心資料估計，未來全球癌癥發(fā)病人數(shù)將會以年均3%-5%的速度遞增，預(yù)計2020年全球?qū)⒂?000萬新發(fā)癌癥病例，死亡病例將達1200萬。我國癌癥呈現(xiàn)明顯高發(fā)態(tài)勢，且癌癥發(fā)病年輕化趨勢明顯。盡管當(dāng)前的癌癥治療手段包括手術(shù)，放療，化療，分子靶向治療及中醫(yī)藥治療均取得了不同程度的進展，但仍然無法克服癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移兩大難題。因而，癌癥將在相當(dāng)長的時期仍是嚴(yán)重威脅人類生存和社會發(fā)展的重大疾病。亟待顛覆式創(chuàng)新療法的出現(xiàn)，來遏制癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，才可能從根本上征服癌癥。而癌癥免疫治療是利用人體的免疫系統(tǒng),通過增強或恢復(fù)抗腫瘤免疫力來殺傷和控制腫瘤的一種新的治療方法。免疫療法在美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森與日本科學(xué)家本庶佑原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)CTL-A4及PD-1后，通過“松開”了人體的抗癌“剎車”，讓免疫細胞對抗癌細胞，產(chǎn)生了良好的抗癌效果及廣泛的社會價值，開創(chuàng)了癌癥免疫治療新紀(jì)元，因此他們獲得2018年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。 免疫治療將徹底改變腫瘤傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療及分子靶向治療格局，一百余年來從配角已逐漸變成主角，有可能成為克服傳統(tǒng)治療方法無法防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵力量。為了更好地理解癌癥免疫療法，特從下面幾個方面予以介紹。 癌癥是如何發(fā)生的? 繼美國影星安吉麗娜·朱莉檢測出風(fēng)險基因，預(yù)防性切除乳腺后，與之相反，歌手姚貝娜因乳腺癌不幸離世，由此引發(fā)了大眾對癌癥的強烈關(guān)注，原來癌癥就在大眾身邊，令人談癌色變。那么，癌癥是如何發(fā)生的呢? 在上世紀(jì)六十年代全球消滅了主要傳染病之后，癌癥便成了人類健康最主要的威脅之一。雖然目前還未能找治愈癌癥的鑰匙，但在癌癥防治領(lǐng)域取得了很大進展。目前，生物醫(yī)學(xué)界的共識是：癌癥是由復(fù)雜因素所致某些基因突變所引起的一類疾病。 作為一個多細胞生命體的人，可以被看作是一個按照一定規(guī)則運行的社會。作為這個社會成員的細胞都遵守著相同的法則——基因調(diào)控的細胞分裂，增殖，衰老和凋亡。冰凍三尺，非一日之寒，一類細胞的癌變?nèi)缤粋€人變壞一樣也是不斷演變的過程，受到區(qū)域微環(huán)境及全身大環(huán)境的影響。當(dāng)一些細胞在遭受物理，化學(xué)，生物等一系列致突變因子及身體受到精神和社會壓力作用出現(xiàn)了特定基因突變的積累，超越了機體的防御能力，逃過身體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，造成攜帶這類突變細胞大量增殖而形成癌癥。一般情況下，隨著年齡的增長，器官和細胞均遵循發(fā)生，生長，成熟和衰老的生命規(guī)律。免疫系統(tǒng)，免疫器官和免疫細胞在進入中年后，同樣隨著年齡的增長而衰老，免疫力逐漸下降，而機體內(nèi)的細胞不斷衰老其突變負荷反而逐漸增多，當(dāng)突變負荷突破機體的免疫防御能力時，腫瘤就可能發(fā)生了。也說明為什么大多數(shù)非遺傳性實體腫瘤發(fā)病年齡在60歲左右(如下圖)。而遺傳性癌癥例外，因為遺傳而來的致癌基因變異的累積癌變所需要的突變負荷更容易達到，所以有家族性癌基因突變的人群發(fā)生癌癥的年齡就小些。 腫瘤免疫治療簡史 盡管古希臘及東漢末年中外均有腫瘤的文字記載，但由于人均壽命很低，危及人類健康的主要是傳染性疾病。 ★ 最早的腫瘤手術(shù)治療 從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤治療方法的發(fā)展歷程來看，最早的手術(shù)治療是William Halsted于1894年發(fā)表的乳腺癌根治性切除術(shù)，經(jīng)過一百多年的發(fā)展，微創(chuàng)手術(shù)成為大多數(shù)早期惡性腫瘤治療的首選。 最早的腫瘤免疫治療 而腫瘤免疫治療可追溯到1891年，美國外科William B. Coley用滅活的鏈球菌產(chǎn)物(又稱Coley毒素)對癌癥患者進行治療，并取得部分效果，這成為腫瘤免疫治療的萌芽。 放療與化療的問世 隨著1928年放療的問世及1943年化療的出現(xiàn)，科萊毒素療法一度歸為沉寂，直到20世紀(jì)70年代末免疫治療才重新受到重視?？茖W(xué)家們經(jīng)過長達一個多世紀(jì)的不懈探索，在癌癥免疫治療領(lǐng)域取得了一系列里程碑式的進展。 腫瘤免疫治療迎來曙光 1970年代開始的白細胞介素-2的抗腫瘤研究及1980年代美國科學(xué)家史蒂夫·羅森伯格團隊采用高劑量 IL-2成功治愈第一例轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤病人，給處于慢慢長夜中的腫瘤免疫治療帶來一線曙光。 腫瘤免疫治療開創(chuàng)新紀(jì)元 從1985年生物治療概念的提出，直到2010年4月，第一個晚期前列腺癌治療性疫苗Provenge獲得FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)的批準(zhǔn)，開創(chuàng)了癌癥免疫治療新紀(jì)元。 腫瘤免疫治療飛速發(fā)展 2011年免疫檢查點抑制劑相繼被FDA批準(zhǔn)治療惡性黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤, 腫瘤免疫治療取得了飛速發(fā)展。近幾年來，在免疫細胞治療領(lǐng)域, 基因工程修飾的免疫細胞（CAR-T，TCR-T，CAR-NK等）治療血液系統(tǒng)腫瘤的臨床試驗結(jié)果令人鼓舞。 腫瘤免疫治療開創(chuàng)新領(lǐng)域 2017年8月30日，美國FDA已批準(zhǔn)CAR-T免疫療法（Kymriah）用于治療難治性或復(fù)發(fā)性急性B淋巴細胞白血病開創(chuàng)了腫瘤免疫治療新領(lǐng)域。另外，基于新抗原的個性化腫瘤治療性疫苗在初步的臨床試驗中也取得了令人振奮的效果， 進一步推動了腫瘤免疫治療的發(fā)展進程。 回顧腫瘤免疫治療歷史，其發(fā)展過程并非一帆風(fēng)順，經(jīng)歷了艱難曲折的一百多年的發(fā)展，腫瘤免疫治療從剛開始的萌芽期（1891-1978），相繼經(jīng)歷了狂熱期(1978-1985年)，悲觀期(1985-1997年)到如今的理性發(fā)展期(1997年-目前)。如今，腫瘤免疫治療已發(fā)展成為除手術(shù)、放療、化療及分子靶向治療外又一新的有廣闊前景的治療手段。 認識PD1/PD-L1及其相應(yīng)藥物 目前的腫瘤免疫治療主要是指PD-1及PD-L1抗體及用于治療難治性或復(fù)發(fā)性急性B淋巴細胞白血病CAR-T免疫療法。PD-1主要存在于激活的T淋巴細胞表面。PD-L1是PD-1的配體，在正常情況下其功能是與T細胞表面的PD-1結(jié)合，象“剎車”一樣，阻止T細胞激活?！敖苹钡哪[瘤細胞在其進化過程中選擇性高表達PD-L1，來抑制T細胞功能，使其逃脫免疫監(jiān)視。PD-1單抗類藥物可特異性阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，重新恢復(fù)T細胞的抗腫瘤活性。PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，不同于手術(shù)、放化療和靶向治療，是通過恢復(fù)病人自身的免疫系統(tǒng)來抗癌的一種免疫治療新藥。 抗癌治療如同一場艱巨而持久的戰(zhàn)爭，不同治療方法的綜合科學(xué)合理應(yīng)用是取得抗癌戰(zhàn)爭勝利的保障。越來越多的臨床試驗證：聯(lián)合化療，聯(lián)合放療，聯(lián)合靶向藥，免疫治療聯(lián)合另一種免疫治療：聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，聯(lián)合個性化腫瘤疫苗，聯(lián)合特異性腫瘤免疫細胞治療，如PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，均取得不俗的數(shù)據(jù)。 腫瘤免疫治療的未來：前途光明，道路曲折 人類的抗癌之路依然漫長坎坷，解鈴還須系鈴人，兩名諾獎獲得者的重大發(fā)現(xiàn)揭示了癌癥的一個重要解決方案或許就隱藏在人的身體中。鑒于免疫治療與傳統(tǒng)的腫瘤治療方式相比的最大特點在于：一旦起效，其療效可維持較長時間，甚至可以使得晚期癌癥病人達到完全緩解而達到治愈。因此，免疫治療可堪當(dāng)“支點”，如合理地應(yīng)用可作為“杠桿”的傳統(tǒng)治療方法，將成為癌癥的掘墓人。 專家 推薦  吳向華 副教授 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副教授、副主任醫(yī)師。擅長肺癌、食管癌、胸腺瘤及胸膜間皮瘤的化學(xué)治療和靶向治療、腫瘤免疫治療。 專家門診：周三下午、周四上午 覺得好，請點贊！ 編 輯：劉雁冰
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