編者按：本欄目2013年研發(fā)盤點的最后一篇毫無疑問落到腫瘤免疫治療這一大熱領(lǐng)域。在4個多月的寫作過程中，作者翻閱上百篇國內(nèi)外文獻，走訪中國學(xué)者，圍繞該療法的發(fā)現(xiàn)歷史到最新思維范式，結(jié)合行業(yè)并購、研發(fā)挫敗種種事件回答了這樣一個問題——為什么每個人都想成為這項技術(shù)的領(lǐng)跑者。其間不乏許多曲折和悲歡的情節(jié)。更驚喜的是，作者手繪插圖，為全文增添色彩。30年后，腫瘤免疫療法強勢回歸公眾視野，經(jīng)過漫長探索之后，必將有更多像結(jié)尾講述的琳達那樣的病人，從這一革命性醫(yī)藥技術(shù)中獲益。

作者的話：

一個很關(guān)鍵、懸而未解的問題是怎樣運用生物標記物依照個性化醫(yī)療的原理來挑選最合適接受腫瘤免疫治療的病人。這是從事轉(zhuǎn)化科學(xué)研究的同行們關(guān)注的。

在過去的12個月，對我和許多專注癌癥研究的同行們是一段激動人心的旅程。2013年9月，在上海，我們阿斯利康亞洲及新興市場創(chuàng)新醫(yī)藥部將公司第一個在中國發(fā)現(xiàn)的臨床前候選藥物送入全球腫瘤研發(fā)管線上。該項目從啟動到候選藥物投資決定只用了20個月時間。這是我們在中國的創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)工作的一個重要里程碑。2014年春，我們在英國的腫瘤創(chuàng)新醫(yī)藥部的同事們也將針對表皮生長因子EGFR突變型肺癌的第三代靶向藥物AZD9291推到Ⅲ期臨床試驗階段。當然，對全球癌癥研究的科學(xué)家和醫(yī)生來說，最令人矚目的行業(yè)進展無疑是腫瘤免疫治療。

十大科學(xué)突破居首

《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療列為2013年十大科學(xué)突破的首位。有關(guān)腫瘤免疫治療的臨床試驗進展、企業(yè)合作、并購、融資的新聞層出不窮。CTLA-4、PD-1、PD-L1這些熱門靶點也頻繁被業(yè)界媒體提及。

其實，腫瘤免疫治療從1891年紐約一名外科醫(yī)生William Coley用細菌來治療腫瘤的試驗開始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。直到1984年，美國國立癌癥研究院史蒂夫·羅森伯格(Steve Rosenberg)團隊成功地用高劑量白細胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。此后，新技術(shù)新治療方案包括單克隆抗體、腫瘤疫苗不斷涌現(xiàn)，雖然對一些病人和適應(yīng)癥有效，但沒能被大規(guī)模應(yīng)用。30年后，讓這個領(lǐng)域揚眉吐氣的是兩類治療途徑：一種是針對免疫檢驗點的抗體；另一種是表達嵌合抗原受體的自體T細胞療法。

免疫檢驗點抗體是通過激活病人自身免疫系統(tǒng)中的T細胞來消滅腫瘤細胞(見圖1：免疫檢驗點共信號機制和圖2：免疫檢驗點抗體作用機理)。CTLA-4單抗Ipilimumab是唯一被批準上市的免疫檢驗點抑制劑。該抗體由Medarex公司發(fā)現(xiàn)，授權(quán)百時美施貴寶開發(fā)，在惡性黑色素腫瘤患者上取得顯著生存獲益，于2011年在美國批準上市。另一個CTLA-4單抗tremelimumab也是由Medarex公司發(fā)現(xiàn)，經(jīng)輝瑞開發(fā)，又轉(zhuǎn)讓給阿斯利康繼續(xù)開發(fā)。針對PD-1和PD-L1的單抗有多家公司開發(fā)，競爭十分激烈。目前，在后期臨床試驗的有nivolumab(PD-1)、lambrolizumab(PD-1)和(MPDL3280A(PD-L1)。其他針對OX40、4-1BB的多個單抗在早期開發(fā)中。與此同時，CTLA-4和PD-1單抗的聯(lián)合治療試驗也在進行，并取得階段性成果。過去3年，ASCO(美國臨床腫瘤協(xié)會)年會上，免疫檢驗點抑制劑單抗臨床試驗數(shù)據(jù)發(fā)布都是令人矚目的亮點。預(yù)計今后幾年內(nèi)會有多個免疫檢驗點抗體上市，適應(yīng)癥也會擴充到其他腫瘤類型。

圖1 免疫檢驗點共信號機制

T細胞的激活依靠“雙信號”細致地調(diào)控。一個激活信號是MHC（主要組織相容性復(fù)合體）-TCR（T細胞受體）的結(jié)合。另一個來自共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信號傳遞，好比是汽車的“油門”或“剎車”。

圖2  免疫檢驗點抗體作用機理

腫瘤細胞入侵后，會壓制T-細胞激活，從而逃脫免疫系統(tǒng)的圍剿。如果我們能用針對OX40、4-1BB的激活劑單抗來“猛踩油門”，或針對CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗劑單抗來“松開剎車”，T細胞都可以擺脫腫瘤細胞的壓制，重新被激活來識別殺傷腫瘤細胞。

研發(fā)領(lǐng)域跌宕起伏

嵌合抗原受體T細胞療法(CAR)是運用病人自體T細胞的個性化治療方法。其臨床試驗由幾個美國研究機構(gòu)主導(dǎo)。根據(jù)這些試驗結(jié)果，CAR在其他治療方法無效的淋巴癌患者身上有效率很高。對部分病人，血液腫瘤在幾天內(nèi)溶解消失。當然，CAR制備過程的復(fù)雜性對臨床試驗的規(guī)模是一個限制，所以現(xiàn)在病例數(shù)與免疫檢驗點抗體相比要少很多，且主要局限于表達CD19抗原的腫瘤(見圖3：嵌合抗原受體CAR自體T細胞療法)。

圖3 嵌合抗原受體CAR自體T細胞療法

嵌合抗原受體（CAR）是一種個性化的治療方法。病人的T細胞通過基因工程修飾，加上一個嵌合蛋白。經(jīng)過嵌合蛋白修飾的T細胞仿佛帶上了一個“向?qū)А?，能像巡航?dǎo)彈一樣，識別攻擊帶有CD19抗原的腫瘤細胞并引發(fā)免疫反應(yīng)。

腫瘤免疫療法是一個廣大領(lǐng)域。除了免疫檢驗點抗體、CAR捷報頻傳之外，還有其他途徑，比如腫瘤疫苗。2010年美國批準上市的Sipuleucel-T是一種針對前列腺癌的自體樹突狀細胞疫苗，也是第一個被批準上市的治療性腫瘤疫苗。這個產(chǎn)品在上市時給業(yè)界帶來很高期望?？上г谑袌錾媳憩F(xiàn)差強人意。2014年3月17日，溶瘤病毒疫苗OncoVex在惡性黑色素瘤患者的Ⅲ期試驗階段性結(jié)果公布，數(shù)據(jù)不錯。3天之后，MAGE-A3抗原疫苗的針對非小細胞肺癌的大型Ⅲ期試驗沒有到達預(yù)期效果。4月4日，OncoVex

Ⅲ期試驗的正式結(jié)果公布，達到了主要終點，但次要終點OS總生存期沒有達到，可謂一波三折。這種跌宕起伏充分反映了我們對腫瘤疫苗分子細胞水平上機制的了解依然十分有限，該領(lǐng)域潛力和研發(fā)風(fēng)險巨大，對以后的腫瘤疫苗研發(fā)有很多啟發(fā)。

革命性醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展往往是一個在黑暗中摸索的過程，需要科學(xué)家持續(xù)的努力和不斷的調(diào)整，輸贏不在起跑線上。以CTLA-4單抗為例，tremelimumab的臨床試驗與ipilimumab并駕齊驅(qū)，本來有機會成為第一個被批準的免疫檢驗點抗體，但可惜因多種因素，一線治療的Ⅲ期試驗意外提前中止。Ipilimumab后來居上，是汲取了tremelimumab的教訓(xùn)，在臨床試驗方案上作了改進。

CAR技術(shù)自1989年起，經(jīng)過三代演進：第一代只有T細胞刺激因子，沒有共刺激因子；第二代只有單個共刺激因子；第三代才有兩個共刺激因子。這些改進都是基于一系列臨床試驗，對CAR的有效性有顯著提高。（如下圖所示）

圖4  嵌合抗原受體CAR的演化

三代CAR技術(shù)的演化反映了共刺激分子的重要作用

從更宏觀的角度來看，CAR是腫瘤過繼細胞轉(zhuǎn)移治療的一種。其他的療法還有腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)和T細胞受體(TCR)等等。這些療法都在早期試驗階段，尚有大量未知因素。CAR的成功是免疫學(xué)家集思廣益，不斷試錯的結(jié)晶。

中國古人說：“失敗是成功之母”，用在腫瘤免疫的案例上是再恰當不過了。

試驗設(shè)計的思維框架

腫瘤免疫治療不但對一部分病人療效顯著，而且對該類新藥臨床試驗方案設(shè)計與安全性評估都帶來新的范式(Paradigm)和思維框架。

首先，傳統(tǒng)的臨床試驗終點依賴在不同藥劑量下對腫瘤大小的評估，假設(shè)腫瘤體積的變化趨勢是單一的。在免疫檢驗點單抗的臨床試驗中，有一部分病人的腫瘤體積在前幾個月會變大，藥物的療效要幾個月后才能逐漸顯現(xiàn)，然后腫瘤體積再逐漸變小，得到控制。所以該類新藥的臨床試驗方案設(shè)計需要考慮到這些新的變數(shù)，以最優(yōu)化的療程、終點與統(tǒng)計學(xué)方法來測試新藥的療效。

其次，在免疫檢驗點單抗的臨床試驗中，應(yīng)答率并不高。但對小部分有療效的病人，藥物的作用往往可以持續(xù)一年到幾年的時間。在ipilimumab的長期試驗中，1861個黑色素瘤病人中，22%存活3年，17%存活7年或更長時間。這與腫瘤小分子靶向藥物有不少區(qū)別。在賓州大學(xué)CAR的首次臨床試驗中只有3個病人，都有療效，兩個病人癥狀完全緩解。

一個很關(guān)鍵的、懸而未解的問題，是怎樣運用生物標記物依照個性化醫(yī)療的原理來挑選最合適接受腫瘤免疫治療的病人。這是我從事轉(zhuǎn)化科學(xué)研究的同事和同行們都很關(guān)注的。

最后，腫瘤免疫治療雖然避免了一些傳統(tǒng)腫瘤藥物的毒性，但帶來新的安全性的挑戰(zhàn)。CAR會引起急性不良反應(yīng)(包括發(fā)燒、低血壓和極度疲乏)。免疫檢驗點單抗也可能引起自身免疫系統(tǒng)相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)(例如大腸炎和下垂體炎等)，甚至死亡。

2014年4月9日，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心基于安全性原因，暫停了一個CAR臨床試驗的病人入組。時值美國腫瘤研究協(xié)會AACR年會期間，這個決定引起了業(yè)界高度關(guān)注。怎樣理解這些不良反應(yīng)的成因并制訂相應(yīng)的安全性評價標準與臨床試驗方案也是業(yè)界的當務(wù)之急。

來自亞洲科學(xué)家的貢獻

腫瘤免疫治療的大量早期研究與臨床試驗是由美國大學(xué)科研機構(gòu)、小型生物科技公司和大型藥企來主導(dǎo)。來自亞洲的科學(xué)家們作出了特別突出的貢獻。PD-1由日本京都大學(xué)本庶佑教授于1992年發(fā)現(xiàn)。日本藥廠小野制藥與Medarex公司自2005年合作開發(fā)PD-1。

PD-L1由中國科學(xué)家陳列平(LiepingChen)教授于1999年發(fā)現(xiàn)。他現(xiàn)任美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)和醫(yī)學(xué)系教授、耶魯癌癥中心腫瘤免疫學(xué)主任。他的實驗室對免疫檢驗點的共刺激機制作出一系列重要發(fā)現(xiàn)，包括PD-L1和4-1BB等。

劉勇軍(Yong JunLiu)博士是世界著名免疫學(xué)家。在過去20年間，在免疫應(yīng)答、發(fā)育、樹突狀細胞與新型疫苗等多個領(lǐng)域有開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)，在國際期刊上發(fā)表了超過230篇文章。在擔(dān)任美國MD安德森癌癥中心免疫系系主任時，劉勇軍博士首次發(fā)現(xiàn)刺激OX40可以阻止腫瘤內(nèi)免疫抑制性T細胞功能(Treg)，并研發(fā)了針對OX40的人源化抗體。2012年底，該抗體以超過3.3億美元的金額(包括里程金)通過許可證轉(zhuǎn)讓給葛蘭素史克。這是MD安德森癌癥中心有史以來最大的對制藥業(yè)的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。劉勇軍博士2014年1月加入阿斯利康下屬位于美國馬里蘭州MedImmune生物制藥研發(fā)部，擔(dān)任資深副總裁。我今年2月去美國出差，有機會與他見面，對他的學(xué)識與遠見十分敬佩。

陳列平和劉勇軍這兩位免疫學(xué)界的世界級頂尖科學(xué)家，不但是學(xué)術(shù)、工業(yè)界的兩棲人才，還有醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)科學(xué)的雙重學(xué)術(shù)訓(xùn)練，更有中美歐文化背景。他們可以將實驗室的發(fā)現(xiàn)與臨床研究連接起來，以整體視角探索科學(xué)前沿和新藥發(fā)現(xiàn)。

風(fēng)投并購頻仍

腫瘤免疫治療臨床試驗的一系列成功，不但激勵了科學(xué)家，對美國風(fēng)險投資人、創(chuàng)業(yè)者、生物科技公司及跨國藥企的戰(zhàn)略有深遠的影響。

近幾年來，這個領(lǐng)域成為投資并購合作的大熱點。2009年，百時美施貴寶以24億美元收購Medarex公司。2012年，諾華與賓州大學(xué)合作，取得CAR知識產(chǎn)權(quán)，斥資2000萬美元在賓大校園建立一個專門的研發(fā)中心。2013年，阿斯利康MedImmune部門以5億美元收購Amplimmune公司。專注于CAR技術(shù)的創(chuàng)業(yè)公司Juno

Therapeutics接受1.45億美元的A輪融資。2014年1月，阿斯利康與Immunocore公司就ImmTAC技術(shù)合作，里程金總額達3億美元。2月，默沙東與Ablynx公司就免疫檢驗點納米抗體技術(shù)合作，里程金總額達23億美元。3月，百時美施貴寶與Five

Prime公司就腫瘤免疫檢驗點通路的新靶點合作，里程金總數(shù)3億美元。

花旗銀行分析師認為，腫瘤免疫治療在10年內(nèi)有潛力成為一個350億美元的市場。這是基于一系列樂觀的假設(shè)：適應(yīng)癥擴大到主要癌癥種類，聯(lián)合治療能支持高昂價格模式并擴展適應(yīng)癥，及延長治療周期。

在中國，2014年3月18日國家衛(wèi)計委在啟動重大新藥創(chuàng)制科技重大專項2015年度課題申報工作的通知中，明確將PD-1、PD-L1和CTLA-4列為腫瘤免疫重要新靶點。

阿斯利康首席執(zhí)行官PascalSoriot上任后，將腫瘤定為三大核心疾病領(lǐng)域之一，腫瘤免疫治療成為公司的戰(zhàn)略重點。通過MedImmune生物制藥研發(fā)部，腫瘤免疫產(chǎn)品管線包括tremelimumab(CTLA-4)、MEDI4736(PD-L1)、MEDI6469(mOX40)和從Amplimmune收購的PD-1抗體(AMP514)。這些針對不同靶點的抗體為聯(lián)合治療提供了各種可能性。同時，阿斯利康創(chuàng)新醫(yī)藥部也有富有潛力的小分子腫瘤新藥進展迅速，提供了更多抗體與小分子不同機制聯(lián)合治療的可能性。劉勇軍博士的加盟與陳列平教授的指導(dǎo)無疑會讓阿斯利康在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)力更進一步。

軍人琳達的故事

1984年11月，美國國立癌癥研究院。

琳達·泰勒因晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤參加了一項由史蒂夫·羅森伯格博士主持的用IL-2進行腫瘤免疫治療的臨床試驗。在她之前，已有80個病人參加試驗，沒有一人存活。面對癌癥的挑戰(zhàn)，羅森伯格博士決定大幅度增加劑量。琳達當時在美國海軍服役，從事文秘工作。她勇敢地克服了種種毒副作用，堅持完成了一個月的治療出院。她的病情逐漸穩(wěn)定，最后體內(nèi)腫瘤完全消失。

奇跡發(fā)生了。琳達成為第一個由腫瘤免疫療法治愈的病人，也是現(xiàn)代腫瘤學(xué)的一個歷史見證人。琳達從死亡邊緣回來，決定繼續(xù)服役。她取得了工商管理碩士等3個碩士學(xué)位，擔(dān)任一系列指揮工作。她軍功卓著，24年后以海軍上校軍銜退休。2013年12月，琳達回到國立癌癥研究院，與羅森伯格博士重逢。他們共同參與拍攝一部有關(guān)癌癥歷史的大型紀錄片，向世界分享這個時間跨度近30年的故事。

1985年，羅森伯格博士成為《新聞周刊》封面人物。他用IL-2進行腫瘤免疫治療的臨床試驗結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表。在文章摘要的結(jié)尾，他謹慎地寫道：“在對該(白細胞介素2腫瘤免疫)治療的價值下結(jié)論之前，我們需要對這種治療方法進一步開發(fā)和對病人進行跟蹤?！?/p>

30年后，腫瘤免疫療法再次強勢回歸公眾視野，在更多病人身上獲得顯著療效。

本文作者楊青博士在過去3年多里擔(dān)任阿斯利康亞洲及新興市場創(chuàng)新醫(yī)藥研發(fā)副總裁。4月15日，他加入藥明康德?lián)螆?zhí)行副總裁和首席運營官。楊青是百華協(xié)會(BayHelix)共同創(chuàng)始人之一，也是藥物信息協(xié)會(DIA)中國顧問委員會成員。本文寫作是他在阿斯利康任內(nèi)完成。