免疫治療是如何開(kāi)始的呢？這就要從頭說(shuō)起。致癌物（吸煙、電離輻射、幽門(mén)螺桿菌等）引起細(xì)胞的DNA損傷，細(xì)胞內(nèi)部防御機(jī)制參與修復(fù)，從而引起免疫反應(yīng)；細(xì)胞外的防御機(jī)制也參與進(jìn)來(lái)，免疫系統(tǒng)被激活，保護(hù)機(jī)體；由于有免疫系統(tǒng)的保護(hù)，通常我們不會(huì)得癌癥。免疫系統(tǒng)能清除掉一看就不是好人的“癌細(xì)胞”。

免疫細(xì)胞清除癌細(xì)胞需要兩個(gè)重要步驟，第一步是識(shí)別，第二步是消滅。免疫細(xì)胞需要識(shí)別腫瘤細(xì)胞的一些表面特征，發(fā)現(xiàn)它是壞人。這就像警察從時(shí)間、地點(diǎn)和線索等綜合信息，判斷一個(gè)人是不是罪犯。警察光知道一個(gè)人是罪犯是不夠的，還需要能鏟除他們。同樣道理，免疫細(xì)胞也不能光發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，還需要清除它。

但是當(dāng)免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，癌癥細(xì)胞就可能逃脫免疫的殺傷，此時(shí)免疫系統(tǒng)常常因?yàn)榉植磺鍞澄?，而放過(guò)了本應(yīng)該被殺傷的癌細(xì)胞。癌癥的發(fā)生，說(shuō)明免疫細(xì)胞的監(jiān)管作用失靈了，這叫做“免疫逃逸”。

識(shí)別和消滅這兩步之中，至少其中一個(gè)出了問(wèn)題。有些時(shí)候，“識(shí)別”會(huì)出問(wèn)題，因?yàn)榘┘?xì)胞通過(guò)偽裝，外表怎么看怎么像好人，免疫細(xì)胞無(wú)法識(shí)別。還有些時(shí)候，“消滅”這一步出了問(wèn)題。免疫細(xì)胞明明識(shí)別了癌細(xì)胞，但卻沒(méi)啥反應(yīng)，變成“圍觀吃瓜警察”。這是因?yàn)榘┘?xì)胞很聰明，它們能給免疫細(xì)胞發(fā)送各種信號(hào)，來(lái)抑制免疫細(xì)胞的活性。就像罪犯給警察送禮一樣，讓它們“高抬貴手”。此外，還有一個(gè)特別的原因，腫瘤中的細(xì)胞大多來(lái)源于人體自身，免疫系統(tǒng)不會(huì)輕易把它們視為異物，因此不會(huì)主動(dòng)對(duì)它們展開(kāi)攻擊。

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制示意圖

腫瘤免疫治療被認(rèn)為是近幾年來(lái)癌癥治療領(lǐng)域最成功的方法之一。腫瘤免疫治療在《科學(xué)》雜志2013年十大科學(xué)突破中位居首位。2016年~2017年，腫瘤免疫治療兩度被美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)評(píng)選為年度首要進(jìn)展。

毫無(wú)疑問(wèn)，免疫療法是現(xiàn)在抗癌領(lǐng)域最火爆的概念，自然也在國(guó)內(nèi)外的腫瘤患者、投資機(jī)構(gòu)、新聞媒體等圈子，掀起了討論和追逐的熱潮—PD-1、PD-L1、CAR-T、生物治療、腫瘤疫苗、細(xì)胞治療，林林總總，不一而足！一時(shí)間，各種相關(guān)的、不相關(guān)的中英文詞匯，連篇累牘，激起瀕臨絕癥的病友心底強(qiáng)烈的求生愿望。

不少腫瘤患者，對(duì)免疫治療，盲目樂(lè)觀、躍躍欲試；有的患者，甚至不惜重金、冒著生命危險(xiǎn)，去嘗試依然處于研發(fā)早期階段的、連安全性都無(wú)法保證的“腫瘤免疫治療新技術(shù)”。

腫瘤免疫治療，實(shí)際上主要分為兩大類：

細(xì)胞免疫療法是把患者體內(nèi)免疫細(xì)胞拿到體外進(jìn)行改造，讓這些細(xì)胞具備對(duì)癌細(xì)胞更有效、更精準(zhǔn)的免疫能力，改造后的免疫細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，它們會(huì)定向消滅癌細(xì)胞。這類療法包括LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK以及腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TIL）等。

經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色臨床效果的是TCR-T、CAR-T，而LAK、DC、CIK、DC-CIK基本被證明是無(wú)效的，而NK、CAR-NK、TIL等技術(shù)還有待成熟，有待進(jìn)一步完善。

談到DC-CIK療法，“魏則西事件”不得不提。2016年5月，一個(gè)年輕人的去世，曾經(jīng)點(diǎn)燃了舉國(guó)的怒火，引燃了一場(chǎng)席卷全國(guó)、波及腫瘤治療全行業(yè)的大整頓。這個(gè)年輕人，就是魏則西，晚期滑膜肉瘤患者，他所接受的治療就是“DC-CIK”的腫瘤免疫細(xì)胞治療。

因?yàn)榍笊那校簼晌骷捌浼胰吮粺o(wú)良的商家和昧心的假醫(yī)生合謀欺騙，支付了巨額的花費(fèi)，而病魔依然肆虐。臨死之前，魏澤西在網(wǎng)上留下了憤怒的質(zhì)問(wèn)“什么是人性最大的惡？”。可以這么說(shuō)，公眾開(kāi)始熟悉“腫瘤免疫療法”，始于這一事件，媒體聚焦于這一領(lǐng)域也始于這一事件。

DC-CIK療法是一種療效尚未明確、國(guó)外已經(jīng)淘汰多年的腫瘤免疫治療。DC細(xì)胞（樹(shù)突狀細(xì)胞）的發(fā)現(xiàn)者是洛克菲勒大學(xué)教授Ralph Steinman，他在2007年患上胰腺癌后，先后采用了三種基于DC細(xì)胞的試驗(yàn)性腫瘤疫苗治療（不是單純的DC-CIK療法），使其生命延長(zhǎng)了4年，遠(yuǎn)高于一般患者的數(shù)周到數(shù)月。然而，這種類似于“打雞血”的T細(xì)胞回輸療法，在國(guó)外已經(jīng)探索和改良了三四十年，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)紅火了十幾年，卻最終被證實(shí)無(wú)效，是國(guó)內(nèi)病友上當(dāng)受騙最多的“重災(zāi)區(qū)”。

“魏則西事件”讓我們知道，并非所有打著“免疫療法”旗號(hào)的方法都靠譜?！拔簞t西事件”無(wú)疑給免疫療法蒙上了一層陰影，但我們不能以偏概全，因噎廢食。一方面政府需要加強(qiáng)監(jiān)管，防止無(wú)效療法泛濫；另一方面，患者家庭自己要多關(guān)注和了解被證明有效的免疫療法。

TCR-T和CAR-T這兩種技術(shù)的共同點(diǎn)在于通過(guò)基因改造的手段提高T細(xì)胞受體對(duì)特異性癌癥細(xì)胞抗原的識(shí)別能力和進(jìn)攻能力，因此也都統(tǒng)稱為“T細(xì)胞受體重新定向”技術(shù)，但兩者所使用的方法是不同的。

打一個(gè)簡(jiǎn)單的比喻。CAR-T是一種“換頭”技術(shù)，它把TCR的“頭”直接換成一個(gè)特異性的抗體，這樣就可以讓T細(xì)胞在抗體的指引下直接進(jìn)攻癌細(xì)胞。和CAR-T這種大手筆的改動(dòng)相比，TCR-T可以說(shuō)只是簡(jiǎn)單地“理了理發(fā)”，做做修飾和改造。當(dāng)然用來(lái)“理發(fā)”的T-細(xì)胞并非任何T細(xì)胞，而是對(duì)癌細(xì)胞有一定的識(shí)別能力的T細(xì)胞，但它們的識(shí)別能力通常較弱。通過(guò)部分基因修改的方法來(lái)提高這些TCR對(duì)相應(yīng)癌細(xì)胞抗原的“親和力”和戰(zhàn)斗力，就形成了TCR-T技術(shù)。

比如Adaptimmune公司聯(lián)合研發(fā)的TCR-T藥物，針對(duì)有NY-ESO-1過(guò)量表達(dá)的多發(fā)性骨髓瘤患者。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示80%的多發(fā)性骨髓瘤患者有了很好的臨床應(yīng)答，其中70%的患者達(dá)到完全或接近完全應(yīng)答，平均無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到了19個(gè)月。這樣的結(jié)果可以說(shuō)是非常令人振奮的。

我們來(lái)看遠(yuǎn)隔重洋的另外一個(gè)正能量的故事。2012年，賓夕法尼亞大學(xué)的Carl June教授，開(kāi)始了一項(xiàng)叫做嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）技術(shù)應(yīng)用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的研究，治療的第一個(gè)病人是一個(gè)7歲的女孩，名字叫Emily Whitehead。

這個(gè)小姑娘經(jīng)歷九死一生，奇跡般獲得了新生。從那以后，CAR-T技術(shù)名聲大噪。四五年過(guò)去了，原本已經(jīng)無(wú)藥可治的Emily，依然健康地活著，她的家人和醫(yī)生團(tuán)隊(duì)，一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金會(huì)，還受到了美國(guó)奧巴馬總統(tǒng)的親切接見(jiàn)。Emily和她的基金會(huì)，儼然成了CAR-T技術(shù)的“代言人”。

CAR-T療法的概念最早來(lái)自于Zelig Eshhar教授，他提出將抗體的輕重鏈連接到T細(xì)胞表面TCR的恒定區(qū)上，隨后又將scFv（T細(xì)胞表達(dá)的抗體單鏈的的可變區(qū)）替換輕重鏈，避免了多次重復(fù)的轉(zhuǎn)基因，這就是第一代CAR-T療法。其實(shí)質(zhì)是將嵌合抗原受體（CAR）導(dǎo)入T細(xì)胞中從而產(chǎn)生腫瘤特異性識(shí)別的T細(xì)胞。一旦T細(xì)胞表達(dá)這種受體，便可用單個(gè)融合分子與抗原進(jìn)行特異性結(jié)合并激活T細(xì)胞。這一技術(shù)最重要的一點(diǎn)，能夠在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量有腫瘤殺傷效力的T細(xì)胞，從而使得這一技術(shù)走向臨床。

迄今為止，CAR-T技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到了第三代，最成功的莫過(guò)于選擇CD19這個(gè)B細(xì)胞抗原做靶標(biāo)了，CAR-T的光芒注定開(kāi)始閃耀，在慢性粒細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤中取得了顯著的療效。

目前，諾華（Norvatis）以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T療法藥物CTL019已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA頒發(fā)的優(yōu)先審評(píng)資格，有望在近期上市，治療兒童或年輕人中復(fù)發(fā)或難治性的急性B細(xì)胞型淋巴性白血病。2017年4月，CTL019又獲得了美國(guó)FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定，治療復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

Kite Pharma不甘落后也完成了其以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T候選藥物KTE-C19的生物制品許可申請(qǐng)的機(jī)動(dòng)送審。

在國(guó)內(nèi)，CAR-T的臨床試驗(yàn)領(lǐng)先的是中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院），使得中國(guó)研發(fā)團(tuán)隊(duì)躋身于全球CAR-T細(xì)胞技術(shù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的前列。已公布的關(guān)于CAR-T CD19 針對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病，CAR-T CD20針對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤以及CAR-T CD30治療霍奇金淋巴瘤的三項(xiàng)I期臨床數(shù)據(jù)，初步顯示了301醫(yī)院CAR-T細(xì)胞靶向腫瘤免疫療法相對(duì)安全、可行和有效。

有一點(diǎn)是明確的，雖然以CAR-T為代表的新型腫瘤免疫細(xì)胞治療已經(jīng)在血液腫瘤中取得了不俗的療效。但是，至今尚未有一款腫瘤免疫細(xì)胞治療，獲得歐美國(guó)家的上市許可。目前，在國(guó)外，都是以免費(fèi)的、自愿的臨床試驗(yàn)的方式做深入的研究和探索。

去年“魏澤西事件”爆發(fā)后，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委明確規(guī)定：任何類型的腫瘤免疫細(xì)胞治療，在全世界范圍內(nèi)，都沒(méi)有正式上市，在國(guó)內(nèi)也同樣處于臨床研究階段，不得收費(fèi)；未來(lái)，將按照藥品管理，只有經(jīng)過(guò)科學(xué)、規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)確認(rèn)其安全性和有效性，獲得有關(guān)部門(mén)的正式批準(zhǔn)之后，方可大規(guī)模推廣。

2015年，Novartis/UPenn（制藥巨頭諾華公司和美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)）在AACR2015上公布了CART-meso的初步臨床結(jié)果，表明CAR-T療法的安全性和有效性在實(shí)體瘤方面同樣值得期待。研究人員使分離獲得的T細(xì)胞識(shí)別一種名叫間皮素（mesothelin）的蛋白，這種蛋白在多種實(shí)體瘤中都有高表達(dá)。5名多種療法均告失效的受試患者，安全性基本沒(méi)有問(wèn)題，不良反應(yīng)主要是敗血癥、氣短及白細(xì)胞水平升高。2名受試者影像上略有好轉(zhuǎn)，持續(xù)有效時(shí)間比較短。

一石激起千層浪，有人認(rèn)為是好消息，有人認(rèn)為是壞消息。面對(duì)并不驚艷的結(jié)果，總會(huì)找一些理由來(lái)鼓舞我們繼續(xù)前行。

首先，這次的I期臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)是安全性，采用的是傳統(tǒng)的“3 3”劑量爬坡方案，劑量范圍從1-3×107/m2到1-3×108/m2，這個(gè)劑量不算高。在安全為主的前提下，劑量保守是必須的。

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其次，間皮素在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，正常組織也有表達(dá)，并且Novartis/UPenn構(gòu)建CAR采用的ScFv為鼠原性的，具有一定的免疫原性，其有被自身免疫系統(tǒng)排出的可能，限制了持續(xù)存在，而Juno/MSKCC針對(duì)間皮素的CAR采用的人源化的scFv，不妨再期待一下。

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再者，CAR-T在實(shí)體瘤發(fā)揮作用需要浸潤(rùn)到實(shí)體瘤并克服腫瘤微環(huán)境的抑制作用，雖然在腫瘤部位和外周血中發(fā)現(xiàn)了CAR-T，但其與CD19 CAR-T的水平相差甚遠(yuǎn)，什么原因限制了CART-meso的持續(xù)存在和擴(kuò)增呢？已經(jīng)在研發(fā)一些增強(qiáng)歸巢和轉(zhuǎn)運(yùn)能力的CAR-T，打破腫瘤微環(huán)境的CAR-T，這些CAR-T的結(jié)果也許值得我們期待。

此外，試驗(yàn)評(píng)價(jià)主要終點(diǎn)的ORR可能不是免疫治療的一個(gè)比較好的指標(biāo)，大多數(shù)免疫治療的終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)為OS。

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最后，我們對(duì)CAR-T的了解可能還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

在ASCO2015年4月的快報(bào)上報(bào)道了CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的一個(gè)臨床結(jié)果。這個(gè)由Baylor醫(yī)學(xué)院Nabil Ahmed醫(yī)生主導(dǎo)的臨床實(shí)驗(yàn)共招募了17位復(fù)發(fā)的Her-2陽(yáng)性肉瘤病人。CAR-T細(xì)胞是針對(duì)Her-2設(shè)計(jì)。給藥從104細(xì)胞/每平方米體表面積的起始劑量開(kāi)始一直升到108細(xì)胞/每平方米體表面積，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的藥物毒性。在所檢測(cè)的9位患者中有7位病人血液中檢測(cè)到CAR-T細(xì)胞存活超過(guò)六周的證據(jù)，中位總存活期為10個(gè)月，其中一位病人觀察到腫瘤超過(guò)90%壞死的臨床表現(xiàn)。

對(duì)于CAR-T來(lái)說(shuō)，安全性是第一道坎。在其開(kāi)發(fā)過(guò)程中，超敏反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴一度被FDA叫停并終止臨床，所以這個(gè)報(bào)道是令人鼓舞的。至于有效性，尚難評(píng)估，一是樣本量太小，二是那例發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死的病例尚無(wú)CAR-T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的資料。CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤還有許多的坎，比如藥靶，比如CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的量等。不過(guò)，萬(wàn)事開(kāi)頭難，過(guò)了安全性這一關(guān)，后面的路就能繼續(xù)走下去。

301醫(yī)院于2015年底公布團(tuán)隊(duì)在CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤方面的臨床研究數(shù)據(jù)，初步顯示了301醫(yī)院CAR-T細(xì)胞靶向?qū)嶓w瘤方面的安全性和可行性。

鑒于CAR-T在血液腫瘤大放異彩，實(shí)體瘤的CAR-T也被賦予了很高的期待，希望可以復(fù)制血液腫瘤的傳奇可以理解，但是腫瘤和免疫的復(fù)雜性，離真正應(yīng)用于實(shí)體瘤還相距很遠(yuǎn)，我們需要理性看待，給予時(shí)間和耐心。