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來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報 作者的話：一個很關(guān)鍵、懸而未解的問題是怎樣運用生物標(biāo)記物依照個性化醫(yī)療的原理來挑選最合適接受腫瘤免疫治療的病人。這是從事轉(zhuǎn)化科學(xué)研究的同行們關(guān)注的。 在過去的12個月，對我和許多專注癌癥研究的同行們是一段激動人心的旅程。2013年9月，在上海，我們阿斯利康亞洲及新興市場創(chuàng)新醫(yī)藥部將公司第一個在中國發(fā)現(xiàn)的臨床前候選藥物送入全球腫瘤研發(fā)管線上。該項目從啟動到候選藥物投資決定只用了20個月時間。這是我們在中國的創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)工作的一個重要里程碑。2014年春，我們在英國的腫瘤創(chuàng)新醫(yī)藥部的同事們也將針對表皮生長因子EGFR突變型肺癌的第三代靶向藥物AZD9291推到Ⅲ期臨床試驗階段。當(dāng)然，對全球癌癥研究的科學(xué)家和醫(yī)生來說，最令人矚目的行業(yè)進(jìn)展無疑是腫瘤免疫治療。 十大科學(xué)突破居首 《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療列為2013年十大科學(xué)突破的首位。有關(guān)腫瘤免疫治療的臨床試驗進(jìn)展、企業(yè)合作、并購、融資的新聞層出不窮。CTLA-4、PD-1、PD-L1這些熱門靶點也頻繁被業(yè)界媒體提及。 其實，腫瘤免疫治療從1891年紐約一名外科醫(yī)生William Coley用細(xì)菌來治療腫瘤的試驗開始，經(jīng)歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。直到1984年，美國國立癌癥研究院史蒂夫·羅森伯格(Steve Rosenberg)團(tuán)隊成功地用高劑量白細(xì)胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。此后，新技術(shù)新治療方案包括單克隆抗體、腫瘤疫苗不斷涌現(xiàn)，雖然對一些病人和適應(yīng)癥有效，但沒能被大規(guī)模應(yīng)用。30年后，讓這個領(lǐng)域揚眉吐氣的是兩類治療途徑：一種是針對免疫檢驗點的抗體;另一種是表達(dá)嵌合抗原受體的自體T細(xì)胞療法。 免疫檢驗點抗體是通過激活病人自身免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞來消滅腫瘤細(xì)胞(見圖1：免疫檢驗點共信號機制和圖2：免疫檢驗點抗體作用機理)。CTLA-4單抗Ipilimumab是唯一被批準(zhǔn)上市的免疫檢驗點抑制劑。該抗體由Medarex公司發(fā)現(xiàn)，授權(quán)百時美施貴寶開發(fā)，在惡性黑色素腫瘤患者上取得顯著生存獲益，于2011年在美國批準(zhǔn)上市。另一個CTLA-4單抗tremelimumab也是由Medarex公司發(fā)現(xiàn)，經(jīng)輝瑞開發(fā)，又轉(zhuǎn)讓給阿斯利康繼續(xù)開發(fā)。針對PD-1和PD-L1的單抗有多家公司開發(fā)，競爭十分激烈。目前，在后期臨床試驗的有nivolumab(PD-1)、lambrolizumab(PD-1)和MPDL3280A(PD-L1)。其他針對OX40、4-1BB的多個單抗在早期開發(fā)中。與此同時，CTLA-4和PD-1單抗的聯(lián)合治療試驗也在進(jìn)行，并取得階段性成果。過去3年，ASCO(美國臨床腫瘤協(xié)會)年會上，免疫檢驗點抑制劑單抗臨床試驗數(shù)據(jù)發(fā)布都是令人矚目的亮點。預(yù)計今后幾年內(nèi)會有多個免疫檢驗點抗體上市，適應(yīng)癥也會擴充到其他腫瘤類型。 圖1 免疫檢驗點共信號機制
T細(xì)胞的激活依靠“雙信號”細(xì)致地調(diào)控。一個激活信號是MHC（主要組織相容性復(fù)合體）-TCR（T細(xì)胞受體）的結(jié)合。另一個來自共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信號傳遞，好比是汽車的“油門”或“剎車”。 圖2 免疫檢驗點抗體作用機理
腫瘤細(xì)胞入侵后，會壓制T-細(xì)胞激活，從而逃脫免疫系統(tǒng)的圍剿。如果我們能用針對OX40、4-1BB的激活劑單抗來“猛踩油門”，或針對CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗劑單抗來“松開剎車”，T細(xì)胞都可以擺脫腫瘤細(xì)胞的壓制，重新被激活來識別殺傷腫瘤細(xì)胞。 研發(fā)領(lǐng)域跌宕起伏 嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(CAR)是運用病人自體T細(xì)胞的個性化治療方法。其臨床試驗由幾個美國研究機構(gòu)主導(dǎo)。根據(jù)這些試驗結(jié)果，CAR在其他治療方法無效的淋巴癌患者身上有效率很高。對部分病人，血液腫瘤在幾天內(nèi)溶解消失。當(dāng)然，CAR制備過程的復(fù)雜性對臨床試驗的規(guī)模是一個限制，所以現(xiàn)在病例數(shù)與免疫檢驗點抗體相比要少很多，且主要局限于表達(dá)CD19抗原的腫瘤(見圖3：嵌合抗原受體CAR自體T細(xì)胞療法)。 圖3 嵌合抗原受體CAR自體T細(xì)胞療法
嵌合抗原受體（CAR）是一種個性化的治療方法。病人的T細(xì)胞通過基因工程修飾，加上一個嵌合蛋白。經(jīng)過嵌合蛋白修飾的T細(xì)胞仿佛帶上了一個“向?qū)А?，能像巡航?dǎo)彈一樣，識別攻擊帶有CD19抗原的腫瘤細(xì)胞并引發(fā)免疫反應(yīng)。 腫瘤免疫療法是一個廣大領(lǐng)域。除了免疫檢驗點抗體、CAR捷報頻傳之外，還有其他途徑，比如腫瘤疫苗。2010年美國批準(zhǔn)上市的Sipuleucel-T是一種針對前列腺癌的自體樹突狀細(xì)胞疫苗，也是第一個被批準(zhǔn)上市的治療性腫瘤疫苗。這個產(chǎn)品在上市時給業(yè)界帶來很高期望?？上г谑袌錾媳憩F(xiàn)差強人意。2014年3月17日，溶瘤病毒疫苗OncoVex在惡性黑色素瘤患者的Ⅲ期試驗階段性結(jié)果公布，數(shù)據(jù)不錯。3天之后，MAGE-A3抗原疫苗的針對非小細(xì)胞肺癌的大型Ⅲ期試驗沒有到達(dá)預(yù)期效果。4月4日，OncoVex Ⅲ期試驗的正式結(jié)果公布，達(dá)到了主要終點，但次要終點OS總生存期沒有達(dá)到，可謂一波三折。這種跌宕起伏充分反映了我們對腫瘤疫苗分子細(xì)胞水平上機制的了解依然十分有限，該領(lǐng)域潛力和研發(fā)風(fēng)險巨大，對以后的腫瘤疫苗研發(fā)有很多啟發(fā)。 革命性醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展往往是一個在黑暗中摸索的過程，需要科學(xué)家持續(xù)的努力和不斷的調(diào)整，輸贏不在起跑線上。以CTLA-4單抗為例，tremelimumab的臨床試驗與ipilimumab并駕齊驅(qū)，本來有機會成為第一個被批準(zhǔn)的免疫檢驗點抗體，但可惜因多種因素，一線治療的Ⅲ期試驗意外提前中止。Ipilimumab后來居上，是汲取了tremelimumab的教訓(xùn)，在臨床試驗方案上作了改進(jìn)。 CAR技術(shù)自1989年起，經(jīng)過三代演進(jìn)：第一代只有T細(xì)胞刺激因子，沒有共刺激因子；第二代只有單個共刺激因子;第三代才有兩個共刺激因子。這些改進(jìn)都是基于一系列臨床試驗，對CAR的有效性有顯著提高。（如下圖所示） 圖4 嵌合抗原受體CAR的演化
三代CAR技術(shù)的演化反映了共刺激分子的重要作用 從更宏觀的角度來看，CAR是腫瘤過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療的一種。其他的療法還有腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(TIL)和T細(xì)胞受體(TCR)等等。這些療法都在早期試驗階段，尚有大量未知因素。CAR的成功是免疫學(xué)家集思廣益，不斷試錯的結(jié)晶。 中國古人說：“失敗是成功之母”，用在腫瘤免疫的案例上是再恰當(dāng)不過了。 試驗設(shè)計的思維框架 腫瘤免疫治療不但對一部分病人療效顯著，而且對該類新藥臨床試驗方案設(shè)計與安全性評估都帶來新的范式(Paradigm)和思維框架。 首先，傳統(tǒng)的臨床試驗終點依賴在不同藥劑量下對腫瘤大小的評估，假設(shè)腫瘤體積的變化趨勢是單一的。在免疫檢驗點單抗的臨床試驗中，有一部分病人的腫瘤體積在前幾個月會變大，藥物的療效要幾個月后才能逐漸顯現(xiàn)，然后腫瘤體積再逐漸變小，得到控制。所以該類新藥的臨床試驗方案設(shè)計需要考慮到這些新的變數(shù)，以最優(yōu)化的療程、終點與統(tǒng)計學(xué)方法來測試新藥的療效。 其次，在免疫檢驗點單抗的臨床試驗中，應(yīng)答率并不高。但對小部分有療效的病人，藥物的作用往往可以持續(xù)一年到幾年的時間。在ipilimumab的長期試驗中，1861個黑色素瘤病人中，22%存活3年，17%存活7年或更長時間。這與腫瘤小分子靶向藥物有不少區(qū)別。在賓州大學(xué)CAR的首次臨床試驗中只有3個病人，都有療效，兩個病人癥狀完全緩解。 一個很關(guān)鍵的、懸而未解的問題，是怎樣運用生物標(biāo)記物依照個性化醫(yī)療的原理來挑選最合適接受腫瘤免疫治療的病人。這是我從事轉(zhuǎn)化科學(xué)研究的同事和同行們都很關(guān)注的。 最后，腫瘤免疫治療雖然避免了一些傳統(tǒng)腫瘤藥物的毒性，但帶來新的安全性的挑戰(zhàn)。CAR會引起急性不良反應(yīng)(包括發(fā)燒、低血壓和極度疲乏)。免疫檢驗點單抗也可能引起自身免疫系統(tǒng)相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(例如大腸炎和下垂體炎等)，甚至死亡。 2014年4月9日，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心基于安全性原因，暫停了一個CAR臨床試驗的病人入組。時值美國腫瘤研究協(xié)會AACR年會期間，這個決定引起了業(yè)界高度關(guān)注。怎樣理解這些不良反應(yīng)的成因并制訂相應(yīng)的安全性評價標(biāo)準(zhǔn)與臨床試驗方案也是業(yè)界的當(dāng)務(wù)之急。 來自亞洲科學(xué)家的貢獻(xiàn) 腫瘤免疫治療的大量早期研究與臨床試驗是由美國大學(xué)科研機構(gòu)、小型生物科技公司和大型藥企來主導(dǎo)。來自亞洲的科學(xué)家們作出了特別突出的貢獻(xiàn)。PD-1由日本京都大學(xué)本庶佑教授于1992年發(fā)現(xiàn)。日本藥廠小野制藥與Medarex公司自2005年合作開發(fā)PD-1。 PD-L1由中國科學(xué)家陳列平(Lieping Chen)教授于1999年發(fā)現(xiàn)。他現(xiàn)任美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)和醫(yī)學(xué)系教授、耶魯癌癥中心腫瘤免疫學(xué)主任。他的實驗室對免疫檢驗點的共刺激機制作出一系列重要發(fā)現(xiàn)，包括PD-L1和4-1BB等。 劉勇軍(Yong Jun Liu)博士是世界著名免疫學(xué)家。在過去20年間，在免疫應(yīng)答、發(fā)育、樹突狀細(xì)胞與新型疫苗等多個領(lǐng)域有開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)，在國際期刊上發(fā)表了超過230篇文章。在擔(dān)任美國MD安德森癌癥中心免疫系系主任時，劉勇軍博士首次發(fā)現(xiàn)刺激OX40可以阻止腫瘤內(nèi)免疫抑制性T細(xì)胞功能(Treg)，并研發(fā)了針對OX40的人源化抗體。2012年底，該抗體以超過3.3億美元的金額(包括里程金)通過許可證轉(zhuǎn)讓給葛蘭素史克。這是MD安德森癌癥中心有史以來最大的對制藥業(yè)的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。劉勇軍博士2014年1月加入阿斯利康下屬位于美國馬里蘭州MedImmune生物制藥研發(fā)部，擔(dān)任資深副總裁。我今年2月去美國出差，有機會與他見面，對他的學(xué)識與遠(yuǎn)見十分敬佩。 陳列平和劉勇軍這兩位免疫學(xué)界的世界級頂尖科學(xué)家，不但是學(xué)術(shù)、工業(yè)界的兩棲人才，還有醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)科學(xué)的雙重學(xué)術(shù)訓(xùn)練，更有中美歐文化背景。他們可以將實驗室的發(fā)現(xiàn)與臨床研究連接起來，以整體視角探索科學(xué)前沿和新藥發(fā)現(xiàn)。 風(fēng)投并購頻仍 腫瘤免疫治療臨床試驗的一系列成功，不但激勵了科學(xué)家，對美國風(fēng)險投資人、創(chuàng)業(yè)者、生物科技公司及跨國藥企的戰(zhàn)略有深遠(yuǎn)的影響。 近幾年來，這個領(lǐng)域成為投資并購合作的大熱點。2009年，百時美施貴寶以24億美元收購Medarex公司。2012年，諾華與賓州大學(xué)合作，取得CAR知識產(chǎn)權(quán)，斥資2000萬美元在賓大校園建立一個專門的研發(fā)中心。2013年，阿斯利康MedImmune部門以5億美元收購Amplimmune公司。專注于CAR技術(shù)的創(chuàng)業(yè)公司Juno Therapeutics接受1.45億美元的A輪融資。2014年1月，阿斯利康與Immunocore公司就ImmTAC技術(shù)合作，里程金總額達(dá)3億美元。2月，默沙東與Ablynx公司就免疫檢驗點納米抗體技術(shù)合作，里程金總額達(dá)23億美元。3月，百時美施貴寶與Five Prime公司就腫瘤免疫檢驗點通路的新靶點合作，里程金總數(shù)3億美元。 花旗銀行分析師認(rèn)為，腫瘤免疫治療在10年內(nèi)有潛力成為一個350億美元的市場。這是基于一系列樂觀的假設(shè)：適應(yīng)癥擴大到主要癌癥種類，聯(lián)合治療能支持高昂價格模式并擴展適應(yīng)癥，及延長治療周期。 在中國，2014年3月18日國家衛(wèi)計委在啟動重大新藥創(chuàng)制科技重大專項2015年度課題申報工作的通知中，明確將PD-1、PD-L1和CTLA-4列為腫瘤免疫重要新靶點。 阿斯利康首席執(zhí)行官Pascal Soriot上任后，將腫瘤定為三大核心疾病領(lǐng)域之一，腫瘤免疫治療成為公司的戰(zhàn)略重點。通過MedImmune生物制藥研發(fā)部，腫瘤免疫產(chǎn)品管線包括tremelimumab(CTLA-4)、MEDI4736(PD-L1)、MEDI6469 (mOX40)和從Amplimmune收購的PD-1抗體(AMP514)。這些針對不同靶點的抗體為聯(lián)合治療提供了各種可能性。同時，阿斯利康創(chuàng)新醫(yī)藥部也有富有潛力的小分子腫瘤新藥進(jìn)展迅速，提供了更多抗體與小分子不同機制聯(lián)合治療的可能性。劉勇軍博士的加盟與陳列平教授的指導(dǎo)無疑會讓阿斯利康在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)力更進(jìn)一步。 軍人琳達(dá)的故事 1984年11月，美國國立癌癥研究院。 琳達(dá)·泰勒因晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤參加了一項由史蒂夫·羅森伯格博士主持的用IL-2進(jìn)行腫瘤免疫治療的臨床試驗。在她之前，已有80個病人參加試驗，沒有一人存活。面對癌癥的挑戰(zhàn)，羅森伯格博士決定大幅度增加劑量。琳達(dá)當(dāng)時在美國海軍服役，從事文秘工作。她勇敢地克服了種種毒副作用，堅持完成了一個月的治療出院。她的病情逐漸穩(wěn)定，最后體內(nèi)腫瘤完全消失。 奇跡發(fā)生了。琳達(dá)成為第一個由腫瘤免疫療法治愈的病人，也是現(xiàn)代腫瘤學(xué)的一個歷史見證人。琳達(dá)從死亡邊緣回來，決定繼續(xù)服役。她取得了工商管理碩士等3個碩士學(xué)位，擔(dān)任一系列指揮工作。她軍功卓著，24年后以海軍上校軍銜退休。2013年12月，琳達(dá)回到國立癌癥研究院，與羅森伯格博士重逢。他們共同參與拍攝一部有關(guān)癌癥歷史的大型紀(jì)錄片，向世界分享這個時間跨度近30年的故事。 1985年，羅森伯格博士成為《新聞周刊》封面人物。他用IL-2進(jìn)行腫瘤免疫治療的臨床試驗結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表。在文章摘要的結(jié)尾，他謹(jǐn)慎地寫道：“在對該(白細(xì)胞介素2腫瘤免疫)治療的價值下結(jié)論之前，我們需要對這種治療方法進(jìn)一步開發(fā)和對病人進(jìn)行跟蹤。” 30年后，腫瘤免疫療法再次強勢回歸公眾視野，在更多病人身上獲得顯著療效。 2014年ASCO將在5月底召開，大量腫瘤免疫治療的最新臨床試驗結(jié)果即將發(fā)布，讓我們一同見證更多奇跡。 備注：本文作者為楊青博士(steve_yang@wuxiapptec.com)，楊青在過去3年多里擔(dān)任阿斯利康亞洲及新興市場創(chuàng)新醫(yī)藥研發(fā)副總裁。4月15日，他加入藥明康德?lián)螆?zhí)行副總裁和首席運營官。楊青是百華協(xié)會(BayHelix)共同創(chuàng)始人之一，也是藥物信息協(xié)會(DIA)中國顧問委員會成員。本文寫作是他在阿斯利康任內(nèi)完成。 |
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來自： 耳邊緣 > 《免疫檢驗點抑制劑》
