CKD是常見的心血管獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有更高的致心血管事件負(fù)荷與風(fēng)險(xiǎn)，CKD脂代謝異常已為大家所熟悉。高脂血癥可導(dǎo)致腎臟損害以及使原有腎臟病加重，是除高血壓、蛋白尿之外的第三大促進(jìn)腎臟病進(jìn)展的因素，而他汀類藥物治療是CKD血脂異常的有效治療措施。

一、慢性腎臟?。–KD）的發(fā)生現(xiàn)狀

　　CKD是世界公共健康問題之一。美國(guó)2004～2009年統(tǒng)計(jì)的CKD發(fā)生率為15.3%。美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究（NHANES）數(shù)據(jù)顯示，年齡＞20歲（用2000年人口普查數(shù)據(jù)進(jìn)行校正）的人群中，CKD發(fā)生率根據(jù)以下兩種定義方法均增長(zhǎng)迅速：方法1.以微量白蛋白尿定義CKD1-2期，1988～1994年其檢出率是13.17%，1999～2004年為15.83%。方法2. 調(diào)整為無性別差異的“持續(xù)性”微量白蛋白尿，1988～1994年檢出率是10.96%，1999～2004年為13.82%。

　　我國(guó)CKD患者總數(shù)為1億，透析、移植患者有8萬左右，每年所用醫(yī)藥費(fèi)48億，對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生資源消耗很大（表1）。

　　人群研究資料提示，心血管疾病可加重腎功能異常，CKD患者的腎功能異常是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率更高可能與脂代謝紊亂有關(guān)。盡管腎功能異?；颊叱Ｓ兄x紊亂，但僅50%的患者接受調(diào)脂治療。

二、CKD與脂代謝紊亂的流行病學(xué)背景

　　血脂代謝紊亂是一個(gè)非常普遍的現(xiàn)象，在CKD患者人群中更是如此。美國(guó)腎臟病臨床實(shí)踐指南（KDOQI）關(guān)于CKD患者脂代謝紊亂指出：在有腎臟病變的慢性腎臟病患者群中，約50%總膽固醇升高，85%LDL膽固醇升高，50%HDL膽固醇降低，還有60%甘油三酯升高；即使是在無腎臟病變的CKD患者群中，也有30%總膽固醇升高，10%LDL膽固醇升高，35%HDL膽固醇降低，還有40%甘油三酯升高。這提示：脂代謝紊亂在CKD患者中非常普遍。

　　脂代謝紊亂與腎功能不全的程度有一定關(guān)系：在CKD早期，即輕度腎功能不全時(shí)，腎小球?yàn)V過率［GFR，單位：ml／(min·1.73 m2)］在60～89之間，脂代謝紊亂就可能已出現(xiàn)；中度腎功能不全，GFR在30～59之間時(shí)，血脂紊亂加劇，此時(shí)，脂蛋白的活性已開始下降；重度腎功能不全，GFR為15～29時(shí)，甘油三酯的水平開始升高?？梢娐阅I病患者早期時(shí)已出現(xiàn)脂代謝紊亂，并隨著腎功能惡化而加劇。

　　相關(guān)文獻(xiàn)顯示，不同類型的CKD（CKD1-5期、腎病綜合征、血液透析、腹膜透析）患者血脂代謝情況不同，最嚴(yán)重的是慢性腎病綜合征，其所致的脂代謝異常患病率，總膽固醇異常達(dá)90%，LDL異常達(dá)85%，較慢性腎炎明顯得多。另外，CKD患者脂代謝紊亂的分類有一定的特點(diǎn)，腎病綜合征和腎功能衰竭的蛋白代謝異常的表現(xiàn)形式不一樣。

三、CKD患者脂代謝紊亂的可能機(jī)制

　　CKD患者存在不同程度、不同類型的高脂血癥，尤其腎病綜合征最為明顯。腎病綜合征是CKD中一類重要的疾病，脂代謝紊亂是腎病綜合征的基本表現(xiàn)之一，發(fā)生率在70%以上。其脂代謝紊亂的主要特征是TC、TG、LDL升高，HDL正常或降低，基本是混合型血脂異常。

　　高脂血癥引起腎小球損害的機(jī)制，總的來說是LDL異常導(dǎo)致了系膜細(xì)胞、系膜基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的改變，與系膜細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)增多、脂蛋白腎病、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、纖溶系統(tǒng)改變、高凝高黏狀態(tài)等因素都有明顯關(guān)系。具體來講：

　　1. 系膜細(xì)胞表面有LDL、氧化LDL（OX-LDL）、VLDL受體，LDL受體通過受體途徑與相應(yīng)脂蛋白結(jié)合。LDL與系膜細(xì)胞結(jié)合后可使系膜細(xì)胞功能狀態(tài)失調(diào)、系膜細(xì)胞增殖。Kim等發(fā)現(xiàn)LDL不僅刺激系膜細(xì)胞增殖，同時(shí)也使系膜細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)增多，導(dǎo)致腎小球硬化。

　　2. 內(nèi)皮細(xì)胞表面具有LDL及VLDL受體，高脂血癥通過內(nèi)皮細(xì)胞表面受體的介導(dǎo)，干擾擴(kuò)血管物質(zhì)NO的合成，損傷內(nèi)皮NO依賴性血管舒張反應(yīng)。在高脂血癥的動(dòng)物模型中，均發(fā)現(xiàn)腎小球內(nèi)單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加，提示血脂代謝異?？烧T導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞參與腎小球的損傷。

　　然而CKD患者為何會(huì)出現(xiàn)血脂代謝紊亂呢？基本原因有：脂蛋白合成增加、脂解減少及受體介導(dǎo)的清除障礙。慢性腎功能不全一方面可以直接抑制脂蛋白脂酶的活性，另一方面腎功能不全通過胰島素抵抗來影響脂蛋白脂酶的活性，而甘油三酯的清除需要脂蛋白脂酶的參與，最終導(dǎo)致甘油三酯清除障礙，水平升高。同時(shí)，慢性腎臟病的患者肝臟對(duì)LDL受體的清除能力下降，直接導(dǎo)致LDL升高，并且慢性腎衰時(shí)載脂蛋白A-Ⅰ的活性也被抑制，而載脂蛋白A-Ⅰ是膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的激活劑，其活性被抑制直接使得膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的活性下降，使得HDL成熟障礙。最后，慢性腎功能不全還能直接導(dǎo)致載脂蛋白A及載脂蛋白B水平上升。這些方面的共同作用使得CKD患者血脂代謝紊亂。根本原因是尿毒癥環(huán)境對(duì)甘油三酯的合成及分解代謝的不利影響，對(duì)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制作用。

　　慢性腎衰竭患者血脂代謝紊亂還有一些其它的機(jī)制：1.非科學(xué)性飲食的影響。注重飲食中蛋白質(zhì)、氨基酸的量和比例，而對(duì)碳水化合物和脂肪攝入不加控制，由此可導(dǎo)致甘油三酯合成增多，多價(jià)不飽和脂肪酸攝入相對(duì)不足。2. 從腹膜透析液中攝取過多的葡萄糖。持續(xù)不臥床腹膜透析（CAPD）中，由于透析液與腹膜持續(xù)接觸，導(dǎo)致透析液中葡萄糖進(jìn)入血液增多，從而增加甘油三酯合成。胰島素耐受的高胰島素血癥亦是CAPD患者高脂血癥的重要因素。3. 體內(nèi)重要物質(zhì)的丟失：（1）肉毒堿從透析液中丟失，影響脂肪酸的β-氧化，引起甘油三酯增加；（2）透析可引起血漿氨基酸丟失，造成患者血漿賴氨酸濃度降低，而賴氨酸是合成肉毒堿的原料，故血中賴氨酸濃度下降亦可造成組織中肉毒素的缺乏，而導(dǎo)致血甘油三酯增高。

四、CKD患者脂代謝紊亂的治療對(duì)策

　　治療原發(fā)性疾病、改變生活方式、恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用調(diào)脂藥物是基本的治療方法。對(duì)臨床已經(jīng)發(fā)生高脂血癥，可能誘發(fā)冠心病／動(dòng)脈粥樣硬化的患者，重點(diǎn)是關(guān)注LDL，而對(duì)于CKD患者的脂代謝紊亂聯(lián)合用藥比較方便，且效果突出，對(duì)于代謝綜合征、繼發(fā)性血脂異常的患者，聯(lián)合用藥具有更重要的作用。他汀類是聯(lián)合用藥中很重要的藥物。

五、他汀類藥物在CKD脂代謝紊亂中的應(yīng)用現(xiàn)狀

　　最新指南將中重度CKD［GFR 15～59 ml／(min·1.73 m2)］單列（表2），提出積極的治療建議，這是既往指南中所沒有的。CKD脂代謝紊亂者應(yīng)用他汀類藥物情況見表3。

　　他汀降低LDL的機(jī)制：抑制HMG-CoA還原酶，在膽固醇合成過程中限速酶活性，從而阻斷膽固醇的生成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面的LDL受體，加速VLDL的分解代謝。

　　微量蛋白尿與高血壓都是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一個(gè)小樣本研究（ Hypertension，2002），對(duì)63例血脂指標(biāo)正常、血壓良好控制的蛋白尿患者進(jìn)行他汀治療，結(jié)果表明他汀可有效減緩蛋白尿進(jìn)展；31例CKD患者經(jīng)他汀治療后尿蛋白減少，尿ET-1水平同步減少，證明在ARB基礎(chǔ)上加用他汀治療仍對(duì)微量蛋白尿有改善作用。

　　他汀延緩腎小球疾病進(jìn)展的可能機(jī)制有：1. 治療初期肌酐清除率增加與他汀引起內(nèi)皮相關(guān)的血管擴(kuò)張作用有關(guān)。2. 他汀對(duì)腎功能的保護(hù)作用來源于：抑制脂質(zhì)沉積引起的腎小球硬化；抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)；上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶的生成；抑制炎性細(xì)胞因子。

　　早期CARE研究（n＝4159）對(duì)1711例CKD患者進(jìn)行亞組分析（CC＜75mg／min)，結(jié)果表明不同年齡組的CKD患者都可以從他汀中獲益。HPS研究（ Lancet, 2003）也提示：辛伐他汀使GFR明顯增加，對(duì)有無糖尿病的患者均可改善腎臟功能。

　　Fried等對(duì)13項(xiàng)小規(guī)模前瞻性臨床研究的薈萃分析顯示，他汀類藥物延緩了GFR下降速率，可能減輕蛋白尿，延緩向ESRD（終末期腎?。┑倪M(jìn)展。其有益作用與應(yīng)用的他汀藥物、膽固醇變化的幅度及原發(fā)腎臟疾患的病因有關(guān)。

　　AURORA研究把2776名進(jìn)行持續(xù)性血液透析、未服用過他汀的患者隨機(jī)納入瑞舒伐他汀10mg和安慰劑組，隨訪期中位數(shù)為3.8年，是一個(gè)新近他汀治療ESRD的國(guó)際多中心研究。結(jié)果：其一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、心肌梗死、卒中）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，他汀未減少ESRD患者的心血管事件。

　　4D研究把1255名2型糖尿病接受血液透析的患者隨機(jī)納入20mg阿托伐他汀組和安慰劑組。結(jié)果他汀可有效降低LDL-C，治療組的主要心血管事件減少未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

　　他汀治療CKD患者的最新薈萃分析結(jié)果提示：他汀對(duì)CKD患者心血管事件（CVE）的發(fā)生率有影響，而對(duì)患者的全因死亡率沒有影響。

　　小結(jié)：1. 他汀對(duì)于CKD早期的微量蛋白尿有改善作用，并改善腎功能。2. 入組到CHD研究的早期CKD患者，在亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)他汀可以使其獲益，使心血管事件減少。3. 腎功能衰竭進(jìn)展到終末期、需要透析或移植的階段，他汀治療似乎不能使患者獲益。4. 薈萃分析結(jié)果提示，他汀可減少CKD患者CVE的發(fā)生。

六、總結(jié)

　　CKD是常見的心血管獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有更高的致心血管事件負(fù)荷與風(fēng)險(xiǎn)，CKD脂代謝異常已為大家所熟悉。高脂血癥可導(dǎo)致腎臟損害以及使原有腎臟病加重，是除高血壓、蛋白尿之外的第三大促進(jìn)腎臟病進(jìn)展的因素，而他汀類藥物治療是CKD血脂異常的有效治療措施。