克蘭費(fèi)爾特綜合征

疾病簡介
　　Klinefelter綜合征臨床特征表現(xiàn)為睪丸小而硬、不育或生精障礙、男性乳房發(fā)育、身材過高和骨骼比例失常（類無睪癥體型）、高促性腺激素血癥及多X染色體核型。但由于該綜合征臨床表現(xiàn)的變化較大，臨床醫(yī)生缺乏足夠和非常專業(yè)的知識，許多患者未被診斷，或者診斷得很晚[1]。而早期診斷和雄激素補(bǔ)充治療，能改善患者生活質(zhì)量、預(yù)防嚴(yán)重后果。通過現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)（ART），結(jié)合睪丸活檢，有望使部分患者生育健康后代，但為了防止染色體異常疾病下傳給患者后代，必須加強(qiáng)種植前和出生前的遺傳學(xué)診斷。
發(fā)病機(jī)制
　　本病染色體核型特征是出現(xiàn)兩條或兩條以上的X染色體，最常見的核型是47，XXY。本病的發(fā)病機(jī)理推測是卵子或精子發(fā)生減數(shù)分裂時不分離，或者早期胚胎細(xì)胞或受精卵在有絲分裂時染色體不分離，從而導(dǎo)致胎兒多出一條X染色體，前者占多數(shù)[2]。母源性者XYY主要是由于M I、MⅡ期或有絲分裂早期的錯誤所致，其中主要是由于M I期的差錯所致。卵子在減數(shù)分裂時不分離，形成一個異常的XX卵子，與一個正常的Y精子結(jié)合，故出現(xiàn)XXY核型的受精卵；父源性僅僅是由于M I期錯誤所致（MⅡ期或卵裂早期的錯誤只會導(dǎo)致47,XXX或47,XYY），精子在減數(shù)分裂時不分裂，形成一個異常的XY精子，與一個正常的X卵子結(jié)合，也出現(xiàn)XXY核型的受精卵；若一個XY受精卵在有絲分裂時不分離，則出現(xiàn)XXY和Y兩種子細(xì)胞，XXY細(xì)胞存活并繼續(xù)分裂，而Y細(xì)胞不能存活而死亡。關(guān)于決定卵子子或受精卵不分離的起動因素尚不清楚。目前的研究認(rèn)為，本病的發(fā)生和父方的年齡沒有明顯相關(guān)性[3]，母方高齡是重要的危險因素，并且風(fēng)險隨母親年齡的增高而增加。母親年齡較大，其卵子發(fā)生過程中雙線期過長、卵細(xì)胞紡錘絲功能下降，染色體不分離幾率增加[4]。因此，高齡孕婦有針對性的產(chǎn)前診斷可以減少其發(fā)病率。另外，環(huán)境和農(nóng)藥污染、化學(xué)藥物等致突變因素也是細(xì)胞分裂過程中產(chǎn)生染色體不分離現(xiàn)象的重要誘發(fā)因素。
核型分型
　　迄今發(fā)現(xiàn)的本病染色體核型大約有30余種。國內(nèi)的數(shù)據(jù)顯示[5]，自1994-2008年全國共報道Klinefelter綜合  典型的Klinefelter綜合征47XXY核型
征病例937例，其中有染色體核型分析者803例。最常見的核型異常為47,XXY者670例（83.4%）（圖1），其中16例合并Y染色體或常染色體的部分缺失。46,XY/47,XXY者 69例（8.6%），其它少見的染色體核型還包括46,XX/47,XXY、47,XXY/48,XXXY、46,XY/47,XXY/48,XXXY、46,XY/47,XXY/48,XXXY/48,XXYY、48,XXXY、48,XXYY和49,XXXXY等。通常X染色體增加的數(shù)目愈多臨床癥狀越嚴(yán)重。
臨床表現(xiàn)
　　Klinefelter綜合征患者在胚胎期睪丸分化正常，出生時外生殖器表現(xiàn)為正常男嬰。青春期之前可無任何癥狀，或僅有不典型的男性化臨床表現(xiàn)，如睪丸較其他兒童略小、下肢顯得略長一點(diǎn)，隱睪病史的比例較正常人群高，其他方面與正常男孩沒有差別。病理性的性腺功能減低在此時還沒有顯現(xiàn)出來。所以絕大多數(shù)患者在青春期后才得到診斷。青春期后本征患者表現(xiàn)①睪丸小而硬；②雄激素缺乏：類無睪癥體型，身材正?；蚱撸轮^長，陰莖正?；蚨绦　⑿怨δ艿拖?，約97%的患者為不育癥，骨質(zhì)疏松和肌肉力量降低。③女性化癥狀：由于雄激素缺乏，促卵泡生成素（FSH）分泌增高，血中雌激素雄激素比例失調(diào),導(dǎo)致產(chǎn)生各種女性化癥狀，包括：男性乳房發(fā)育，皮膚較細(xì)嫩，陰毛呈女性分布，無喉結(jié)胡須，腋毛稀少或缺如；骨質(zhì)疏松和肌肉力量降低。④約1 /4的病人膽怯、生活不主動、感情不穩(wěn)定、情緒多變、輕度到重度智力低下或精神異常。幾乎所有的Klinefelter綜合征患者都有心理的和社會的問題[6]。Klinefelter綜合征約10%～34%伴有精神障礙；⑤Klinfeher綜合征可伴發(fā)肥胖、糖耐量減低（IGT）及糖尿病。Klinefeher綜合征患者19%有IGT，8%有顯性糖尿病。成年患者因為糖尿病、心血管病、呼吸系統(tǒng)和胃腸道疾病等死亡的相對危險性高于一般人群。高達(dá)13%的患者合并靜脈曲張、血栓、慢性腿部潰瘍，可能是由于雄激素缺乏導(dǎo)致的纖維蛋白溶解降低，而非血管解剖學(xué)改變。雄激素補(bǔ)充治療有助于癥狀改善。另外，本征也常合并自身免疫疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、干燥綜合征和風(fēng)濕性疾病；有報道認(rèn)為男性低性腺激素可能有T細(xì)胞活性缺陷的傾向，因此導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。

診斷與鑒別診斷
　　本病的主要特征有:①辜丸小而硬；②外生殖器及第二性征發(fā)育不全；③男性乳房發(fā)育常見；④身材過高和骨路比例異常；⑤高促性腺激素血癥；⑥血清T輕度降低或正常；⑦無精子或少精子；⑧曲細(xì)精管透明變性；⑨染色體核型異常（如47,XXY）。根據(jù)以上臨床特征診斷一般不困難。本病常需與低促性腺激素性性腺功能（IHH）相鑒別。后者辜丸小而軟，外生殖器及第二性征發(fā)育較差，男性乳房發(fā)育較少見，身材亦較高，上下肢均過長，血漿促性腺激素減低，血清T明顯較低，曲細(xì)精管和萊迪細(xì)胞均有明顯異常，染色體核型正常。根據(jù)這些不同的特點(diǎn)可與Klinefelter綜合征相鑒別。 　　Klinefelter綜合征在青春期之前無任何癥狀，往往青春期后才就診，這就延誤了最佳的治療期（11～12歲）。國外學(xué)者提出，可以對11~15歲男童進(jìn)行睪丸大小測量，睪丸直徑<2.0cm，則應(yīng)該做性染色體檢查篩查本征。