1 血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)估

1.1 危險(xiǎn)因素

房顫患者血栓栓塞的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素有風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、既往有血栓栓塞病史[腦卒中、短暫性腦缺血(TIA)或非中樞性血栓栓塞]和年齡≥75歲，非主要危險(xiǎn)因素包括心力衰竭、高血壓、糖尿病、女性、年齡65~74歲和血管疾病，后者指心肌梗死、復(fù)合型主動(dòng)脈斑塊以及外周動(dòng)脈疾病。

1.2 血栓栓塞危險(xiǎn)分層

房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)是不斷變化的，應(yīng)定期評(píng)估房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。CHADS₂評(píng)分法（表1）是根據(jù)患者是否有近期心衰（Cardiac failure，1分）、高血壓（Hypertension，1分）、年齡≥75歲（Age，1分）、糖尿病（Diabetes，1分）和血栓栓塞病史（Stroke，2分）確定房顫患者的危險(xiǎn)分層，CHADS₂評(píng)分≥2的患者血栓栓塞危險(xiǎn)因素較高，應(yīng)該接受華法林抗凝治療，1分的患者也可從華法林治療中獲益。CHADS₂積分相對(duì)簡(jiǎn)單，不足之處是對(duì)卒中低?；颊叩脑u(píng)估不夠細(xì)致。CHA₂DS₂VAS_C積分（表2）是在CHADS₂積分基礎(chǔ)上將年齡≥75歲由1分改為2分，增加了血管疾病、年齡65-74歲和性別（女性）三個(gè)危險(xiǎn)因素，最高積分為9分。存在一個(gè)主要危險(xiǎn)因素或兩個(gè)以上非主要危險(xiǎn)因素，即CHA₂DS₂VAS_C積分≥2分者需服用口服抗凝藥物；存在一個(gè)臨床相關(guān)的非主要危險(xiǎn)因素，即積分為1分者，口服抗凝藥物或阿司匹林均可，優(yōu)先推薦口服抗凝藥物；無危險(xiǎn)因素，即積分為0分者，可服用阿司匹林或不進(jìn)行抗栓治療，不抗栓治療優(yōu)先。與CHADS₂積分比較，CHA₂DS₂VAS_C積分對(duì)卒中低?；颊呔哂休^好的血栓栓塞預(yù)測(cè)價(jià)值。

有應(yīng)用華法林指證的非瓣膜病房顫患者，根據(jù)情況也可以應(yīng)用新型口服抗凝藥物。陣發(fā)性房顫與持續(xù)性或持久性房顫具有同樣的危險(xiǎn)性，房撲的抗凝治療原則與房顫相同，其抗凝治療的方法均取決于危險(xiǎn)分層。

1.3 抗凝出血危險(xiǎn)評(píng)估：HAS-BLED評(píng)分

在抗凝治療開始前應(yīng)對(duì)房顫患者的抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。HAS-BLED評(píng)分[高血壓、肝腎功能損害、卒中、出血史、INR波動(dòng)、老年（如年齡＞65歲）、藥物（如聯(lián)用抗血小板藥或非甾體類抗炎藥）或嗜酒]有助于評(píng)價(jià)房顫患者的抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)（表3），評(píng)分0~2分屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分≥3分時(shí)提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高。

從房顫患者血栓栓塞危險(xiǎn)分層和抗凝出血危險(xiǎn)評(píng)估可以看出，出血和血栓具有很多相同的危險(xiǎn)因素，出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)也高，這些患者接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大。因此，只要患者具備抗凝治療的適應(yīng)證（CHADS₂≥1或CHA₂DS₂VAS_C評(píng)分≥2）仍應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，而不應(yīng)將HAS-BLED評(píng)分≥3分視為抗凝治療的禁忌證。對(duì)此類患者應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆因素，并在開始抗凝治療之后加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

[高血壓定義為收縮壓>160mmHg；肝功能異常定義為慢性肝?。ㄈ绺卫w維化）或膽紅素>2倍正常上限，谷丙轉(zhuǎn)氨酶>3倍正常上限；腎功能異常定義為慢性透析或腎移植或血清肌酐≥200umol/L；出血指既往出血史和/或出血傾向；INR值易波動(dòng)指INR不穩(wěn)定或過高或在治療窗內(nèi)的時(shí)間<60％；藥物指合并應(yīng)用抗血小板藥物或非甾體類抗炎藥]

2 抗栓治療藥物

2.1 華法林

維生素K拮抗劑華法林在房顫患者卒中一級(jí)(初發(fā))與二級(jí)（復(fù)發(fā)）預(yù)防中的作用已得到多項(xiàng)臨床研究的肯定，對(duì)現(xiàn)有臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析表明，華法林治療可使房顫患者發(fā)生卒中的相對(duì)危險(xiǎn)降低64％，每年發(fā)生卒中的絕對(duì)危險(xiǎn)降低2.7％，可使全因死亡率降低26％。雖然華法林的抗凝療效肯定，但該藥也存在一些局限性，包括不同個(gè)體間的有效劑量變異大，其抗凝作用易受多種食物和藥物的影響，在用藥過程中需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能(International Normalization Ratio，INR，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率)并及時(shí)調(diào)整藥物劑量等。

華法林抗凝治療的效益和安全性取決于抗凝治療的強(qiáng)度和穩(wěn)定性。臨床試驗(yàn)證實(shí)抗凝強(qiáng)度為INR 2.0~3.0時(shí)，可以有效預(yù)防腦卒中事件，并不明顯增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。如INR<2.0，出血并發(fā)癥少，但預(yù)防血栓形成的作用顯著減弱；INR>4.0，出血并發(fā)癥顯著增多。雖然上述INR的目標(biāo)值主要來自歐美國(guó)家的臨床研究結(jié)果，但目前并無證據(jù)顯示中國(guó)患者需要采用較低的INR目標(biāo)值。華法林抗凝治療的穩(wěn)定性常用INR在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間（time within therapeutic range, TTR）表示，INR在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間越長(zhǎng)，抗凝治療的穩(wěn)定性也越好，患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)越低。一般情況下，應(yīng)盡量使TTR>60~70％。

2.2 新型抗凝藥物

新型抗凝藥物可特異性阻斷凝血瀑布中某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在保證抗凝療效的同時(shí)顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯（dabigatran）及直接Xa因子抑制劑利伐沙班（rivaroxaban）與阿哌沙班（apixaban）。新型口服抗凝藥物治療過程中無需監(jiān)測(cè)凝血功能，可增加患者治療的依從性。RE-LY研究提示，口服小劑量達(dá)比加群酯（110 mg bid）預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效性與華法林相似，并可降低大出血的發(fā)生率；而大劑量達(dá)比加群酯（150 mg bid）與華法林相比可進(jìn)一步降低腦卒中和系統(tǒng)性血栓栓塞事件，大出血的發(fā)生率與華法林相近。對(duì)于高齡（≥75歲）、中等腎功能受損（肌酐清除率 30~50 ml/min）及存在其他出血高危險(xiǎn)因素者可應(yīng)用小劑量達(dá)比加群酯。ROCKET-AF研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班（20 mg qd）在預(yù)防非瓣膜病房顫患者血栓栓塞事件方面的療效不劣于華法林，且具有更好的安全性，與華法林相比降低了顱內(nèi)出血和關(guān)鍵器官出血的發(fā)生率，并使出血相關(guān)死亡減少50％。在中度腎功能不全的非瓣膜病房顫患者中，低劑量利伐沙班（15 mg qd）可獲得與華法林相近的預(yù)防血栓栓塞事件的療效。AVERROES研究表明，對(duì)于不適于華法林治療的房顫患者應(yīng)用阿哌沙班（5 mg bid）可較阿司匹林更為有效的預(yù)防卒中與全身血栓栓塞事件，且嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)不增加。ARISTOLE研究發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班與華法林相比可更有效的降低卒中和體循環(huán)血栓發(fā)生率，并降低出血事件的危險(xiǎn)性和全因死亡率。新型口服抗凝劑的臨床應(yīng)用為房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防提供了安全有效的新選擇，迄今關(guān)于新型口服抗凝劑的臨床應(yīng)用研究證據(jù)主要來源于非瓣膜病房顫患者。

2.3 抗血小板藥物

阿司匹林預(yù)防房顫患者腦卒中的有效性遠(yuǎn)不如華法林，可使房顫患者發(fā)生卒中的相對(duì)危險(xiǎn)降低19％。血栓風(fēng)險(xiǎn)較低（CHADS₂或CHA₂DS₂VAS_C評(píng)分0~1）房顫患者應(yīng)用阿司匹林治療的獲益并不明顯，缺乏充分證據(jù)。服用阿司匹林的建議劑量為75~100 mg/d，因增加劑量并不增加其療效，副作用增加。不建議阿司匹林與華法林聯(lián)合應(yīng)用，因其抗凝作用并不優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用華法林，而出血的危險(xiǎn)卻明顯增加。氯吡格雷（75 mg/d）預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的效益遠(yuǎn)不如華法林，氯吡格雷與阿司匹林合用預(yù)防腦卒中的作用也不如華法林，與單用阿司匹林相比可減少腦卒中28％，但出血的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。

3 特殊房顫人群的抗凝治療

在一些特殊房顫患者群中，華法林的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較多，其他新型口服抗凝藥物的作用還有待評(píng)估。

3.1 老年房顫患者的抗凝治療

BAFTA研究顯示與阿司匹林75mg/d相比，華法林（INR 2.0~3.0）可降低老年房顫患者致死或致殘性腦卒中、顱內(nèi)出血或癥狀明顯的動(dòng)脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)52％，阿司匹林和華法林所致嚴(yán)重顱外出血無顯著性差異。ESC 2010指南不建議將老年人的抗凝強(qiáng)度調(diào)整為INR<2.0，亦不建議阿司匹林替代華法林。

3.2 冠心病合并房顫患者的抗栓治療

為預(yù)防支架內(nèi)晚期血栓形成，雙聯(lián)抗血小板治療日益受到重視。但是對(duì)于冠心病接受冠脈介入治療（PCI）的房顫患者，僅進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療可增加死亡率和主要心血管不良事件。三聯(lián)抗凝和抗血小板藥物（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）聯(lián)合應(yīng)用30天內(nèi)的嚴(yán)重出血發(fā)生率為2.6~4.6％，而延長(zhǎng)至12個(gè)月時(shí)則增加至7.4~10.3％。因此，房顫患者PCI術(shù)后短期內(nèi)華法林、阿司匹林（75~100mg）、氯吡格雷（75mg）聯(lián)合應(yīng)用其安全性是可以接受的。對(duì)植入金屬裸支架患者三藥聯(lián)用至少1個(gè)月，植入西羅莫司支架者要聯(lián)合應(yīng)用至少3個(gè)月，紫杉醇支架聯(lián)合應(yīng)用至少6個(gè)月。此后，華法林聯(lián)合一種抗血小板藥物（若服用阿司匹林，需聯(lián)合應(yīng)用抑酸藥物）治療1年，1年以后若無冠脈事件可長(zhǎng)期單用華法林治療。穩(wěn)定冠心病患者也可單用華法林。對(duì)于房顫伴冠心病需要接受PCI治療的患者，盡量避免應(yīng)用藥物洗脫支架可減少三聯(lián)抗栓治療的療程。聯(lián)合抗栓治療過程中應(yīng)增加INR監(jiān)測(cè)頻度，同時(shí)適當(dāng)降低INR的目標(biāo)范圍（2.0~2.5）。

3.3 復(fù)律前后的抗凝治療

持續(xù)時(shí)間在48 h以內(nèi)的房顫復(fù)律前不需要抗凝。當(dāng)房顫持續(xù)時(shí)間不明或≥48 h，有兩種抗凝方案。一種是先開始華法林抗凝治療使INR達(dá)到2.0~3.0，3個(gè)星期后復(fù)律。另一種是行經(jīng)食管心臟超聲檢查，如果沒有發(fā)現(xiàn)心房血栓，應(yīng)用肝素后可進(jìn)行復(fù)律。復(fù)律后肝素和華法林合用，直到INR≥2.0停用肝素，繼續(xù)應(yīng)用華法林。在房顫轉(zhuǎn)復(fù)后幾周內(nèi)，心房的收縮功能恢復(fù)不完全，患者仍然有發(fā)生血栓栓塞的可能，不論房顫是自行轉(zhuǎn)復(fù)還是經(jīng)藥物或直流電復(fù)律，均需再行抗凝治療至少4周。是否需要長(zhǎng)期抗凝治療，決定于房顫患者的血栓危險(xiǎn)分層。轉(zhuǎn)復(fù)房撲和房速有與轉(zhuǎn)復(fù)房顫有相近的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取一樣的抗凝策略。

3.4 血栓栓塞病人的抗凝治療

既往有血栓栓塞史的房顫患者是腦卒中的高危人群，需用華法林抗凝治療。在卒中急性期進(jìn)行抗凝治療會(huì)增加顱內(nèi)出血或梗死后出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，不推薦對(duì)發(fā)病2周以內(nèi)的缺血性卒中患者進(jìn)行抗凝治療。發(fā)病2周以后若無顱內(nèi)出血或梗死后出血應(yīng)開始抗凝治療，其治療原則與一般房顫患者相同。對(duì)于發(fā)生TIA的房顫患者，在排除腦梗塞或出血后應(yīng)盡早開始華法林抗凝治療。RE-LY的亞組分析提示，不管患者是否有卒中或TIA病史，達(dá)比加群酯都可以同樣有效預(yù)防血栓栓塞事件、減少出血并發(fā)癥。對(duì)所有腦卒中或TIA的患者在抗凝治療開始前，均應(yīng)很好地控制血壓。